1、臨床藥代動(dòng)力學(xué)概述、基本原理和研究進(jìn)展 概 述 藥物的體內(nèi)過(guò)程 藥代動(dòng)力學(xué)基本原理 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展第1節(jié) 概 述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的學(xué)科即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案概 述預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新

2、藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案(新藥研究)重要意義吸 收 absorption 分 布 distribution 代 謝 metabolism 排 泄 excretion 第2節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程新發(fā)展：ADME/T 區(qū)別：ADME與PKExcretion versus eliminationADMEDiagnosis&DrugSelectionINPUTA DM EToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的治療過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程Metabolism指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程只有吸收的藥物，才能發(fā)揮療

3、效；藥物吸收的多少與難易，決定藥物作用吸 收靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程氣霧吸入腹腔注射舌下直腸肌注皮下口服皮膚 給藥途徑與藥物吸收影響藥物口服吸收的因素藥物因素: 脂溶性、離解度、劑型、DDI機(jī)體因素:胃腸道pH值: 胃pH1-3，腸胃排空與腸蠕動(dòng): 蠕動(dòng)促進(jìn)崩解與溶解胃腸內(nèi)容物: 食物稀釋、吸附藥物和延緩胃排空首關(guān)效應(yīng): 硝甘 普萘 異丙腎 利多酸性酸透、堿性堿透（吸收）腸道細(xì)胞的首關(guān)效應(yīng)酸性堿排、堿性酸排（排泄）舌下給藥：血流豐富、無(wú)首關(guān)效應(yīng)；硝酸甘油、異丙腎等直腸給藥：減少胃腸刺激，避免首關(guān)效應(yīng)；吸收不如口服迅速和規(guī)則皮膚粘膜：有角質(zhì)層，脂溶性藥物易通過(guò)，適用于局部治療注射部位：先擴(kuò)散，經(jīng)毛細(xì)

4、管和淋巴內(nèi)皮進(jìn)入血液；受水溶性和血流影響；肌肉注射快于皮下注射鼻黏膜、支氣管或肺泡：氣體、揮發(fā)性液體、氣霧劑消化道外給藥分 布藥物從系統(tǒng)循環(huán)向器官和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)藥效決定于藥物向靶器官的分布消除決定于藥物向代謝排泄器官的分布分布與藥效和毒性密切相關(guān)血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布生理屏障影響藥物分布的因素血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示結(jié)合率大于，表示高度結(jié)合酸性藥物與白蛋白結(jié)合堿性藥物與1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合藥動(dòng)學(xué)：游離型or總濃度結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離動(dòng)態(tài)平衡飽和性達(dá)飽和時(shí)，再增加藥量，

5、濃度驟增競(jìng)爭(zhēng)性：兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率高的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)血漿蛋白過(guò)少，藥效增強(qiáng)或中毒蛋白結(jié)合率臨床意義藥物向組織分布及蓄積藥物進(jìn)入組織細(xì)胞多屬被動(dòng)擴(kuò)散腦肝腎血流豐富；肌肉皮膚慢而少膜的通透性：腎毛細(xì)管內(nèi)皮膜孔大；肝靜脈竇缺乏完整的內(nèi)皮蓄積：藥物與組織成分可逆的非特異結(jié)合，使組織濃度高于血漿濃度小分子藥物(200800)易吸收胞內(nèi)pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性藥物易進(jìn)入血腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具小孔和吞飲小泡，且外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍被動(dòng)擴(kuò)散為主：取決于脂溶性和解離度乙醚、硫噴妥等易進(jìn)入藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布

6、胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placental barriers ）水溶性和解離型藥物不易通過(guò)，脂溶性高的藥物能通過(guò)胎盤屏障定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，也稱為生物轉(zhuǎn)化代謝的臨床意義藥效活性增加或減少毒性增加或減少極性（連接基團(tuán)和極性集團(tuán)）的增加或減少代 謝代謝過(guò)程并不完全等同于解毒過(guò)程生物轉(zhuǎn)化分為兩相相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由細(xì)胞色素P450執(zhí)行相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，UGT常見年齡：胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低；老年人的藥物代謝功能降低遺傳差異：種族(異煙肼)和個(gè)體間遺傳因素影響(G6PDH)；藥物代謝酶多態(tài)性分布病理狀態(tài)影響藥物代謝的因素誘導(dǎo)劑

7、：苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛、灰黃霉素共同特點(diǎn)：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期本質(zhì)：藥物增加酶的產(chǎn)量抑制劑：氯霉素、PAS、異煙肼、保泰松、西米替丁、雙香豆素、酮康唑、紅霉素 本質(zhì)：藥物抑制酶的活性 藥物誘導(dǎo)和抑制P450與CYP底物特異性和代謝譜有交叉性定義：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程途徑：藥物可通過(guò)腎、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄排 泄髓袢近球小管遠(yuǎn)曲小管腎排泄 腎臟是最重要的排泄器官腎臟-腎單位-腎小管濾過(guò)：游離藥物及其代謝物通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管分泌：弱酸性藥物載體，弱堿性藥物載體,多為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性

8、抑制重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂溶性大的藥物易被再吸收代謝物極性通常大于原形，易被排泄尿液pH影響重吸收藥物腎排泄過(guò)程堿性酸排、酸性堿排至少有三個(gè)獨(dú)立載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)堿奎寧、紅霉素中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：如強(qiáng)心苷等肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象膽汁排泄膽汁排泄-肝腸循環(huán)：地高辛藥物與葡萄糖醛酸等結(jié)合排入膽汁隨膽汁到達(dá)小腸后被水解游離藥物被重吸收房室模型消除速率過(guò)程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算第3節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)基本原理體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房

9、室房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(open systems)房室模型假定身體為一同質(zhì)單元，藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡藥動(dòng)學(xué)曲線只反應(yīng)消除過(guò)程CtlogCt開放一室模型open one-compartment model中央室: 血流豐富, 分布快; 包括血液, 細(xì)胞外液以及心、肝、腎等周邊室: 血流少, 分不慢; 脂肪, 皮膚, 肌肉等曲線反應(yīng)分布與消除; 大多數(shù)藥物適用開放二室模型open two-compartment model消除速率過(guò)程通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)

10、系，將藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為一級(jí)、零級(jí)和米曼速率過(guò)程排泄，可理解為由體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至體外藥物的代謝和排泄都是藥物消除一級(jí)速率過(guò)程大多數(shù)藥物以被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，速率與體內(nèi)即時(shí)藥量或濃度成正比，稱一級(jí)速率過(guò)程消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除K T1/2等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)固定又稱線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)C-T logC-T零級(jí)速率過(guò)程藥物的消除速率恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)，稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)，等量轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：通常為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的消除屬零級(jí)速率過(guò)程式中k為零級(jí)速率常數(shù)C-TlogC-T當(dāng)CKm，-dC/dt=Vm當(dāng)CKm，-dC/dt=Vm*C/Km米曼氏速率過(guò)

11、程米曼氏速率過(guò)程定義：藥物消除低濃度時(shí)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，為零級(jí)過(guò)程，稱為米曼氏速率過(guò)程當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消除過(guò)程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算又稱混合動(dòng)力學(xué)過(guò)程C-T曲線lnC-T曲線一級(jí)一級(jí)零級(jí)零級(jí)米-曼氏米-曼氏 半衰期 表觀分布容積 清除率 藥-時(shí)曲線與曲線下面積 生物利用度 穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥物的分布相與消除相定義：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表藥物消除一半所需要的時(shí)間特點(diǎn)：一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)半衰期(half l

12、ife，t1/2)t1/2 , t1/2 Ke注意事項(xiàng)肝腎功能降低時(shí)消除速率下降，藥物可能蓄積導(dǎo)致中毒重復(fù)給藥時(shí)由于藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制，導(dǎo)致半衰期發(fā)生變化緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，效應(yīng)半衰期可能長(zhǎng)于消除半衰期Css時(shí)100 mg 1 half-life . 50 2 half-lives 25 5 half-lives 停藥5個(gè)半衰期后，體內(nèi)藥物基本全部消除連續(xù)給藥5次，體內(nèi)藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)首劑量加倍，迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)5 half-lives = 3/100消除半衰期的臨床意義Give 100 *5 dosage

13、 1 dosage 4 25 75 dosage 5 .50 505 half-lives = 97/100表觀分布容積(Vd)定義：按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積不真正反映體液的容積或生理空間 動(dòng)物體重10kg，劑量10mg A藥 10mg/L, Vd=1L 血中分布(100)Vd 表觀分布容積Vd =藥量/濃度實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L反映藥物分布廣泛程度或組織結(jié)合程度低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等Vd的臨床意義計(jì)

14、算公式：清除率(Clearance，Cl)定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml/min體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值總清除率等于腎清除率和腎外清除率之和(后者包括肝、膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等)Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl相近特點(diǎn)：以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度和速度藥-時(shí)曲線與曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)生物利用度 (bioavailability)定

15、義：是藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)速度與程度的量度生物利用度：藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量(AUC)，表示吸收程度生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等化學(xué)等值/生物等效/治療等效生物等效性研究：AUC、Cmax、Tmax臨床意義定義：藥物固定時(shí)間間隔和劑量多次給藥，則血藥濃度逐次疊加，直至在一定水平上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)max，最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)非常有用，但并非最高值與最低值的代數(shù)平均值穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-state plasma-concentration，Css)5個(gè)t1/2時(shí)，血濃度，已

16、接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)首次劑量加倍可使血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)Css與每日總劑量成正比；用藥次數(shù)多，波動(dòng)幅度??；反之亦然臨床意義群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究第4節(jié) 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間研究治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)往往非常困難。為此引入了群體藥動(dòng)學(xué)的概念概 念：群體藥動(dòng)學(xué)：用群體分析法，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素群體分析法：用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，即典型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和群體變異1977年提出群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念與非線性混合效應(yīng)模型

17、 (NONMEM, nonlinear mixed effect model)群體藥動(dòng)學(xué)具有以下優(yōu)點(diǎn)取樣點(diǎn)少，適合臨床開展，易為病人接受定量考察患者生理、病理因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以及各種隨機(jī)效應(yīng)群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算,對(duì)于特殊群體個(gè)體化給有重要意義群體藥代動(dòng)力學(xué)原理適用于群體藥效學(xué)、群體藥動(dòng)藥效學(xué)(PK-PD)研究光學(xué)特征不同，物理化學(xué)性質(zhì)大致相同不同的立體構(gòu)象，藥動(dòng)學(xué)的差異顯著不同立體構(gòu)象的手性對(duì)應(yīng)活性相差很大（左氧氟沙星，優(yōu)映體、劣映體）手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床中的手性藥物被動(dòng)擴(kuò)散，幾乎沒(méi)有差異主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式參與時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與藥物相互作用吸收過(guò)程中手性特征的影響L-MTX含谷氨

18、酸，低濃度時(shí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)D-MTX在高濃度時(shí)被動(dòng)吸收血漿蛋白的結(jié)合：白蛋白(50-60%)與1酸性糖蛋白(3%)血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性影響藥效分布過(guò)程中手性特征的影響華法林S/R體外6-8倍，體內(nèi)2-5倍代謝過(guò)程中手性特征的影響底物離體選擇性產(chǎn)物立體選擇性底物產(chǎn)物立體選擇性手性反轉(zhuǎn)抑制環(huán)氧酶S/R體外約160倍，體內(nèi)倍體內(nèi)R型代謝轉(zhuǎn)化為S型該類藥物大多為消旋體給藥布洛芬排泄過(guò)程中手性特征的影響蛋白結(jié)合的立體選擇性間接影響藥物排泄腎小管分泌和重吸收屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有載體參與，具有立體選擇性維拉帕米及代謝物：S型蛋白結(jié)合率低，清除率高氧氟沙星：R型抑制S型的主動(dòng)分泌，清除率降低中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，因此其藥動(dòng)學(xué)研究不