1、3g q8h是治療多重耐藥非發(fā)酵菌的理想選擇背景介紹2010年CLSI修訂碳青酶烯類(lèi)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的敏感折點(diǎn)。 折點(diǎn)：檢測(cè)細(xì)菌的解釋性（敏感、中介和耐藥）的濃度 CLSI的簡(jiǎn)單介紹CLSI :The Clinical and Laboratory Standards Institute ,簡(jiǎn)稱(chēng)CLSI。CLSI是一個(gè)國(guó)際性的、跨學(xué)科的、非盈利性的、致力于發(fā)展操作標(biāo)準(zhǔn)的教育組織宗旨：是為實(shí)現(xiàn)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化，改善醫(yī)療保健部門(mén)醫(yī)療質(zhì)量起一個(gè)引導(dǎo)作用醫(yī)生抱怨細(xì)菌室的藥敏報(bào)告不正確原因何在？ （一）CLSI藥敏標(biāo)準(zhǔn)制定中的局限性。美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）的藥敏標(biāo)準(zhǔn)是以不同藥物進(jìn)入體

2、內(nèi)后血液中最高濃度與該藥物體外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定。一般情況下，最高血藥濃度（Cmx）高于待檢菌最低抑菌濃度（MIC）4-8倍為敏感（S）；Cmx/MIC=1-2倍為中介度(I);Cmx/MIC1為耐藥(R)。 雖然不同的藥物在判斷敏感等級(jí)時(shí)Cmx/MIC比值不完全與上述數(shù)字相同，但有一個(gè)因素是一致的，即都是按血藥濃度為基礎(chǔ)制定的標(biāo)準(zhǔn)。目前CLSI還沒(méi)有對(duì)局部感染的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)。由于抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)后并不是一定血藥濃度高于其他體液或組織濃度，如果在上述高藥物濃度部位感染時(shí)，按CLSI制定的標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感性就不能獲得體外藥敏和體內(nèi)療效一致的結(jié)果。 （二）體外藥敏試驗(yàn)不能反應(yīng)病原菌和

3、藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。不同的患者感染的病原菌不同、病原菌的數(shù)量不同、藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同、藥物代謝產(chǎn)物是否具有與原藥類(lèi)似的抗菌活性等，這些因素都會(huì)改變藥物在體內(nèi)的抗菌活性 （三）體外藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)未考慮藥代學(xué)因素 抗菌藥物體內(nèi)療效與PK/PD參數(shù)有關(guān) （四）未找到真正的感染菌 為什么修訂頭孢菌素、氨曲南和碳青霉烯 類(lèi)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的敏感性折點(diǎn)？2009年前的折點(diǎn)是在25年前建立的（那時(shí)還沒(méi)有ESBLs）近20年來(lái)，ESBLs的出現(xiàn)和傳播。不斷發(fā)現(xiàn)-內(nèi)酰胺類(lèi)的新的耐藥機(jī)制： 細(xì)菌對(duì)新舊-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性和耐藥機(jī)制在變遷和發(fā)展中，人類(lèi)對(duì)其的認(rèn)識(shí)逐漸深刻。臨床藥理學(xué)科的發(fā)展，PK/PD對(duì)治療

4、效果決定作用。臨床醫(yī)生需要“最佳治療方案” 上述藥物原先的敏感性折點(diǎn)不能反映臨床療效折點(diǎn)是可以根據(jù)目標(biāo)細(xì)菌、疾病、給藥方案以及細(xì)菌的耐藥機(jī)制而變化. 應(yīng)結(jié)合藥物對(duì)微生物、臨床療效和PK/PD三者標(biāo)準(zhǔn)下制定。應(yīng)考慮感染的細(xì)菌、感染的部位、感染的種類(lèi)應(yīng)包括具有獲得性耐藥細(xì)菌(包括正在出現(xiàn)的耐藥菌)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC標(biāo)準(zhǔn)和紙片法標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定獲得的結(jié)果應(yīng)該是一致的使用體外藥敏試驗(yàn)獲得的細(xì)菌“敏感”和“耐藥”的結(jié)果保證具有重復(fù)性和可靠性 才能指示臨床治療有效！理想的“折點(diǎn)”應(yīng)該是： 頭孢菌素類(lèi)折點(diǎn)改變的臨床意義新的折點(diǎn)將為病人治療提供更合理的信息使產(chǎn)ESBL的腸桿菌科對(duì)頭孢菌素的敏感性更趨于實(shí)際情況，有利于

5、臨床合理用藥降低臨床實(shí)驗(yàn)室工作的不確定度和工作量使臨床微生物實(shí)驗(yàn)室在報(bào)告結(jié)果時(shí)，不需要進(jìn)行ESBLs的篩選和確認(rèn)試驗(yàn)，并對(duì)報(bào)告作相應(yīng)的修改，避免帶來(lái)錯(cuò)誤 部分頭孢菌素的新折點(diǎn)和報(bào)告的原則 目的是： 為了在目前的用藥方式和用藥劑量的情況下，能更好地預(yù)示抗菌藥物在對(duì)抗感染治療中所起的作用。 修訂前后腸桿菌科細(xì)菌的藥物折點(diǎn) (MIC g/ml)藥物藥 物 CLSI 2009 CLSI 2010SIRSIR頭孢唑啉=32=4頭孢噻肟=64=4頭孢唑肟=64=4頭孢曲松=64=4頭孢他啶=32=16 腸桿菌科細(xì)菌的碳青霉烯類(lèi)折點(diǎn) （MIC g/ml）藥物藥 物 CLSI 2009 CLSI 2010SI

6、RSIR亞胺培南=16=4美羅培南=16=4厄他培南=8=1背景介紹2010年CLSI修訂碳青酶烯類(lèi)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的敏感折點(diǎn)。非發(fā)酵菌時(shí)代的到來(lái)及其嚴(yán)重危害2009年 CHINET 43670株臨床分離株中前十位細(xì)菌多重耐藥非發(fā)酵菌災(zāi)難？惡夢(mèng)？2009年14家醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦20.558.3美羅培南41.356.0阿米卡星36.359.8頭孢他啶36.457.6頭孢吡肟37.654.5哌拉西林/他唑巴坦39.055.9亞胺培南44.452.9環(huán)丙沙星40.053.02009年14家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）銅綠假單胞菌對(duì)所測(cè)試藥物

7、的敏感率與耐藥率與2008年基本相仿，對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為30.5%和25.2%，對(duì)其他測(cè)試藥物的耐藥率均在15-30%間 14.818.219.720.323.924.125.226.929.129.930.530.941.10102030405060阿米卡星頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星哌拉西林/他唑巴坦美羅培南慶大霉素頭孢哌酮氨曲南亞胺培南哌拉西林替卡西林/克拉維酸抗菌藥物耐藥率（）2009年14家醫(yī)院4796株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.8%)細(xì)菌的耐藥率（%）頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（14.6% vs 24%），對(duì)其他藥物耐藥率高（50%）兩種碳青霉烯類(lèi)的

8、耐藥率均50%或以上亞胺培南美羅培南22.523.64949.45052.456.257.758.559.659.96364.9910102030405060708090100米諾環(huán)素頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿米卡星頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦厄他培南慶大霉素環(huán)丙沙星頭孢噻肟頭孢西丁抗菌藥物耐藥率（）舒普深 3g q8h院內(nèi)中重度感染經(jīng)驗(yàn)性治療起始劑量應(yīng)用PK/PD理論舒普深3gq8h，應(yīng)對(duì)非發(fā)酵菌感染的明智之選多重耐藥非發(fā)酵菌抗生素的選擇何去何從？舒普深3g q8h依據(jù)何在解決方案 抗生素的合理使用一直都離不開(kāi)對(duì)于抗生素PK/PD的應(yīng)用。應(yīng)用PK/PD理論，優(yōu)化臨床抗菌治療，解

9、決目前銅綠等致病菌高耐的嚴(yán)峻問(wèn)題。時(shí)間依賴(lài)性藥物多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)等?？咕饔门c同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為: TMIC AUCMICTMIC指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間。時(shí)間依賴(lài)性藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的40-50%，臨床療效較好。藥物濃度超過(guò)MIC的4-5倍以上時(shí)其殺菌活力 不再增加。時(shí)間依賴(lài)型的抗生素PK/PD重要參數(shù)抗生素PK/PD關(guān)系圖時(shí)間依賴(lài)性抗生素（-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）%TMIC達(dá)到給藥間期40-50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)到理想的臨床療效；%TMIC達(dá)到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效4。抗感染治療學(xué)TMIC：血藥濃度超過(guò)

10、MIC的維持時(shí)間%TMIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即%TMIC =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度時(shí)間依賴(lài)型的抗生素PK/PD重要參數(shù)基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算舒普深使用劑量舒普深1.5g規(guī)格的相關(guān)推薦劑量院內(nèi)感染常見(jiàn)細(xì)菌MIC幾何均數(shù)*TMIC% 60-70%TMIC% 40-50%大腸埃希菌6.293g q12h , 1.5 q8h1.5 q12h肺炎克雷伯菌3.231.5 q12h大腸埃希菌ESBL+16.163g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h肺炎克雷伯菌ESBL+17.833g q6h3g q8h, 4.5

11、q12h陰溝腸桿菌3.961.5 q12h銅綠假單胞菌9.553g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h鮑曼不動(dòng)桿菌13.653g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h嗜麥芽窄食單胞菌19.353g q6h3g q8h, 4.5 q12h-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素TMIC達(dá)到給藥間期40-50%時(shí)，預(yù)期可達(dá)到理想的臨床療效，TMIC達(dá)到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效（出處：抗感染治療學(xué)）*藥敏數(shù)據(jù)來(lái)自于上海瑞金醫(yī)院 舒普深1.5g（2：1）的劑型對(duì)于中介的致病菌同樣可以達(dá)到更好的PK/PD指標(biāo)，3g Q8h的給藥劑量保證了藥物療效和安全性。體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)舒普深治療耐藥銅綠假單胞菌感染療效良好存活率(%)時(shí)間(小時(shí))