1、第十二章第十二章免疫應(yīng)答的分子機制免疫應(yīng)答的分子機制免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答(immune response)機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后, ,淋巴細胞特異性淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、識別抗原分子，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應(yīng)的過程。凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應(yīng)的過程。免疫應(yīng)答的基本階段免疫應(yīng)答的基本階段 * 識別（感應(yīng)）階段識別（感應(yīng)）階段 * 活化（增殖分化）階段活化（增殖分化）階段 * 效應(yīng)階段效應(yīng)階段第一節(jié)第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答概述 陽性應(yīng)答（正反應(yīng)）陽性應(yīng)答（正反應(yīng)） 陰性應(yīng)答（負反應(yīng)）陰性應(yīng)答（負反應(yīng)）

2、 據(jù)發(fā)生機理據(jù)發(fā)生機理 據(jù)效應(yīng)結(jié)果據(jù)效應(yīng)結(jié)果 體液免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答 生理免疫應(yīng)答生理免疫應(yīng)答 免疫耐受免疫耐受 細胞免疫應(yīng)答細胞免疫應(yīng)答 病理免疫應(yīng)答病理免疫應(yīng)答 免疫應(yīng)答的基本類型免疫應(yīng)答的基本類型免疫應(yīng)答的基本過程免疫應(yīng)答的基本過程* * T T細胞識別抗原及活化的條件細胞識別抗原及活化的條件* * T T細胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制細胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制* * 細胞免疫參與的主要免疫學效應(yīng)細胞免疫參與的主要免疫學效應(yīng)第二節(jié)第二節(jié) T T細胞介導的免疫應(yīng)答細胞介導的免疫應(yīng)答一、一、T T細胞識別抗原及活化的條件細胞識別抗原及活化的條件（一）（一）T T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別MHCM

3、HC限制性識別限制性識別 T T細胞在識別細胞在識別APCAPC提呈的抗原提呈的抗原時，不僅識別抗原肽時，不僅識別抗原肽, , 還須識別與抗原肽結(jié)還須識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的合成復(fù)合物的MHCMHC分子。分子。 TCRTCR鏈鏈同時識別同時識別APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T細胞表位細胞表位) )APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性) )TCR-CD3復(fù)合物復(fù)合物TCR-CD3復(fù)合物復(fù)合物CD4TCRIIMHC類APCLckZAP70T CellFynTCR的的MHC限制性識別示意圖限制性識別示意圖與與T細胞識別相關(guān)的分子細胞識別相關(guān)的分子CD

4、4TCRIIMHC類APCLckZAP70T CellFynCD4TCRIIMHC類APCLckZAP70T CellFyn* * 識別發(fā)生的部位識別發(fā)生的部位 免疫應(yīng)答發(fā)生在外周淋巴器官或組織免疫應(yīng)答發(fā)生在外周淋巴器官或組織病原體進入血流或淋巴液病原體進入血流或淋巴液 轉(zhuǎn)運至外周淋巴器官（脾臟或淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)運至外周淋巴器官（脾臟或淋巴結(jié)） 被被APCAPC捕獲、處理捕獲、處理 攜帶至外周淋巴器官的攜帶至外周淋巴器官的T T細胞區(qū)細胞區(qū) ( (淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)或脾小動脈周圍淋巴鞘等淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)或脾小動脈周圍淋巴鞘等) ) 將抗原提呈給將抗原提呈給T T細胞細胞 免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答（二）（二）Th細

5、胞活化的信號要求細胞活化的信號要求1、Th細胞活化需雙信號刺激細胞活化需雙信號刺激（1）活化信號）活化信號1 (抗原特異性信號抗原特異性信號)* Th細胞表面細胞表面TCR特異性識別抗原肽特異性識別抗原肽/MHC復(fù)合物復(fù)合物產(chǎn)生的信號產(chǎn)生的信號(由由CD3分子傳導分子傳導)。（2）活化信號）活化信號2 (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號)* APC表面粘附分子與表面粘附分子與T細胞表面相應(yīng)配體細胞表面相應(yīng)配體(如如B7-CD28分子等分子等)結(jié)合，促進結(jié)合，促進APC與與T細胞直接接觸，細胞直接接觸，產(chǎn)生產(chǎn)生T細胞活化的協(xié)同刺激信號。細胞活化的協(xié)同刺激信號。（3）細胞因子）細胞因子(IL-1等等)也是

6、也是T細胞充分活化并增殖的細胞充分活化并增殖的重要條件。重要條件。第一信號第一信號特異性雙識別特異性雙識別(抗原特異性信號抗原特異性信號)第二信號第二信號協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號第二信號第二信號由由APC與與T細胞間協(xié)同刺激分細胞間協(xié)同刺激分子對的相互作用提供子對的相互作用提供信號信號ThCD4CD4B7CD28(CTLA-4)TCRTCRThLFA-3ICAM-1/2VACM-1VLA-4LFA-1CD2APC APC無能活化并增殖刺激CD28阻斷B7* T細胞獲得信細胞獲得信號號1，但缺乏信，但缺乏信號號2，則為無能，則為無能(anergy)或發(fā)生或發(fā)生凋亡。凋亡。* 通過阻斷或加通過阻斷

7、或加強活化信號強活化信號2,可可抑制或增強免抑制或增強免疫應(yīng)答疫應(yīng)答。* T細胞獲得信細胞獲得信號號1，但缺乏信，但缺乏信號號2，則為無能，則為無能(anergy)或發(fā)生或發(fā)生凋亡。凋亡。* 通過阻斷或加通過阻斷或加強活化信號強活化信號2,可可抑制或增強免抑制或增強免疫應(yīng)答疫應(yīng)答。2、T細胞活化的表現(xiàn)細胞活化的表現(xiàn)v 表達多種細胞因子及受體表達多種細胞因子及受體 T細胞克隆增殖細胞克隆增殖 分化為效應(yīng)分化為效應(yīng)T細胞細胞v 表達表達CD40L提供提供B細胞活化第二信號，并細胞活化第二信號，并 活化活化Mv 表達表達FasL殺傷靶細胞；也可抑制殺傷靶細胞；也可抑制T細胞過細胞過 度活化度活化v

8、表達表達CTLA-4抑制抑制T細胞過度活化細胞過度活化IL-2與與IL-2RT細胞增殖細胞增殖活化活化T細胞表達細胞表達CTLA-4，限制，限制T細胞過度激活細胞過度激活（三）（三）T細胞活化的胞內(nèi)機制細胞活化的胞內(nèi)機制1受體交聯(lián)受體交聯(lián) * 細胞表面離子通道開放細胞表面離子通道開放 * 受體構(gòu)象改變受體構(gòu)象改變激活胞內(nèi)蛋白和酶激活胞內(nèi)蛋白和酶 2CD3分子分子ITAM的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化 啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑(PTK、PLC-、 MAPK等等) 3轉(zhuǎn)錄因子活化及基因表達轉(zhuǎn)錄因子活化及基因表達T細胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導細胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導二、二、

9、T細胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制細胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機制 (一一) CD4+ Th1細胞介導遲發(fā)型超敏反應(yīng)細胞介導遲發(fā)型超敏反應(yīng) (delayed type hypersensitivity, DTH) (二二) CD8+ CTL介導的細胞毒效應(yīng)介導的細胞毒效應(yīng)T細胞活化后產(chǎn)細胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)生的免疫效應(yīng)(一一) CD4+Th1細細胞介導胞介導DTH(二二) CD8+CTL介介導的細胞毒效應(yīng)導的細胞毒效應(yīng)(三三) CD4+Th2細細胞輔助胞輔助B細胞產(chǎn)細胞產(chǎn)生抗體生抗體 （一）（一）CD4+Th1細胞介導細胞介導DTH 遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed type hypersensit

10、ivity, DTH)：由特異性細胞免疫應(yīng)答所引起、以淋由特異性細胞免疫應(yīng)答所引起、以淋巴細胞巴細胞(主要是主要是Th1細胞細胞)和單核吞噬細胞浸潤和單核吞噬細胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥。為主的慢性滲出性炎癥。 由于免疫細胞激活、增殖、分化及炎癥細胞由于免疫細胞激活、增殖、分化及炎癥細胞的聚集需較長時間的聚集需較長時間, 炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲, 持續(xù)持續(xù)時間較長時間較長, 故稱為故稱為DTH。1活化活化Th1細胞的效應(yīng)細胞的效應(yīng)（1）活化）活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導致釋放多種淋巴因子，此乃導致DTH性性炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。炎癥反應(yīng)的主要分子基礎(chǔ)。* IL-2：T

11、細胞增殖，產(chǎn)生多種細胞因子細胞增殖，產(chǎn)生多種細胞因子* IFN-：促進表達：促進表達MHC-II，活化，活化M；* TNF、LT：促進內(nèi)皮細胞表達：促進內(nèi)皮細胞表達AM，產(chǎn)生，產(chǎn)生IL-8等；等；* MCF：M趨化因子趨化因子(chemoxaxis)* MAF：M活化因子活化因子(activating)* MIF：M移動抑制因子移動抑制因子(migration inhibitor)（2）活化）活化Th1表達表達 CD40L 活化活化M； FasL 胞毒效應(yīng)；抑制胞毒效應(yīng)；抑制T細胞過度激活細胞過度激活Th1細胞活化細胞活化后產(chǎn)生多種淋后產(chǎn)生多種淋巴因子巴因子活化的活化的Th1Th1細胞激活細胞

12、激活巨噬細胞巨噬細胞活化的活化的MM的效應(yīng)的效應(yīng)直接殺傷靶細胞直接殺傷靶細胞并分泌多種單核并分泌多種單核因子因子DTHDTH炎癥炎癥效應(yīng)效應(yīng)淋巴細胞和單核淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集巨噬細胞聚集CD4CD4+T TDTHDTH細胞介導的細胞免疫應(yīng)答細胞介導的細胞免疫應(yīng)答TD抗原抗原APC攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原活化信號活化信號1 CD4+Th1細胞識別細胞識別抗原肽抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物 Th1細胞活化增殖細胞活化增殖活化信號活化信號2 Th1細胞與細胞與APC接觸接觸細胞因子細胞因子活化巨噬細胞活化巨噬細胞靜止巨噬細胞靜止巨噬細胞分泌炎性因子分泌炎性因子

13、遲發(fā)超敏反應(yīng)（遲發(fā)超敏反應(yīng)（DTH）細胞因子細胞因子(二二) CD8+CTL介導的細胞免疫介導的細胞免疫 1、 CTL的產(chǎn)生的產(chǎn)生(1) CTLp的的MHC限制性識別限制性識別* TCR識別靶細胞表面抗原肽識別靶細胞表面抗原肽/MHC-I復(fù)合物復(fù)合物;(2) CTLp激活的雙信號激活的雙信號* TCR識別特異性抗原產(chǎn)生識別特異性抗原產(chǎn)生活化信號活化信號1;* CTLp表面協(xié)同刺激分子表面協(xié)同刺激分子(CD2、LFA-1、CD8等等)與與靶細胞表面相應(yīng)配體靶細胞表面相應(yīng)配體(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等等)結(jié)結(jié)合，提供合，提供活化信號活化信號2(3) 細胞因子細胞因子 APCTh1細胞

14、激活細胞激活多種細胞因子多種細胞因子（IL-2，IL-6等）等）CTL識別靶細胞及激活信號的產(chǎn)生識別靶細胞及激活信號的產(chǎn)生A：缺乏活化信號：缺乏活化信號1，CTL自未感染的靶自未感染的靶細胞上解離細胞上解離B：CTL可識別感染的靶細可識別感染的靶細胞，在活化信號胞，在活化信號1、2的作的作用下，用下，CTL被激活并增殖，被激活并增殖，殺傷靶細胞后解離殺傷靶細胞后解離ABCTL激活的雙信號激活的雙信號A：病毒感染的：病毒感染的DC細胞持續(xù)性高細胞持續(xù)性高表達表達B7分子，從分子，從而提供活化信號而提供活化信號1、2，激活，激活CTL并使并使其分泌其分泌IL-2直接激活機制直接激活機制B：IL-2

15、與與IL-2R相互作用使相互作用使CTL克隆擴增克隆擴增AB間接激活機制（一）間接激活機制（一）A：經(jīng)活化信號：經(jīng)活化信號1激活激活的的Th細胞促使細胞促使APC表表達協(xié)同刺激分子達協(xié)同刺激分子ABB：表達協(xié)同刺激分子的：表達協(xié)同刺激分子的APC 提供活化信號提供活化信號1、2激活激活CTL 分泌分泌IL-2 IL-2與與IL-2R相互作用使相互作用使CTL克隆擴增克隆擴增間接激活機制（二）間接激活機制（二）A：經(jīng)活化信：經(jīng)活化信號號1、2激活的激活的Th細胞分泌細胞分泌IL-2ABB：經(jīng)活化信號：經(jīng)活化信號1激活的激活的CTL細胞細胞B表達表達IL-2R IL-2與與IL-2R相互作用使相互

16、作用使CTL克隆擴增克隆擴增間接激活機制（三）間接激活機制（三） 2. CTL的殺傷機制的殺傷機制（1）活化）活化CTL脫顆粒脫顆粒 釋放穿孔素釋放穿孔素(perforin) 靶細胞壞死靶細胞壞死 釋放顆粒酶釋放顆粒酶靶細胞凋亡靶細胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途徑引起靶細胞凋亡途徑引起靶細胞凋亡（3）其它效應(yīng)機制（）其它效應(yīng)機制（IFN-，TNF/）CTLCTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導靶細胞壞死釋放穿孔素和顆粒酶誘導靶細胞壞死/ /凋亡凋亡CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，細胞顆粒，Go=高爾基體，高爾基體，M=線粒體，線粒

17、體，N=核）核）CTL表達表達FasL誘導靶細胞凋亡誘導靶細胞凋亡活化的活化的CTL表達表達FasL AAAAAAFas-FasL相互作用相互作用誘導靶細胞凋亡誘導靶細胞凋亡FasL病毒感染的靶細胞病毒感染的靶細胞其它效應(yīng)機制其它效應(yīng)機制TNF/： 協(xié)同協(xié)同IFN-的作用；的作用； 直接胞毒作用；直接胞毒作用； 介導炎癥介導炎癥IFN-： 誘導誘導MHC-I，II類分子類分子 和和TAP1/2的表達；的表達； 抑制病毒復(fù)制；抑制病毒復(fù)制； 激活巨噬細胞激活巨噬細胞CTLCTL的激活與效應(yīng)的激活與效應(yīng)CTLCTL殺傷靶細胞的過程殺傷靶細胞的過程CTL殺傷靶細胞的特點（一）殺傷靶細胞的特點（一）C

18、TL殺傷靶細胞具殺傷靶細胞具有抗原特異性，且有抗原特異性，且受受MHC-I類分子限類分子限制制CTL能夠能夠連續(xù)殺傷連續(xù)殺傷表表達相同抗原肽達相同抗原肽/MHC-I復(fù)合物的靶細胞復(fù)合物的靶細胞CTL殺傷靶細胞的特點（二）殺傷靶細胞的特點（二）CD8CD8+ +T TC C細胞介導的細胞免疫應(yīng)答細胞介導的細胞免疫應(yīng)答 T/靶接觸靶接觸 TCR識別靶細胞表面識別靶細胞表面抗原肽抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物粘附分子作用粘附分子作用TD抗原抗原APC處理提呈細胞處理提呈細胞CD4+Th細胞活化細胞活化分泌細胞因子分泌細胞因子 靜止的靜止的Tc細胞轉(zhuǎn)化為活化細胞轉(zhuǎn)化為活化Tc細胞細胞脫顆粒

19、釋放穿孔素、顆粒酶脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶Fas、FasL靶細胞死亡靶細胞死亡活化信號活化信號活化信號活化信號21細細胞胞免免疫疫應(yīng)應(yīng)答答的的過過程程三、細胞免疫參與的主要免疫學效應(yīng)三、細胞免疫參與的主要免疫學效應(yīng) ( (一一) )遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng); ; ( (二二) )殺傷胞內(nèi)寄生微生物殺傷胞內(nèi)寄生微生物 抗感染免疫抗感染免疫; ; ( (三三) )殺傷瘤細胞殺傷瘤細胞 抗瘤免疫效應(yīng)抗瘤免疫效應(yīng); ; ( (四四) )殺傷移植物細胞殺傷移植物細胞 移植排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng); ; ( (五五) )殺傷自身組織細胞殺傷自身組織細胞 自身免疫病。自身免疫病。l B細胞對細胞對TD抗原的

20、免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答 * B細胞對細胞對TD抗原的初次應(yīng)答抗原的初次應(yīng)答 * B細胞對細胞對TD抗原的再次應(yīng)答抗原的再次應(yīng)答 * 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律l B細胞對細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答第三節(jié)第三節(jié) B B細胞介導的免疫應(yīng)答細胞介導的免疫應(yīng)答B(yǎng)細胞對細胞對TD抗原的初次應(yīng)答抗原的初次應(yīng)答（一）（一）B細胞對細胞對TD抗原的識別抗原的識別(單識別單識別) * BCR直接識別抗原的直接識別抗原的B細胞決定基，由細胞決定基，由 Ig和和Ig傳遞特異性識別信號傳遞特異性識別信號(活化信號活化信號1) * CD19/CD21/CD81/Leu13輔助受體使輔助受體

21、使B 細胞對抗原刺激的敏感性提高細胞對抗原刺激的敏感性提高 BCR 復(fù)合體復(fù)合體CD19/CD21/CD81/Leu13復(fù)合物復(fù)合物（二）（二）Th細胞對細胞對B細胞應(yīng)答的輔助作用細胞應(yīng)答的輔助作用T、B細胞分別識別細胞分別識別TD-Ag的的T細胞表位和細胞表位和B細胞表位，使細胞表位，使T細胞對抗原特異性細胞對抗原特異性B細胞予以細胞予以輔助。輔助。* 活化活化Th2與與B細胞間協(xié)同刺激分子作用細胞間協(xié)同刺激分子作用(如如CD40L/CD40) 提供提供B細胞細胞活化信號活化信號2 2* 活化活化Th2細胞分泌細胞分泌細胞因子細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等等) 參與參與B細胞的分化

22、和激活細胞的分化和激活* 發(fā)生部位：外周淋巴組織的發(fā)生部位：外周淋巴組織的T細胞區(qū)細胞區(qū)初次應(yīng)答中初次應(yīng)答中T T、B B細胞的相互作用細胞的相互作用ThTh細胞對細胞對B B細胞輔助作用的發(fā)生機制細胞輔助作用的發(fā)生機制 TD-AgTD-Ag 被被APCAPC捕獲捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在（抗原被加工處理，部分抗原保留在APCAPC表面）表面） 遷至遷至T T細胞區(qū)細胞區(qū) 特異性特異性B B細胞細胞BCRBCR識別識別 特異性特異性T T細胞細胞TCRTCR識別識別 抗原構(gòu)象決定基抗原構(gòu)象決定基 APCAPC表面的肽表面的肽/MHC-II/MHC-II T T細胞與細胞與B B細胞

23、直接接觸并輔助細胞直接接觸并輔助B B細胞激活細胞激活(三三) BCR的信號傳導途徑的信號傳導途徑 * BCR交聯(lián)交聯(lián) Ig/Ig胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活 Ig/Ig胞漿區(qū)胞漿區(qū)ITAM磷酸化磷酸化 激活激活PLC磷脂酰肌醇系統(tǒng)磷脂酰肌醇系統(tǒng)B細胞活化細胞活化信號的始動信號的始動B細胞的信號傳導過程細胞的信號傳導過程（四）（四）B細胞在生發(fā)中心的分化、成熟細胞在生發(fā)中心的分化、成熟1、抗原受體的編輯、抗原受體的編輯(receptor editing)* 周圍淋巴器官的周圍淋巴器官的B細胞細胞Ig基因二次重排基因二次重排BCR被修正被修正清除自身反應(yīng)性清除自身反應(yīng)性B細胞細胞

24、2、體細胞高頻突變、體細胞高頻突變 (somatic hypermutation)* 生發(fā)中心母細胞每次分裂中，其生發(fā)中心母細胞每次分裂中，其BCR的的V區(qū)基因發(fā)生區(qū)基因發(fā)生1/1000堿基對突變堿基對突變(高頻突變高頻突變)，形成高親和力，形成高親和力BCR3、Ig類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換(class switch)* B細胞細胞Ig V區(qū)基因重排完成后，其子代細胞的區(qū)基因重排完成后，其子代細胞的Ig均具均具有相同有相同V區(qū)，在增殖分化的過程中，其區(qū)，在增殖分化的過程中，其Ig C區(qū)基因可發(fā)區(qū)基因可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。生類別轉(zhuǎn)換。B細胞細胞的產(chǎn)生的產(chǎn)生及生發(fā)及生發(fā)中心的中心的成熟成熟TTBBBH E VT

25、細 胞 區(qū)B細 胞 區(qū)TBTTTD CBBBTTTBBBBBBBBBBBBBBBBBBTH E VT細 胞 區(qū)B細 胞 區(qū)TBTTTD CBBBTBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT暗 區(qū)明 區(qū)生 發(fā) 中 心 細 胞濾 泡 樹 突 狀 細 胞生 發(fā) 中 心 母 細 胞T輔 助 細 胞類類別別轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換換（五）（五） B細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸B細胞增殖分化細胞增殖分化漿細胞漿細胞分泌分泌IgM(初次反應(yīng)初次反應(yīng)) B記憶細胞記憶細胞 漿細胞漿細胞 分泌分泌IgA、G、E（六）（六）B細胞應(yīng)答的

26、效應(yīng)細胞應(yīng)答的效應(yīng)1 、中和作用、中和作用2、激活補體、激活補體3、調(diào)理、粘附作用、調(diào)理、粘附作用4、ADCC效應(yīng)效應(yīng)5、穿過胎盤和粘膜、穿過胎盤和粘膜再次抗原再次抗原TD抗原抗原APC攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原識別抗原B細胞表位細胞表位 B/Th間間協(xié)同刺激分子作用協(xié)同刺激分子作用 Th細胞活化細胞活化分泌分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6B細胞活化、增殖、分化記憶記憶B cell漿細胞漿細胞IgM、G類抗體類抗體活化信號活化信號1活化信號活化信號2B細胞對細胞對TD抗原的初次應(yīng)答抗原的初次應(yīng)答初次應(yīng)答的基本過程B細胞對細胞對TD抗原的抗原的再次應(yīng)答再次應(yīng)

27、答再次應(yīng)答過程中記憶性再次應(yīng)答過程中記憶性B細胞作為抗原提細胞作為抗原提呈細胞激活抗原特異性的呈細胞激活抗原特異性的Th細胞細胞Th細胞激活后輔助記憶性細胞激活后輔助記憶性B細胞增殖和分化細胞增殖和分化Th細胞與記憶性細胞與記憶性B細胞的相互作用細胞的相互作用ICAM-1LFA-1B7CD28MHCI類分子TCRCD40gp39ICAM-1LFA-1CD4CD3SlgIgIg細胞因子活化信號活化信號B細胞活化抗原加工、提呈(CD40L)B細胞T細胞活化信號活化信號Th活化B細胞對TD抗原的再次應(yīng)答TD抗原記憶B cellB cell充當APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細胞因子活

28、化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復(fù)合物細胞因子記憶B cell漿細胞IgG、A、E類抗體記憶B細胞活化、增殖、分化抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（針對抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（針對TD抗原）抗原）個體發(fā)育中免疫球蛋白的產(chǎn)生規(guī)律個體發(fā)育中免疫球蛋白的產(chǎn)生規(guī)律 胚胎晚期：胚胎晚期： IgM 出生出生3個月：個月： IgG 出生出生4-6個月：個月：IgA初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的規(guī)律初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的規(guī)律抗體產(chǎn)生的四個階段潛伏期潛伏期對數(shù)生長期對數(shù)生長期平臺期平臺期下降期下降期初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答(一一) 初次免疫應(yīng)答初次免疫應(yīng)答*

29、特定抗原首次刺激機體特定抗原首次刺激機體,須經(jīng)一定的潛伏期須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低且產(chǎn)量低,維持時間短維持時間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力類為主，親和力低，特異性低。低，特異性低。(二二) 再次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答回憶應(yīng)答)* 初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激,則抗則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高抗體產(chǎn)量高,維持時維持時間長，產(chǎn)生抗體以間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特類為主，親和力高，特異性高。異性高。再次應(yīng)答需用相同抗原再次刺激初次應(yīng)答

30、和再次應(yīng)答抗體濃度抗體濃度時間（天）時間（天）103總抗體量總抗體量潛伏期潛伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潛伏期潛伏期非非B細胞細胞初初 次次特特 性性再再 次次B細胞細胞抗原呈遞抗原呈遞抗原濃度抗原濃度抗體生成抗體生成 潛伏期潛伏期 高峰濃度高峰濃度 維持時間維持時間 Ig類別類別 親和力親和力 無關(guān)抗體無關(guān)抗體 高高 低低 5-10天天 較低較低 短短 主要為主要為IgM 低低 多多 2-5天天 較高較高 長長 IgG、A 高高 少少 初次應(yīng)答 和再次應(yīng)答的異同初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖二、二、B細胞對細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答無須無須Th輔助，

31、無再次應(yīng)答，發(fā)生時間早輔助，無再次應(yīng)答，發(fā)生時間早 1TI-1抗原激活抗原激活B細胞細胞 （1）高濃度）高濃度TI-1多克隆激活多克隆激活B細胞細胞 （2）低濃度）低濃度TI-1特異性激活特異性激活B細胞細胞 * TI-Ag部分決定基直接與部分決定基直接與BCR結(jié)合；結(jié)合； * TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合；絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合；2TI-2抗原直接激活抗原直接激活B細胞細胞 * 其重復(fù)決定基與多個其重復(fù)決定基與多個BCR結(jié)合結(jié)合BCR交聯(lián)交聯(lián)胸腺非依賴性抗原激活胸腺非依賴性抗原激活B細胞的機制細胞的機制（A）：）： TI-1抗原抗原（B）：）： TI-2抗原抗原BB高濃度TI-1抗原

32、低濃度TI-1抗原BBBBBBBBBBBTI-1抗原誘導抗原誘導B細胞的激活細胞的激活TD抗原和抗原和TI抗原的異同抗原的異同 TD抗原抗原 TI-2抗原抗原誘導嬰幼兒免疫耐受誘導嬰幼兒免疫耐受刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體無無T細胞的免疫應(yīng)答細胞的免疫應(yīng)答激活激活T細胞細胞多克隆多克隆B細胞激活細胞激活對重復(fù)序列的需要對重復(fù)序列的需要抗原舉例抗原舉例 + + - TI-1抗原抗原 - + + - + + + - - - + - - - +白喉毒素白喉毒素、病毒血、病毒血凝素、凝素、PPD等等細菌多糖、細菌多糖、多聚蛋白、多聚蛋白、百日咳桿菌百日咳桿菌、LPS等等肺炎球菌脂肺炎球

33、菌脂多糖、沙門多糖、沙門氏多聚鞭毛氏多聚鞭毛聚糖等聚糖等 一、一、NK細胞的活化機制細胞的活化機制 二、二、NK細胞自然殺傷作用的機制細胞自然殺傷作用的機制 三、三、NK細胞的功能細胞的功能 四、四、NK細胞受體研究進展細胞受體研究進展NK細胞的效應(yīng)機制細胞的效應(yīng)機制第四節(jié)第四節(jié) 其他免疫細胞的效應(yīng)機制其他免疫細胞的效應(yīng)機制 一、一、NK細胞的活化機制細胞的活化機制1、CD3途徑：途徑：部分部分NK細胞表達細胞表達CD3鏈?；罨逆??；罨腘K細胞其細胞其CD3鏈發(fā)生酪氨酸磷酸化，引起胞漿內(nèi)鏈發(fā)生酪氨酸磷酸化，引起胞漿內(nèi)Ca2+濃度和濃度和IP3水平升高，促進細胞因子合成和水平升高，促進細胞因

34、子合成和ADCC效應(yīng)效應(yīng)。2、CD2途徑：途徑：部分部分NK細胞表達細胞表達CD2分子分子, 通過通過CD2與與CD58相互作用活化相互作用活化NK細胞，并使細胞，并使CD3鏈發(fā)生鏈發(fā)生酪氨酸磷酸化。酪氨酸磷酸化。3、細胞因子和激素對、細胞因子和激素對NK細胞活化的調(diào)節(jié)細胞活化的調(diào)節(jié)二、二、NK細胞自然殺傷作用的機制細胞自然殺傷作用的機制1、NK細胞與靶細胞的直接接觸細胞與靶細胞的直接接觸* NK細胞膜表面表達的細胞膜表面表達的LFA-1與靶細胞表面與靶細胞表面的的ICAM-1相互作用參與相互作用參與NK細胞對靶細胞的細胞對靶細胞的識別。識別。* CD2也介導也介導NK細胞與靶細胞的結(jié)合，促進

35、細胞與靶細胞的結(jié)合，促進NK細胞與靶細胞間的粘附和信息傳遞。細胞與靶細胞間的粘附和信息傳遞。2、NK細胞釋放殺傷介質(zhì)的作用機制細胞釋放殺傷介質(zhì)的作用機制:1) 釋放穿孔素和顆粒酶引起靶細胞溶解，其機釋放穿孔素和顆粒酶引起靶細胞溶解，其機制同制同Tc效應(yīng)機制效應(yīng)機制,是是NK細胞的主要殺傷機制；細胞的主要殺傷機制； 2) 釋放釋放NKCF, 選擇性殺傷靶細胞；選擇性殺傷靶細胞； 3) 釋放釋放TNF-和和TNF-(LT)，導致靶細胞，導致靶細胞 的壞的壞死和凋亡。死和凋亡。 4) NK細胞表達細胞表達FcR介導介導ADCC作用。作用。 5) 通過配體誘導的受體介導的凋亡途徑引起靶通過配體誘導的受

36、體介導的凋亡途徑引起靶細胞的凋亡細胞的凋亡(fas/fasL)三、三、NK細胞的功能細胞的功能 1、抗感染和抗腫瘤、抗感染和抗腫瘤 2、免疫調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)作用四、四、NK細胞受體研究進展細胞受體研究進展1、NK細胞抑制性受體細胞抑制性受體NKIRs：屬屬IgSF, 其胞漿區(qū)含有其胞漿區(qū)含有ITIM, 識別靶細胞上識別靶細胞上的配體即的配體即MHC-I類分子類分子, 傳導抑制性信號傳導抑制性信號, 抑制抑制NK細胞的胞毒活性；細胞的胞毒活性；2NK細胞活化受體細胞活化受體NKAR: NKR-P1是人類是人類NKAR，識別分配于自身細，識別分配于自身細胞、病毒感染細胞和腫瘤細胞表面的糖類配體胞、病毒感染細胞和腫瘤細胞表面的糖類配體, NKR-p1A和和-p1C胞漿區(qū)含有胞漿區(qū)含有ITAM,傳遞活化信號傳遞活化信號, 參與激發(fā)參與激發(fā)NK細胞的殺傷效應(yīng)。細胞的殺傷效應(yīng)。 NKIR產(chǎn)生的抑制信號可阻斷產(chǎn)生的