1、工程一 GMP實施與管理理論準備任務三：掌握風險管理及工具的應用【案例導入】 毒膠囊事件 “欣弗事件【任務流程】初步領會GMP中關于質(zhì)量風險管理的法條掌握質(zhì)量風險管理內(nèi)涵、沿革及管理流程辨識質(zhì)量風險管理工具的各自特點和適用范圍通過案例，掌握1-2個風險管理工具的使用風險管理工具的簡單運用【實施要點】 樹立GMP是基于風險管理的全面的質(zhì)量管理的理念； 深入學習質(zhì)量風險管理的理論和風險管理根本流程； 各個風險管理工具各具特點，各有適用領域，沒有萬能的工具； 通過1-2個風險管理工具的使用案例，學會工具的選用和使用方法。一、質(zhì)量風險管理根本理論2021版GMP強調(diào)了質(zhì)量風險管理需要貫穿在整個產(chǎn)品生命

2、周期中GMP的核心就是基于風險控制理念對質(zhì)量風險管理的目的是要求企業(yè)在三個不同層面上的應用：一是在做決策和思維的時候，先強調(diào)質(zhì)量風險，要基于風險的概念去進行決策；二是要求企業(yè)建立一個風險控制體系，在新產(chǎn)品開發(fā)、購置新設備、新建車間以及處理重大客戶投訴時，要強調(diào)對這些重要環(huán)節(jié)進行風險評價；三是企業(yè)在解決具體問題時，應該運用風險評估的手段，就是要用風險管理工具，進行風險識別、分析和評價，作為工作的決策依據(jù)一 相關概念 1.風險的涵義與特點 風險：是指危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度的綜合體。 “風險( Risk )由兩個關鍵因素構(gòu)成： 危害發(fā)生的可能性； 危害發(fā)生的嚴重性。風險具有客觀性、偶然性、必然

3、性、可變性、可識別性、可控性和可收益性等特征。 2.風險管理的涵義與特點 風險管理是一個過程風險管理的主要特點: 為管理的追求適度性與目標有限性， 風險管理技術的選擇要符合經(jīng)濟性原那么， 風險管理具有生命周期性，實現(xiàn)全生命周期的動態(tài)風險管理。 3. 藥品質(zhì)量風險管理的涵義和特點 人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調(diào)會議簡稱ICH于2005年11月9日發(fā)布的指導性文件“Quality risk management簡稱ICH Q9中是這樣定義質(zhì)量風險管理的：在藥品的整個生命周期對質(zhì)量產(chǎn)生的風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。 藥品生命周期是指從藥品研發(fā)開始，到注冊批準、生產(chǎn)批準、上市銷售及通過上市后

4、的監(jiān)測和再評價直至退市的整個過程，主要由研發(fā)階段、生產(chǎn)階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測階段組成。 二 藥品質(zhì)量風險管理方式： 1. 前瞻方式： 對于已作出評估的質(zhì)量風險，尚未有藥品上市進入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供給鏈變化、環(huán)境改變等引起的質(zhì)量風險管理。 2. 回憶方式： 對已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量問題，在經(jīng)過評估、控制溝通、評審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)制造、儲運流通以及使用過程中用回憶性管理方式進行管理。 三 藥品質(zhì)量風險管理原那么 質(zhì)量風險管理有兩個根本原那么為: 1. 對于質(zhì)量風險的評價應該基于科學知識和經(jīng)驗，并最終與對患者的保護相關聯(lián);

5、 2. 質(zhì)量風險管理過程的力度,正式程度和文件化程度都應該與風險水平相適應； 四 藥品質(zhì)量風險管理流程 藥品質(zhì)量風險管理是指從研發(fā)到上市流通直至退市的整個藥品生命周期中的各個環(huán)節(jié)都有各自的風險，都需要進行風險管理，并且均按照以下流程請見書圖1-2去管理。 1 風險評估是指對風險進行識別、分析并評價，確定風險事件、風險類別或類型，辨識風險的來源和風險特點，以及預測風險帶來的傷害影響模式。 1 風險評估的時機：2風險識別：3風險評價 評估危害發(fā)生的頻次和危害程度 風險優(yōu)先排位RPR 風險優(yōu)先數(shù)RPN 4風險評估的組織步驟：5風險評估的方法： 依據(jù)參考數(shù)據(jù)：法規(guī)和標準，過去的事故資料，統(tǒng)計數(shù)據(jù)，圖樣

6、，設計計算，有關事故的記錄等。 理論的分析； 風險分析工具的使用:FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA 等 2風險控制 1 制定降低風險的方案與方案 2 風險控制方案執(zhí)行與跟蹤 3 風險評估回憶 ： 實施風險防護措施前后風險要素的評價 實施 防護措施前后的風險評定 所有防護措施的遺留風險 風險評定結(jié)果的評價和進一步降低風險的需要. 3. 風險溝通質(zhì)量風險管理的溝通表達在對內(nèi)和對外兩個方面： 對內(nèi)而言，產(chǎn)品的缺陷以及質(zhì)量投訴的信息均應在企業(yè)內(nèi)部各相關部門、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對風險的重視、關注、獻策、預防； 對外而言，應重視風險的級別、危害程度以及控制措施

7、，及時與外界溝通，如通過行業(yè)的質(zhì)量公報等有關傳媒進行正面的宣傳，對患者和社會進行溝通。具體如下： 1溝通要表達在文件上，有記錄，可以列入藥品的質(zhì)量檔案中，對質(zhì)量風險評估后的控制措施、整改結(jié)果均要以文件記錄形式公開，必要時通過媒體對外宣傳、發(fā)布。 2向主管部門和監(jiān)管部門溝通，爭取專業(yè)機構(gòu)的指導，把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來的危害降到最低水平。 3企業(yè)應設立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風險管理制度，由授權的質(zhì)量發(fā)言人對外聯(lián)絡溝通。 4風險管理的評審 1 匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風險產(chǎn)生的經(jīng)驗教訓，以文件形式供評審使用。 2藥企主管質(zhì)量的部門或地方監(jiān)管部門對發(fā)生質(zhì)量風險的過程進行評審，評審風險管理的控制措施能否防

8、止風險的再發(fā)生，評審的結(jié)果應有文件記錄，并得到質(zhì)量主管部門的認可。 3制定出評審后再檢查的措施方案。 5. 持續(xù)回憶風險管理是持續(xù)管理的過程，必須周期性的回憶與監(jiān)督,以確保風險管理過程的持續(xù)有效性和適用性。回憶是對與風險相關的知識與經(jīng)驗的分享；監(jiān)督是對工程風險管理完成情況及工程完成后的風險的進一步控制。五 質(zhì)量風險管理應用范圍 質(zhì)量風險管理QRM應用范圍很廣，可以貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個方面，包含多種方法和適應性。質(zhì)量風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和文件可以有所不同。對質(zhì)量風險的評估應該基于科學性和保護患者的出發(fā)點，質(zhì)量風險管理流程和文件的復雜程度應該與所對應的風險程度相一致。質(zhì)量

9、風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和文件也可以有所不同。 質(zhì)量風險管理可以應用于，但不僅限于以下方面： 確定和評估產(chǎn)品或流程的偏差或產(chǎn)品投訴對質(zhì)量和藥政法規(guī)造成的潛在的影響，包括對不同市場的影響； 評估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計的范圍； 廠房設施、建筑材料、通用工程及預防性維護工程或計算機系統(tǒng)的新建或改造的評估； 確定確認、驗證活動的范圍和深度； 評估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)放、標簽或批審核的效果或變化。 二、常用風險管理工具的運用藥品質(zhì)量風險管理通過科學和實踐的結(jié)合來進行決策，在現(xiàn)有的風險可能性、嚴重性和可檢測性評估的根底上，使用明確的、可重復的方法來實現(xiàn)風險管理程序的步驟。藥品

10、質(zhì)量風險管理是通過不同的非正規(guī)方式經(jīng)驗的和/或內(nèi)部程序進行管理和評估，這些方式基于觀察資料、趨勢和其他信息。這些方法持續(xù)地提供有用的信息，他們可能會為解決投訴處理、質(zhì)量缺陷、背離和資源配置等問題提供支持。 正式的風險管理工具一般包括：根本風險管理簡易方法流程圖、檢查表等、故障模式的效應分析FMEA、故障樹分析FTA、危害分析和關鍵控制點HACCP、危害的可操作分析HAZOP、預先危害分析PHA、風險排序和過濾、支持性統(tǒng)計工具等。 沒有任何工具是萬能的，風險管理工具的應用要適當，不能為了用風險管理工具而硬性套用管理工具，風險管理工具的使用要與風險的程度、類型、范圍相適應。工具之間也可以聯(lián)合使用，

11、提供恰當?shù)撵`活性。質(zhì)量風險管理的嚴格與正式程度應當與風險的復雜性和關鍵程度相當，并且能夠表達出相關的信息內(nèi)容。一危害分析和關鍵控制點HACCP工具及運用 1.工具描述危害分析和關鍵控制點Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP是ICH Q9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產(chǎn)品質(zhì)量可靠性和平安性的主動預防性方法。HACCP是結(jié)構(gòu)化的方法，它使用技術和科學原理去分析、評估、預防和控制風險或是由于產(chǎn)品的設計、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。 。HACCP分析的輸出結(jié)果是風險管理資料，它無論對生產(chǎn)工藝還是對產(chǎn)品生命周期其他階段的關鍵點控制都有促進作用。2.工具運用 舉例：無菌分裝檢查系統(tǒng)確認及風險等級評定 1系統(tǒng)分析及風險等級評定2子系統(tǒng)分析及風險等級評定潔凈室消毒為例 3對元素進行分級 4制定檢查清單 5分析過程小結(jié) (二) 失效模式影響分析FMEA工具及運用 FMEA為工藝過程和他們對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能影響提供了一種對潛在失效模式的評估。一旦建立失效模式，風險降低就可