1、第三章第三章信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)Signal Transduction Network 主要內(nèi)容主要內(nèi)容3.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信 息學(xué)分析息學(xué)分析3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望3.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.1.1 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí)基本知識(shí)3.1.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)例信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)例3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)3.1.1 細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識(shí)導(dǎo)的基本知識(shí)單細(xì)胞生物直接對(duì)外界環(huán)境變化單細(xì)胞生物直接對(duì)外界環(huán)

2、境變化作出反應(yīng)；作出反應(yīng)；高等生物由成億個(gè)細(xì)胞組成的有高等生物由成億個(gè)細(xì)胞組成的有機(jī)體，細(xì)胞不與外界直接接觸；機(jī)體，細(xì)胞不與外界直接接觸；因此，多細(xì)胞生物對(duì)外界的刺激因此，多細(xì)胞生物對(duì)外界的刺激(如物理、化學(xué)因素如物理、化學(xué)因素)，需要細(xì)胞，需要細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞。間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞。 細(xì)胞生活在社會(huì)中細(xì)胞生活在社會(huì)中單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與細(xì)胞、與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與細(xì)胞、與環(huán)境細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，

3、共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過這些需求通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。實(shí)現(xiàn)。酵母對(duì)鄰近細(xì)胞釋放的交配因子發(fā)生反應(yīng)而形成朝向因子源頭的突起 卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進(jìn)入部位向整個(gè)細(xì)胞播散的鈣波。這個(gè)鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進(jìn)入，并啟動(dòng)受精卵發(fā)育-細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。反應(yīng)的過程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)環(huán)境是細(xì)胞對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)及細(xì)胞之間相互通訊、做出反應(yīng)及細(xì)胞之間相互通訊、調(diào)控的手段。調(diào)控的手段。物理性光、溫度、壓力、輻射

4、等化學(xué)性激素、生長因子、細(xì)胞因子、 神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等細(xì)胞信號(hào)：細(xì)胞信號(hào)：細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng):1.細(xì)胞質(zhì)：蛋白質(zhì)活性改變2.細(xì)胞核： 基因表達(dá)改變- 轉(zhuǎn)錄出新的或更多的蛋白質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究內(nèi)容細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究內(nèi)容對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)：對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)：皮膚黑素細(xì)胞在紫外線照射下黑色素生成增多皮膚黑素細(xì)胞在紫外線照射下黑色素生成增多視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞的感光作用視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞的感光作用細(xì)胞之間的通訊：細(xì)胞之間的通訊：心肌細(xì)胞的同步跳動(dòng)心肌細(xì)胞的同步跳動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢對(duì)肌肉的支配運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢對(duì)肌肉的支配雄激素對(duì)靶細(xì)胞的作用雄激素對(duì)靶細(xì)胞的作用白細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)白細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的諾貝爾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的諾貝爾細(xì)胞通

5、訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號(hào)接收裝置信號(hào)接收裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白靶蛋白信號(hào)分子信號(hào)分子效應(yīng)效應(yīng)受體受體 (膜、胞內(nèi)膜、胞內(nèi))G蛋白、離子通道、酶蛋白、離子通道、酶轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或信使的靶分子轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或信使的靶分子代謝酶、基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）等代謝酶、基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）等細(xì)胞內(nèi)信使：細(xì)胞內(nèi)信使：cAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的被細(xì)胞的信號(hào)接收信號(hào)接收裝置裝置（受體）所感知，然后細(xì)胞內(nèi)（受體）所感知，然后細(xì)胞內(nèi)的的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋

6、白）被依次激活，信號(hào)借此逐步傳遞下被依次激活，信號(hào)借此逐步傳遞下去，最后，特定的去，最后，特定的靶蛋白靶蛋白（參與代（參與代謝的酶，基因調(diào)節(jié)蛋白，細(xì)胞骨架謝的酶，基因調(diào)節(jié)蛋白，細(xì)胞骨架蛋白）被激活，由此引發(fā)細(xì)胞各種蛋白）被激活，由此引發(fā)細(xì)胞各種反應(yīng)。反應(yīng)。3.1.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)例（1）G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（2）酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）酶偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的轉(zhuǎn)錄因子）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的轉(zhuǎn)錄因子G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 (G protein- coupled receptor,GPR)CREBCRE結(jié)果:糖元合成減少分解增多(1)G(1)G蛋

7、白偶聯(lián)受體激活途徑蛋白偶聯(lián)受體激活途徑 例如：腎上腺素促發(fā)肌肉細(xì)胞糖原分解成葡萄糖(2)(2)酶偶聯(lián)受體激活途徑酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶)例如: 生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖信號(hào)分子結(jié)合至膜受體(RTK),受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.激活的RTK通過接合蛋白Grb2與Ras結(jié)合, 形成信號(hào)復(fù)合體(RTK-Grb2-Ras).活化的Ras 將信號(hào)傳導(dǎo)下去, 主要下游途徑是MAPK,促進(jìn)有絲分裂.在在GPCR-cAMP-PKA途徑中有途徑中有CREB在在MAPK途徑中有途徑中有cMyc, cJun, cFos在在EGFR途徑中有途徑中有ERK在在NF- B途徑中有途徑中有NF-

8、B轉(zhuǎn)錄因子就是基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子就是基因調(diào)控蛋白，通過與蛋白，通過與DNA上基上基因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄?；蜣D(zhuǎn)錄。(3)(3)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的轉(zhuǎn)錄因子Transcription FactorCREB在分子生物學(xué)中，轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子（Transcription factor）是指能夠結(jié)合在某基因上游特異核苷酸序列上的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)能調(diào)控其基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控核糖核酸聚合酶核糖核酸聚合酶（RNA聚合酶，或叫RNA合成酶）與DNA模板的結(jié)合。轉(zhuǎn)錄因子一般有不同的功能區(qū)域，如DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。轉(zhuǎn)錄因子不單與基因上游的啟動(dòng)子啟動(dòng)子

9、區(qū)域結(jié)合，也可以和其它轉(zhuǎn)錄因子形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體來影響基因的轉(zhuǎn)錄。 3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)同一細(xì)胞對(duì)同一細(xì)胞對(duì)不同的信號(hào)不同的信號(hào)(或其組合或其組合)有不有不同的反應(yīng)；同的反應(yīng)；表皮生長因子（表皮生長因子（EGF）維甲酸（維甲酸（RA）腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（TNF）3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)(如乙酰膽堿如乙酰膽堿)有有不同反應(yīng)；不同反應(yīng)；3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)蛋信號(hào)蛋白通過特白通過特定結(jié)構(gòu)域定結(jié)構(gòu)域相互作用；相互作用；3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)通過形通過形成信號(hào)轉(zhuǎn)成信號(hào)

10、轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體導(dǎo)復(fù)合體, 提高信號(hào)提高信號(hào)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 導(dǎo)的速導(dǎo)的速度、效率度、效率和特異性。和特異性。腳手架蛋白預(yù)置信號(hào)復(fù)合體腳手架蛋白預(yù)置信號(hào)復(fù)合體受體激活后信號(hào)復(fù)合體的組裝受體激活后信號(hào)復(fù)合體的組裝3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)對(duì)于外源信對(duì)于外源信息的反應(yīng)信號(hào)息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止的發(fā)生和終止十分迅速；十分迅速；3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是多級(jí)酶反程是多級(jí)酶反應(yīng)，具有級(jí)聯(lián)應(yīng)，具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)；放大效應(yīng)；3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn) 細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通有一定的通用性。用性。3.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)信

11、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特點(diǎn)不同不同信號(hào)轉(zhuǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)通路之間存之間存在廣泛在廣泛的信息的信息交流。交流。 主要內(nèi)容主要內(nèi)容3.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信 息學(xué)分析息學(xué)分析3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望3.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)3.2.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交談細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交談3.2.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成3.2.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交談細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的交談細(xì)胞內(nèi)眾多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非毫無聯(lián)系，而是細(xì)胞內(nèi)眾多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非毫無聯(lián)系

12、，而是交聯(lián)對(duì)話交聯(lián)對(duì)話(Cross talk);類似于信息高速公路，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共類似于信息高速公路，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同協(xié)調(diào)生命活動(dòng)。同協(xié)調(diào)生命活動(dòng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交聯(lián)對(duì)話表現(xiàn)為：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交聯(lián)對(duì)話表現(xiàn)為：一條信號(hào)途徑的成員，可參與激活另一條信號(hào)途徑；一條信號(hào)途徑的成員，可參與激活另一條信號(hào)途徑；兩種不同的信號(hào)途徑可共同作用于同一個(gè)種效應(yīng)蛋兩種不同的信號(hào)途徑可共同作用于同一個(gè)種效應(yīng)蛋白，或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)調(diào)發(fā)揮作用；白，或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)調(diào)發(fā)揮作用；一種信號(hào)分子可作用幾條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。一種信號(hào)分子可作用幾條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。激素與生長因子信號(hào)系統(tǒng)之間的交談激素與生長因子信號(hào)系

13、統(tǒng)之間的交談3.2.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）和小分子活性物質(zhì)和小分子活性物質(zhì)（第（第二信使，二信使，second messenger）。 在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成相互作用將

14、信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signal transduction pathway）。）。 不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）系統(tǒng)系統(tǒng) 。3.2.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的形成MAP種類種類轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶蛋白激酶ERKElk-1、 c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun 、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、M

15、SK3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析生物信息學(xué)分析研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是了解生命活動(dòng)過程的研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是了解生命活動(dòng)過程的重要途徑重要途徑. 已揭示的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的已揭示的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制分析和利用已成為熱點(diǎn)問題。作用機(jī)制分析和利用已成為熱點(diǎn)問題。采用生物信息學(xué)方法分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)采用生物信息學(xué)方法分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)絡(luò), 可以幫助人們認(rèn)識(shí)細(xì)胞在整個(gè)生可以幫助人們認(rèn)識(shí)細(xì)胞在整個(gè)生命過程中增殖、分化、代謝、癌變及命過程中增殖、分化、代謝、癌變及死亡等諸方面調(diào)控方式。死亡等諸方面調(diào)控方式。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)分析現(xiàn)狀信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)分析現(xiàn)狀3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析生物信息學(xué)

16、分析3.3.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)3.3.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源3.3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)3.3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)屬性分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)屬性分析3.3.5 SubPathway Mining3.3.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)動(dòng)態(tài)性動(dòng)態(tài)性復(fù)雜性復(fù)雜性專一性專一性細(xì)胞信號(hào)在細(xì)胞、組織之間動(dòng)態(tài)的穿梭. 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中, 各種分子被激活完成信號(hào)傳遞, 然后恢復(fù)鈍化狀態(tài), 準(zhǔn)備接受下一波的刺激. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中各個(gè)反應(yīng)相互銜接, 形成一個(gè)連續(xù)而又有序的反應(yīng)過程, 完成動(dòng)態(tài)的信號(hào)傳遞. 機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)

17、相互作用十分復(fù)雜, 一個(gè)信號(hào)往往不是單一傳導(dǎo), 而是存在許多其他蛋白或信號(hào)去增強(qiáng)它、抑制它, 構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)反饋系統(tǒng), 從而保證了信號(hào)傳導(dǎo)的精確性.鑒于細(xì)胞內(nèi)存在多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 各條通路之間存在部分共同的信號(hào)分子, 為了保證對(duì)不同的刺激能夠產(chǎn)生特定的細(xì)胞響應(yīng), 需要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有專一性. 比如配體與受體結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性.3.3.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源隨著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)數(shù)據(jù)的不斷積累隨著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)數(shù)據(jù)的不斷積累, 有必要建有必要建立大規(guī)模的數(shù)據(jù)庫收集已知的信號(hào)通路立大規(guī)模的數(shù)據(jù)庫收集已知的信號(hào)通路, 為解釋生物過程和疾病機(jī)理提供幫助為解釋生物過程和疾病機(jī)理提供幫助.

18、針對(duì)不同需求針對(duì)不同需求, 人們已經(jīng)建立了多種生物人們已經(jīng)建立了多種生物通路和分子相互作用的數(shù)據(jù)庫通路和分子相互作用的數(shù)據(jù)庫, 數(shù)據(jù)存儲(chǔ)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和展現(xiàn)形式各不相同和展現(xiàn)形式各不相同. Biocarta 是目前覆蓋范圍最廣的信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫, 包含了大量的通路細(xì)節(jié)知識(shí), 方便進(jìn)行單個(gè)分子的查詢, 但是單個(gè)通路規(guī)模較小, 不提供批量下載. KEGG和Reactome作為經(jīng)典的信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫建立時(shí)間較早, 圖示清楚, 下載方便, 但與 Biocarta相比包含的通路數(shù)據(jù)不夠全面. 京都基因和基因組百科全書 New主要內(nèi)容主要內(nèi)容3.1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3.2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)3

19、.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信 息學(xué)分析息學(xué)分析3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究展望知識(shí)回顧知識(shí)回顧細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本途徑：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本途徑：細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)被細(xì)胞的胞的信號(hào)接收裝置信號(hào)接收裝置（受體）所感知，然后細(xì)（受體）所感知，然后細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）被依（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白）被依次激活，信號(hào)借此逐步傳遞下去，最后，特次激活，信號(hào)借此逐步傳遞下去，最后，特定的定的靶蛋白靶蛋白

20、（參與代謝的酶，基因調(diào)節(jié)蛋白（參與代謝的酶，基因調(diào)節(jié)蛋白，細(xì)胞骨架蛋白）被激活，由此引發(fā)細(xì)胞各，細(xì)胞骨架蛋白）被激活，由此引發(fā)細(xì)胞各種反應(yīng)。種反應(yīng)。知識(shí)回顧知識(shí)回顧信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)：同一細(xì)胞對(duì)不同的信號(hào)有不同同一細(xì)胞對(duì)不同的信號(hào)有不同的反應(yīng)；的反應(yīng)；不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)有不同反應(yīng)；不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)有不同反應(yīng)；信信號(hào)蛋白通過特定結(jié)構(gòu)域相互作用；號(hào)蛋白通過特定結(jié)構(gòu)域相互作用；通過形成信號(hào)通過形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體, 提高信號(hào)轉(zhuǎn)提高信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)的速度、效率和特異性導(dǎo)的速度、效率和特異性；對(duì)于外源信息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止十分迅對(duì)于外源信息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止十分迅速；速；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

21、過程是多級(jí)酶反應(yīng)，具有級(jí)聯(lián)放大信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是多級(jí)酶反應(yīng)，具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)；效應(yīng)； 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通用性；細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通用性； 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流。不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流。知識(shí)回顧知識(shí)回顧 在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signal transduction pathway）。）。 不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）

22、，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）系）系統(tǒng)統(tǒng) 。3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析生物信息學(xué)分析3.3.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)3.3.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫資源3.3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)3.3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)屬性分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)屬性分析3.3.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的建模和重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程控制著細(xì)胞的生存和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程控制著細(xì)胞的生存和凋亡, 與多種生物學(xué)功能及疾病密切相關(guān)與多種生物學(xué)功能及疾病密切相關(guān), 因因此

23、有必要對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行深此有必要對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行深入研究入研究. 系統(tǒng)生物學(xué)方法期望通過建立細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)生物學(xué)方法期望通過建立細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的模型轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的模型, 找到參與此過程的各找到參與此過程的各種分子之間相互作用的網(wǎng)絡(luò)種分子之間相互作用的網(wǎng)絡(luò), 闡明其在闡明其在基因調(diào)控、疾病發(fā)生中的作用基因調(diào)控、疾病發(fā)生中的作用, 為疾病為疾病治療和藥物發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)治療和藥物發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)為什么要進(jìn)行重構(gòu)？為什么要進(jìn)行重構(gòu)？近代基因組技術(shù)的不斷發(fā)展使得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的描述越來越詳細(xì)，但是卻不能綜合從細(xì)胞角度進(jìn)行系統(tǒng)的研究，因此需要借助數(shù)學(xué)模式進(jìn)行重構(gòu)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。關(guān)于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)的研究正在不

24、斷擴(kuò)大信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，這種重構(gòu)能夠系統(tǒng)的理解信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的功能，有助于理解研究disease與cancer的區(qū)別。什么是重構(gòu)？什么是重構(gòu)？網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)包括準(zhǔn)確的代表網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)包括準(zhǔn)確的代表網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的化學(xué)元件，同時(shí)網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的化學(xué)元件，同時(shí)描述各個(gè)元件之間的連接與功描述各個(gè)元件之間的連接與功能關(guān)系。能關(guān)系。主要分析策略是對(duì)于信號(hào)網(wǎng)主要分析策略是對(duì)于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)性進(jìn)行分析。絡(luò)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)性進(jìn)行分析。重構(gòu)的范圍重構(gòu)的范圍對(duì)于任何復(fù)雜體系的系統(tǒng)化和定量對(duì)于任何復(fù)雜體系的系統(tǒng)化和定量化分析的關(guān)鍵是參數(shù)和變量的設(shè)置化分析的關(guān)鍵是參數(shù)和變量的設(shè)置，包括：，包括：評(píng)估信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中構(gòu)成元件的數(shù)量評(píng)估信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中構(gòu)成元

25、件的數(shù)量組件之間相互作用的數(shù)量組件之間相互作用的數(shù)量細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用（信號(hào)的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用（信號(hào)的發(fā)出和接受）發(fā)出和接受）人類細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成元件的數(shù)人類細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成元件的數(shù)量估計(jì)量估計(jì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中組件的數(shù)目為該數(shù)目的10100倍轉(zhuǎn)錄后形成3850個(gè)信號(hào)受體，1295個(gè)蛋白激酶，375個(gè)蛋白磷酸酶相互作用數(shù)目的估計(jì)相互作用數(shù)目的估計(jì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)組件之間的不同組合是信號(hào)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)組件之間的不同組合是信號(hào)網(wǎng)絡(luò)對(duì)不同刺激具有特異型反應(yīng)的前提網(wǎng)絡(luò)對(duì)不同刺激具有特異型反應(yīng)的前提。224個(gè)蛋白形成的同源個(gè)蛋白形成的同源/異源二聚體足以異源二聚體足以控制全基因組控制全基因組25000個(gè)基因的表

26、達(dá)。個(gè)基因的表達(dá)。少量的信號(hào)蛋白和信號(hào)受體蛋白通過組少量的信號(hào)蛋白和信號(hào)受體蛋白通過組合方式的應(yīng)答，促使信號(hào)網(wǎng)絡(luò)具有功能合方式的應(yīng)答，促使信號(hào)網(wǎng)絡(luò)具有功能的多樣性。的多樣性。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的困難：對(duì)組重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的困難：對(duì)組成網(wǎng)絡(luò)每一個(gè)已知的生化過程進(jìn)成網(wǎng)絡(luò)每一個(gè)已知的生化過程進(jìn)行準(zhǔn)確的描述。行準(zhǔn)確的描述。網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)過程涉及兩個(gè)部分：網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)過程涉及兩個(gè)部分：重構(gòu)的范圍：所包含的組件和反重構(gòu)的范圍：所包含的組件和反應(yīng)的數(shù)目應(yīng)的數(shù)目解釋生化過程的細(xì)節(jié)水平解釋生化過程的細(xì)節(jié)水平信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)目的：獲得基因組規(guī)模的網(wǎng)目的：獲得基因組規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)，包

27、含生化反應(yīng)和其代謝組絡(luò)，包含生化反應(yīng)和其代謝組件的信息。件的信息。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)重構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的五個(gè)問題：重構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的五個(gè)問題：哪些蛋白和網(wǎng)絡(luò)的組件參與信號(hào)轉(zhuǎn)哪些蛋白和網(wǎng)絡(luò)的組件參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)哪些是配體哪些是配體-受體作用受體作用哪些是受體哪些是受體-胞內(nèi)胞內(nèi)-組件的相互作用組件的相互作用哪些是胞內(nèi)哪些是胞內(nèi)-組件組件-胞內(nèi)的相互作用胞內(nèi)的相互作用1.哪些是胞內(nèi)哪些是胞內(nèi)-組件組件-DNA的相互作用的相互作用重構(gòu)的范圍重構(gòu)的范圍信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中包含三種組分：信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中包含三種組分：Nodes，Modules，pathway重構(gòu)的范圍重構(gòu)的范圍范圍：范圍：確定連接性高的節(jié)點(diǎn)確定連接性高的節(jié)點(diǎn)

28、（Nodes）確定信號(hào)的組件（確定信號(hào)的組件（Modules）1.確定信號(hào)的起點(diǎn)和終點(diǎn)確定信號(hào)的起點(diǎn)和終點(diǎn)（Pathway）信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的細(xì)節(jié)水平信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的細(xì)節(jié)水平1.信號(hào)從輸入到輸出階段有較信號(hào)從輸入到輸出階段有較多的中間介導(dǎo)物的描述多的中間介導(dǎo)物的描述2. 構(gòu)建因果關(guān)系構(gòu)建因果關(guān)系3. 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中涉及到的生化反信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中涉及到的生化反應(yīng)進(jìn)行精確地描述，這也是重應(yīng)進(jìn)行精確地描述，這也是重構(gòu)模型的難點(diǎn)。構(gòu)模型的難點(diǎn)。重構(gòu)基礎(chǔ)重構(gòu)基礎(chǔ)高通量的基因組測序技術(shù)提供了胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的“組件表”，例如，ChIP-chip確定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；酵母雙雜交確定蛋白質(zhì)之間的互作；cDNA陣列確定基因的表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)模型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)模型布爾網(wǎng)絡(luò)布爾網(wǎng)絡(luò)邏輯模型邏輯模型概率模型概率模型Petri網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)常微分方程、偏微分方程和常微分方程、偏微分方程和隨機(jī)微分方程隨機(jī)微分方程3.3.4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)