1、G G蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路第二信使實(shí)際上是指生命信息跨膜傳遞體系。第二信使實(shí)際上是指生命信息跨膜傳遞體系。不同組織的不同細(xì)胞雖有很大差異，但總體可以分為不同組織的不同細(xì)胞雖有很大差異，但總體可以分為三類：三類：1.cAMP和和cGMP信使體系信使體系2.DAG和和IP3-Ca2+信使體系信使體系3.No-cGMP信使體系信使體系(1)cAMP發(fā)現(xiàn)第二信使獲得發(fā)現(xiàn)第二信使獲得1971年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)（細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)（第二信使）第二信使）第二信使生成酶功能 cAMPAC活化PKAcGMPGC活化PKGDAG/DGPLC活化PKCIP3P

2、LC調(diào)節(jié)Ca2+釋放Ca2+調(diào)節(jié)CaM-PK等神經(jīng)酰胺神經(jīng)鞘氨酯酶調(diào)節(jié)磷酸酯酶等cADPRADP核糖環(huán)化酶調(diào)節(jié)Ca2+釋放NONOS調(diào)節(jié)GC（磷脂酶C）（合酶）鳥環(huán)酶利鈉肽 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase， AC)是膜整合蛋白，能夠?qū)⑹悄ふ系鞍?，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成cAMP，引起，引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答。細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答。cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A被被cAMP激活的激活的PKA,大多大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細(xì)胞質(zhì)靶蛋白細(xì)胞質(zhì)靶蛋白,少數(shù)被激活的少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白重要

3、的核蛋白,其中多數(shù)是其中多數(shù)是被稱為被稱為CREB(cAMP response element binding)的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞對(duì)胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答肝細(xì)胞對(duì)胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 處于信息傳遞鏈中段的蛋白質(zhì)磷酸化，處于信息傳遞鏈中段的蛋白質(zhì)磷酸化，除了對(duì)酶蛋白質(zhì)及生理代謝起直接調(diào)節(jié)外，除了對(duì)酶蛋白質(zhì)及生理代謝起直接調(diào)節(jié)外，還往往通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)核內(nèi)的還往往通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)核內(nèi)的基因表達(dá)，由基因表達(dá)產(chǎn)物間接產(chǎn)生的影基因表達(dá)，由基因表達(dá)產(chǎn)物間接產(chǎn)生的影響更深刻，更具有主要的影響。響更深刻，更具有主要的影響。cAMP-PKA通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)

4、錄通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄 cAMP信號(hào)的終止：信號(hào)的終止：cAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)cAMP信號(hào)傳遞模型信號(hào)傳遞模型cGMP蛋白激酶途徑cGMP膜受體與信號(hào)分子結(jié)合后，激活膜上的膜受體與信號(hào)分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白蛋白(一種一種G蛋白蛋白)Gq蛋白蛋白激活磷酸酯酶激活磷酸酯酶C (phospholipase C， PLC) PLC將膜上將膜上的脂酰肌醇的脂酰肌醇4，5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate， PIP2)分解分解為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使：為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使： DAG和和IP3，IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源鈣動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源鈣使胞內(nèi)使胞內(nèi)C

5、a2+濃度升高；濃度升高；DG激活激活蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)，PKC進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活化化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。升高。該通路也稱該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號(hào)通路信號(hào)通路7.3.4 G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 磷脂酰肌醇通路磷脂酰肌醇通路7.3.4 G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 磷脂酰肌醇通路磷脂酰肌醇通路（PIP2） DG + IP3磷脂酶在細(xì)胞內(nèi)信使磷脂酶在細(xì)胞內(nèi)信使DG、 IP3和和Ca2+的形成中起著關(guān)的形成中起著關(guān)鍵作用。鍵作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣信號(hào)系統(tǒng) 磷脂酰肌醇信號(hào)通

6、路的最大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)磷脂酰肌醇信號(hào)通路的最大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使，分別啟動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即胞內(nèi)信使，分別啟動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即IP3Ca 2 +和和DGPKC途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界的應(yīng)答，因此把這一信號(hào)系統(tǒng)稱之為胞對(duì)外界的應(yīng)答，因此把這一信號(hào)系統(tǒng)稱之為“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”。磷脂磷脂酶酶C 磷脂酶磷脂酶C-相當(dāng)于相當(dāng)于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶,也是膜整合蛋白也是膜整合蛋白,它的活性受它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。蛋白調(diào)節(jié)。當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的亞基

7、。通過擴(kuò)散與磷脂酶蛋白的亞基。通過擴(kuò)散與磷脂酶C-接觸，并將磷脂酶接觸，并將磷脂酶C-激活。激活。 被激活的磷脂酶被激活的磷脂酶C-水解質(zhì)膜上的水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 產(chǎn)生第二產(chǎn)生第二信使：三磷酸肌醇信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油和二酰甘油( DAG) 磷脂酰肌醇信號(hào)激活磷脂酰肌醇信號(hào)激活 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放釋放 IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲(chǔ)

8、存在是一種水溶性分子，其主要作用是將儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成自由濃度提高。信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成自由的肌醇。的肌醇。 二?；视投；视?DG)作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶的蛋白激酶C(PKC)。 PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)短期生理效應(yīng)”如細(xì)胞分泌、肌肉收如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，

9、又涉及細(xì)胞增殖、分化等縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長(zhǎng)期生理效應(yīng)長(zhǎng)期生理效應(yīng)”。 DG可被可被DG激酶磷酸化為磷脂酸或被激酶磷酸化為磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酶水解成酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。靜息狀態(tài)時(shí)，靜息狀態(tài)時(shí)，G蛋白的蛋白的亞基上結(jié)合的是亞基上結(jié)合的是GDP，沒有活性，磷脂酶，沒有活性，磷脂酶C也是處也是處于非活性狀態(tài)。于非活性狀態(tài)。第二信使第二信使IP3/DAG以前體以前體PIP2存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+離子配體閘門通道是離子配體閘門通道是關(guān)閉的，蛋白激酶關(guān)閉的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。也是以可溶的非活性

10、狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。 IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。 DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3 ，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。IP3和DG的作用 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用：對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用：PKCPKC被激活后可引起一系列靶被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基發(fā)

11、生磷酸化反蛋白的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)。應(yīng)。 靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。 PKCPKC能催化質(zhì)膜的能催化質(zhì)膜的 Ca 2+Ca 2+通道磷酸化，促進(jìn)通道磷酸化，促進(jìn) Ca 2+Ca 2+流入胞內(nèi)，提高胞漿流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca 2+Ca 2+濃度；濃度； PKCPKC也能催化肌漿網(wǎng)的也能催化肌漿網(wǎng)的Ca 2+Ca 2+ATPATP酶磷酸化，使鈣酶磷酸化，使鈣進(jìn)入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的進(jìn)入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的Ca 2+Ca 2+濃度。濃度。 由此可見，由此可見，PKCPKC能調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)，使之處于動(dòng)能調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)，使之處于動(dòng)態(tài)平衡。

12、態(tài)平衡。 * PKC的生理功能的生理功能 PKCPKC對(duì)基因的活化過程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)對(duì)基因的活化過程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個(gè)階段。兩個(gè)階段。 PKCPKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表達(dá)。早期基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因期基因的表達(dá)。早期基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因（如（如 c-fosc-fos、AP1AP1、c-junc-jun蛋白蛋白 ），它們表達(dá)的），它們表達(dá)的蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使。 第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)早期反應(yīng)和和晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)。PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化對(duì)基因的早期活化和晚期活化目目 錄錄細(xì)胞核細(xì)胞核 在許多細(xì)胞中，在許多細(xì)胞中，PKCPKC的活化可增強(qiáng)特殊基的活化可增強(qiáng)特殊基因轉(zhuǎn)錄。有兩條途徑：