1、藥物化學(xué)教研室重點(diǎn)藥物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松維生素A 維生素C第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central N

2、ervous System Drugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6催眠藥引起類似正常的睡眠鎮(zhèn)靜藥使處于安靜或思睡狀態(tài)兩者無明顯的區(qū)別: 小劑量鎮(zhèn)靜 較大劑量催眠 大劑量麻醉、抗驚厥1. 鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型:苯二氮卓類巴比妥類酰胺及其他類一. 苯二氮卓類:結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮卓體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。地西泮 Diazepam化學(xué)名：7-chlor

3、o-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造:苯并庚氧二嗪化合物目標(biāo)化合物氯氮卓反應(yīng)的副產(chǎn)物 較巴比妥安全 但苦地西泮o非活性必需1. 理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解酸性中性水溶性增大1,2位開環(huán)4,5位開環(huán)7位, 1,2位有吸電子基有利于4,5位開環(huán)(2) 鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色沉淀，放置顏色加深。2. 藥理活性(1) 作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)-氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸

4、抑制效應(yīng)。(2) 吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物3. 構(gòu)效關(guān)系用長鏈烴取代基，可延長作用七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的引入吸電子基明顯增加活性4, 5-位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯增加活性合成氯氮卓(Chlordiazepoxide):硝西泮(Nitrazepam):奧沙西泮(Oxazepam):阿普唑侖三唑侖(Triazolam)氯噁唑侖(Cloxazolam)巴比妥酸: (環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代: 顯活性二. 巴比妥類化學(xué)名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三

5、酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione異戊巴比妥(Amobarbital)白色顆粒或粉末,顯堿性理化性質(zhì)（1）弱酸性:(互變異構(gòu)) 內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇(烯醇) : 溶于強(qiáng)堿本品為白色結(jié)晶性粉末, 無臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶,在氯仿中可溶.(2)水解性(3)鑒別反應(yīng):(丙二酰脲)機(jī)理:與Cu2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)雙縮脲 Na2CO3 過量的AgNO3 白色沉淀 AgNO3 體內(nèi)代謝在肝臟代謝 水解、氧化Amobarbital 側(cè)鏈易氧化羥基化合物 與葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄中等時(shí)效藥物臨床用途 巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮

6、系統(tǒng)的突觸傳遞過程,阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng),使大腦皮層興奮性下降.Amobarbital 用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥.久用成癮 長效3.苯巴比妥(Phenobarbital):2. 巴比妥 (Barbital):4.司可巴比妥(Secobarbital):短時(shí)5. 硫噴妥鈉(Thiopental Sodium):超短時(shí)巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間 與pKa及l(fā)gP密切相關(guān)藥物通常以分子形式透過生物膜,以離子的形式發(fā)生作用.pKa:藥物的解離度不同,通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異.lgP: 藥物必須具有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn),具有親酯性才

7、能透過血腦屏障,達(dá)到作用部位.作用時(shí)間與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān): 5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑當(dāng)5-位取代基:飽和直鏈烷烴或苯環(huán),不易氧化代謝長效 支鏈烷烴或不飽和烷烴,易氧化代謝短效構(gòu)效關(guān)系若R(R1)=H則無活性，為2-5 碳鏈的取代基或有一苯基有活性， R、 R1的總碳數(shù)為4-8最好R2為甲基起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大，藥物的起效越快。（2）藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時(shí)間就短，反之則長。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。三、

8、非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮1受體亞型結(jié)合 與2 、3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 咪唑并吡啶類：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrateN,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并1,2-a吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo1,2-apyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate 體內(nèi)代謝合成路線咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplon苯二氮1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗

9、焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclone苯二氮1受體選擇性激動(dòng)劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”1987年上市(法)Rhone-Poulenc Phar-ma） 1998年起，Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（+）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。2007年07月23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請(qǐng)2009年被撤回 2. 抗癲癇藥物Antiepileptics癲癇 大腦局部神經(jīng)元過度興奮,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)抗癲癇藥物 可抑制大腦神經(jīng)的興奮性,用于

10、控制和防止癲癇發(fā)作常用藥物巴比妥類： Phenobarbital 乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉 苯二氮卓類： Diazepam Clonazepam二苯并氮雜卓類：卡馬西平GABA衍生物（酰胺類）：普羅加比 脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉 托吡酯（磺酰胺類） 拉莫三嗪（苯基三嗪類）由Phenobarbital研究出的抗癲癇藥 失去3，4位酰胺基加3位氧失去2位氧失去6位羥羰基失去3，4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙內(nèi)酰脲類苯妥因R1= -C6H5R2=-C6H5R3=-H口惡唑酮類三甲雙酮R1= -CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺類苯琥胺R1= -HR

11、2=-C6H5R3=-CH31. 苯妥英鈉(Phenytoin Sodium):5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium理化性質(zhì)1、性狀：白色粉末,無臭，味苦,微有引濕性。2、水溶液呈堿性反應(yīng), 在空氣中漸漸吸收CO2 ,分解為苯妥英, 水溶液變混濁, 要密閉保存。3. 鑒別反應(yīng): 堿水解反應(yīng): 與堿加熱 分解 釋放NH3 汞鹽反應(yīng): 水溶液與二氯化汞白色沉淀 NH3中不溶 (巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng),產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水) 絡(luò)合反應(yīng): 水溶液與吡啶/硫酸銅 藍(lán)色 巴比妥類藍(lán)紫色 硫噴妥鈉綠色 體內(nèi)代謝: 苯妥英鈉的口服吸收較慢, 片劑的生物利用度

12、為79%, 治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個(gè)體差異大,須監(jiān)測(cè)血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量 在肝臟被肝微粒體酶代謝, 氧化代謝物是:肝微粒體酶苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑, 可使合并應(yīng)用的藥物(如 氯霉素、青霉素、異煙肼)代謝加快,血藥濃度降低. 而本身氧化代謝卻受到抑制,血藥濃度增加. 具“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn), 在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和,代謝速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng).臨床作用作用機(jī)制尚未明確:抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)能增加大腦中GABA（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥對(duì)小發(fā)作無效二、二苯并氮雜卓類：卡馬西平

13、(Carbamazepine):化學(xué)名:5H-二苯并 b, f 氮雜卓-5-甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn):酰胺結(jié)構(gòu)、 脲結(jié)構(gòu),共軛體系理化性質(zhì)性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末, 具多晶型.易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,幾乎不溶于水.穩(wěn)定性:干燥和室溫下穩(wěn)定.片劑在潮濕中,藥效降低 (生成二水合表面硬化,溶解和吸收困難).長時(shí)間光照,固體表面變橙色,部分生成二聚體和10,11-環(huán)氧化物.結(jié)構(gòu)呈一個(gè)大共軛體系,乙醇溶液235nm和285nm處有最大吸收.鑒別:體內(nèi)代謝水溶性差,口服吸收慢,不規(guī)則.在肝臟代謝, 代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性.

14、普羅加比(Progabide):鹵加比前藥:3. 抗精神病藥 Antipsychotics抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,可分為: * 抗精神病藥(抗精神分裂癥) * 抗抑郁藥 * 抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥） * 抗躁狂藥 抗精神病藥的作用機(jī)制經(jīng)典的抗精神病藥 DA受體阻斷劑: 阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體 降低DA功能 但有錐體外系副作用.非經(jīng)典的抗精神病藥: 錐體外系副作用少抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類二苯(并)二氮卓類：氯氮平丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利其他類一. 吩噻嗪類:鹽酸氯丙嗪 Chlor

15、promazine Hydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)名 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochloride又名：冬眠靈發(fā)現(xiàn)臨床 抗組胺藥物.觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用.經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究開發(fā)出第一個(gè)典型的抗精神病藥氯丙嗪發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）1. 理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，pH值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。日光-e+eH2Ohh+2過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)H2O(2) 鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)

16、而顯紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色。2. 藥理活性(1)作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。(2) 吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。合成3. 構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)氯丙嗪多巴胺氯丙嗪順式構(gòu)象與多巴胺氯丙嗪反式構(gòu)象與多巴胺2-位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氮原子可由-C-代替，仍保持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型,改變油水分配系數(shù)。2. 奮乃靜(Perphenazine):3.氟奮乃靜(Flup

17、henazine):4.氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate):二. 噻噸類及二苯氮卓類:吩噻嗪環(huán)的10位 NC = 側(cè)鏈相連吩噻嗪環(huán)的5位 S C = N1. 氯普噻噸(Chlorprothixene):治療伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥.側(cè)鏈雙鍵順式作用 反式2. 氯氮平(Clozapine):臨床用途非經(jīng)典的抗精神病藥.阻斷DA受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱.錐體外系副作用和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙較輕.用于治療多種類型的精神分裂癥.三.丁酰苯類及苯酰胺類:1. 氟哌啶醇(Haloperidol):1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)4-羥

18、基-1-1-哌啶基-1-丁酮理化性質(zhì)體內(nèi)代謝氧化與甘氨酸結(jié)合臨床用途丁酰苯類藥物. 由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到.臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥.有錐體外系副作用.2. 舒必利(Sulpiride):苯甲酰胺類.由普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造. 作用于DA受體 抗精神病、止吐作用.無鎮(zhèn)靜、少錐體外系副作用. 4. 抗抑郁藥Antidepressants抑郁癥情緒異常低落,常有強(qiáng)烈的自殺傾向,并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀.可能與腦內(nèi)NE和5-HT的濃度降低有關(guān).藥物分類 去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取抑制劑(三環(huán)類)丙咪嗪 單胺氧化酶(MAO)抑制劑 異煙肼 苯乙肼 嗎氯貝胺 選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑

19、 氟西丁 曲舍林1. 鹽酸丙咪嗪(Imipramine Hydrochloride):吩噻嗪5位 S C-C (乙撐基)N, N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并b,f氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽 5H-Dibenzb,fazepine-5-propanamine,10,11-dihydro-N,N-dimethyl-, hydrochloride 理化性質(zhì)1.降解（p56圖2-24）2.鑒別：加硝酸顯深藍(lán)色體內(nèi)代謝臨床用途三環(huán)類抑制NE重?cái)z取.用于治療內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥、 小兒遺尿.2. 鹽酸阿米替林(Aamitryline Hydrochloride):吩噻嗪環(huán)的10

20、位 N C = 側(cè)鏈相連臨床用途用于治療內(nèi)源性抑郁癥.3. 鹽酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride):臨床用途選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑提高突觸間隙中5-羥色胺的濃度,改善病人的情緒.用于抑郁癥.5. 鎮(zhèn)痛藥Analgesics疼痛作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。鎮(zhèn)痛藥：對(duì)痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。不影響意識(shí)、觸覺、聽覺不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。鎮(zhèn)痛藥嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)

21、生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）按作用機(jī)制分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用 * 阿片受體激動(dòng)劑 嗎啡 美沙酮 * 阿片受體拮抗劑 納洛酮 * 阿片受體部分激動(dòng)劑 納洛啡 * 阿片受體部分拮抗劑 鎮(zhèn)痛藥按來源分類嗎啡生物堿嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物合成鎮(zhèn)痛藥一. 嗎啡生物堿:阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實(shí)的漿汁,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡在1804年提前得到純品，1847年確定分子式，1927

22、年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成， 1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。鹽酸嗎啡(Morphine Hydrochloride)化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃- 6-醇 鹽酸鹽三水合物Morphine的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):五環(huán)并合, 含部分氫化的菲環(huán)（A、B、C環(huán)）, 哌啶環(huán)（D），呋喃環(huán)（E），有固定的編號(hào).有5個(gè)手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然Morphine為左旋體， Morphine右旋體無鎮(zhèn)痛作用。5, 6, 14位的H與9, 13 位的乙胺鏈呈順式, 4, 5位的氧橋與乙胺鏈呈反式理化性質(zhì)1、性狀:M

23、orphine Hydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。 遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。2、酸堿性Morphine為兩性化合物: 酚羥基(酸性) 叔胺基(堿性) 藥用鹽酸鹽3、還原性:Morphine Hydrochloride的水溶液在中性和堿性下易被氧化.配制注射劑應(yīng)注意:最適pH 35, 充入N2 , 加抗氧劑嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡4、脫水重排：Morphine 在酸性中加熱，脫水重排阿撲嗎啡(Apomorphine):阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）阿撲嗎啡（Apomorphine)多巴胺受體激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催

24、吐劑。5、顏色鑒別反應(yīng)Morphine Hydrochloride的顏色鑒別反應(yīng): 與中性FeCl3試液反應(yīng)藍(lán)色 與甲醛硫酸試液反應(yīng)藍(lán)紫色 (Marquis反應(yīng)) 與鉬硫酸試液反應(yīng)紫色藍(lán)色綠色 (Frohde反應(yīng))6、限量檢查: 原料中產(chǎn)生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 儲(chǔ)存中產(chǎn)生: 偽嗎啡 N-氧化嗎啡可待因蒂巴因罌粟酸體內(nèi)代謝口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合排出游離體排出去甲基嗎啡，活性低，毒性大二. 嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基可待因(Codeine)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥臨床上用其磷酸鹽，常含有一個(gè)半分子的水。

25、適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。氫嗎啡酮(Hydromorphone)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。7、8位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的35倍。更易成癮被定為禁用的毒品。埃托啡(Etorphine)6位甲基化，7,8 位雙鍵還原，6,14位引入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動(dòng)物的捕捉。鹽酸納洛酮（Naloxone Hydrochloride)6位氧化成酮，14位羥基，7,8 還原，17位引入烯丙基。嗎啡受體的純的拮抗劑（17位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。嗎啡的構(gòu)效關(guān)系三. 合成鎮(zhèn)痛藥:結(jié)構(gòu)類

26、型: * 開鏈氨基酮類: 美沙酮 * 苯基哌啶類: 哌替啶 芬太尼安那度爾 * 苯嗎喃類: 噴他佐辛 * 嗎啡喃類: 左啡諾 * 其他類: 奈福泮合成鎮(zhèn)痛藥的分類開鏈氨基酮類苯基哌啶類嗎啡烴類苯嗎喃類4,5-氧橋除去“保留”A,D環(huán)保留A,D環(huán)除去E,C環(huán)開鏈氨基酮類: 美沙酮 (Methadone Hydrochloride)化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體)理化性質(zhì)1. 無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末; 無臭,味苦.易溶于醇和氯

27、仿,溶于水,不溶于醚和甘油. 2. 藥用外消旋體 (左旋體活性右旋體).3. Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化: 溶液變成棕色, pH改變, 旋光率降低.4. 鑒別反應(yīng):羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉 淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀體內(nèi)代謝主要代謝途徑: N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥化、 羰基氧化、 羰基還原。臨床用途Methadone為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對(duì)有親核性，可形成與Morphine 的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。為阿片受體激動(dòng)劑 鎮(zhèn)痛 嗎啡、哌替啶，可 用于各種疼痛， 鎮(zhèn)咳。成癮性小，但毒性較

28、大，有效、中毒劑量接近，安全度小，很少用于疼痛。 臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。合成苯基哌啶類:鹽酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對(duì)不易臨床用途阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10。成癮性 嗎啡常用于分娩痛(起效快，作用時(shí)間短，對(duì)新生兒的呼吸抑制?。┓姨?Fentanyl)本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。苯嗎喃類: 噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新() - 1,2,3,4,5,6 -六氫 - 6,11 - 二甲基 - 3 - (3 - 甲

29、基 -2 - 丁烯基) - 2,6 - 甲撐 - 3 - 苯并吖辛因 - 8 - 醇 理化性質(zhì)1.硫酸溶液遇三氯化鐵顯色2.鹽酸溶液使高錳酸鉀褪色體內(nèi)代謝CH2OHCOOH臨床用途苯嗎喃類三環(huán)化合物第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥阿片受體部分激動(dòng)劑，大劑量時(shí)輕度拮抗嗎啡作用主要用于鎮(zhèn)痛, 為嗎啡的1/3鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征三點(diǎn)結(jié)合受體圖象平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 有一個(gè)堿性中心含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合

30、部位相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象:三點(diǎn)結(jié)合 陰離子結(jié)合部位 X與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴電荷中心三點(diǎn)結(jié)合受體圖象四點(diǎn)結(jié)合、五點(diǎn)結(jié)合.激動(dòng)劑拮抗劑:納洛啡納洛酮內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì):腦啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物drugs for neurodegeneration disease分類一、抗帕金森病藥物 擬多巴胺藥（左旋多巴） 外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴 芐絲肼） 多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭 羅匹尼羅） 多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物（雷沙吉蘭）二

31、、抗阿爾斯海默病藥物 乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊 塔克林） 其他藥物（吡拉西坦）一、抗帕金森病藥 antiparkinsonism agents又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺、識(shí)別和記憶障礙，是中老年人的常見病。破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀?？古两鹕∷幬锓诸惛鶕?jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamine analogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamine receptor agonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiating agents）和其他藥物1.擬多巴胺藥左旋多巴 levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者