1、-. z.L肉堿的新合成方法十二公司安得福魯忠生摘要左旋肉堿，L肉堿，別稱L肉毒堿、維生素BT，化學(xué)名稱羥基三甲銨丁酸，是一種白色晶狀體或白色透明細(xì)粉。對L肉堿的研究始于20世紀(jì)初期。1905年，俄國人Gulewitsch和Krimberg從肉類提取物中發(fā)現(xiàn)了L肉堿，自此以后，各國科學(xué)家進展了深入的研究，早期的研究發(fā)現(xiàn)，L肉堿是一種類維生素營養(yǎng)素并將其命名為維生素BT。而事實上，堿的化學(xué)構(gòu)造類似于膽堿，與氨基酸相近；另外，由于一些動物可由自身合成來滿足肉堿的需要，因此認(rèn)為肉堿不是維生素，但習(xí)慣上仍將其稱為維生素BT。實驗說明牶肉堿是一種必需營養(yǎng)素，1985年在芝加哥召開的國際營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議上，將

2、左旋肉堿指定為多功能營養(yǎng)品。本文是用L-蘋果酸為起始原料合成L-肉堿，L-肉堿在醫(yī)藥，食品添加劑，飼料添加劑工業(yè)中起到很重要的作用。關(guān)鍵詞 3-羥基丁內(nèi)酯；L-蘋果酸；L-肉堿二 、前言目前左旋肉堿已應(yīng)用于醫(yī)藥、保健和食品等領(lǐng)域，并已被瑞士、法國、美國和世界衛(wèi)生組織規(guī)定為法定的多用途營養(yǎng)劑。我國食品添加劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB29601996規(guī)定了左旋肉堿酒石酸鹽為食品營養(yǎng)強化劑，可應(yīng)用于咀嚼片、飲液、膠囊、乳粉及乳飲料等。L肉堿牞易吸潮，穩(wěn)定性較好牞可在pH36的溶液中放置1年以上，能耐200以上的高溫牞具有較好的溶水性和吸水性。膳食中L肉堿主要來源于動物牞植物中的含量很少：豐富來源的有瘦肉、肝、心、

3、酵母、雞肉、兔肉、牛奶和乳清等；良好來源的有鱷梨、酪蛋白和麥芽等。禁食、素食、劇烈運動、肥胖、懷孕、男性不育、吃未強化肉堿的配方食品的嬰兒等人群容易缺乏肉堿。膳食中賴氨酸、維生素及鐵含量低也導(dǎo)致肉堿的缺乏。許多病人如心臟病、高血脂癥、腎病、肝硬化、營養(yǎng)不良、甲狀腺功能低下以及*些肌肉和神經(jīng)性疾病等，其肉堿水平普遍低下。左旋肉堿的補充主要依靠外源性補充，而且補充肉堿的重要性不亞于補充維生素和礦物元素。肌肉的運動依賴于你的身體把脂肪酸轉(zhuǎn)換成能量的能力。左旋肉堿是實現(xiàn)這轉(zhuǎn)變的一種必要氨基酸。 不同類型的日常飲食已經(jīng)含有5 -100毫克的左旋肉堿。左旋肉堿在人體的肝臟和腎中產(chǎn)生，并儲存在肌肉、精液、腦

4、和心臟中。一些人不能適當(dāng)?shù)貜乃麄兊娘嬍持袛z取足夠的左旋肉堿，從而引起缺乏這營養(yǎng)素的情況。 結(jié)果，他們可能慢慢地患上心臟病、肌肉乏力或低血糖。L-左旋肉堿適用于多種與心臟安康有關(guān)的用途：預(yù)防心臟病 ，改善患充血性心臟問題的人的心臟功能 ，當(dāng)在心臟病發(fā)作之后盡量減少其損害 ，減少絞痛的痛苦，改善心律不齊而又不影響血壓，當(dāng)增加高密度膽固醇或好膽固醇時，減少血中的三酸甘油脂及膽固醇水平，愛滋病, 尤其減輕來自艾滋病防護藥治療的副作用，酒精中毒，阿茲海默癥，食欲減退，慢性疲勞綜合癥，糖尿病，抑郁綜合癥，癲癇癥 (孩童時期)，血液透析，抑制(生物體的)免疫反響，男性的不育癥，L-左旋肉堿被推薦作為減輕體重

5、的作用。其他形式，左旋肉堿以補充物的形式來使用， 只有L-左旋肉堿這種形式才被推薦使用，這里包括以下各項：L-左旋肉堿(LC)，是最廣泛采用的一種，也是較廉價的一種，而且已經(jīng)被做了大量的科學(xué)研究證實有效 L-乙?；笮鈮A(LAC)，對阿茲海默癥和腦部功能退化效果最好，L-丙酰左旋肉堿 (LPC)，對絞痛和其他心臟問題效果最好。L-肉堿學(xué)名3羥基4三甲銨基丁酸,又名是左旋卡尼丁，維生素BT，左旋肉毒堿等。其具有廣泛的生理活性，具有促進消化液分泌，增強消化酶活性和調(diào)整腸胃的功能，可用于心力衰竭，缺血性心臟病和心律失常等病癥的。L-肉堿在醫(yī)療方面的作用；一，L-肉堿與慢性腎功能衰竭有很好的醫(yī)療作用

6、，二，L 肉堿缺陷與心肌病關(guān)系密切，補充外來的L-肉堿可治療因肉堿缺陷而引起的心肌病。三，有機酸血癥是一種遺傳性代謝疾病，由于體內(nèi)脂肪和有機酸積累，導(dǎo)致生長阻，肌肉*力減退，蛋白質(zhì)過敏，高血氨和酮酸中毒，許多病癥與系統(tǒng)性肉堿缺乏癥相似?？诜﨤-肉堿后病癥得到改善。此外L-肉堿還可以治療肝病，糖尿病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。市場上出售的康胃素健胃消化藥就是用維生素BtL-肉堿配制的。運發(fā)動在飲料參加微量L-肉堿會挖掘體內(nèi)潛能，提高運動成績。在動物飼料中參加微量的L-肉堿，可明顯餓提高動物的增重率和繁殖率。 目前國內(nèi)為化學(xué)合成L-肉堿多采用較大氰化合物為原料，且拆分工藝路線復(fù)雜。由于國內(nèi)的拆分技術(shù)不過關(guān)，

7、只有生產(chǎn)混旋肉堿而不能生產(chǎn)L-肉堿。合成L-肉堿的方法有以4-氯乙酰乙酸乙酯合成法、有L-蘋果算合成法、己糖源合成法、以異抗壞血酸為原料合成法收率40%、D-甘露醇合成法、半乳糖合成法等。今年來，有關(guān)L-肉堿新的合成方法的報道不多，更多的還是關(guān)于經(jīng)典合成方法的過程或工藝改良方面的研究進展。其原因一是L-肉堿分子較小，構(gòu)造較簡單，可供合成選擇的途徑較少；二是L-肉堿具有絕光性，一般化學(xué)合成法制備得DL-型外消旋體，經(jīng)拆分后產(chǎn)率較低。L-肉堿具有十分廣泛、重要的生理作用，加強對L-肉堿的研究，充分認(rèn)識其作用，不斷開拓L-肉堿的應(yīng)用領(lǐng)域，意義十分重大。三 、合成路線四、實驗步驟1.2.68g的L-蘋

8、果酸和乙酰氯在40下反響5.5小時，反響中不時攪拌，反響后減壓蒸餾過量的乙酰氯和生成的乙酸，得到無色的油狀物，靜置過夜得到淡黃色的固體，用氯仿溶解并重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶2重為2.80g，mp為124-126 ，產(chǎn)率為84.8。2. 將2.80g化合物2和4ml甲醇熱回流30min，使其溶解，再熱回流30min，反響完畢為淡黃色油狀物，蒸干過量的甲醇，得到無色的油狀物3重2.68g，產(chǎn)率為92.4%。3.硼氫化鈉1.14g和叔丁醇31.25ml混合后加熱回流30min，使硼氫化鈉全部溶解，滴加0.8g化合物2的35.7ml叔丁醇和2.5ml甲醇的混合液，熱回流2個小時，冷卻至室溫，滴加乙酰氯和甲

9、醇制得的HCL-MEOH溶液終止反響，靜置過夜，過濾生成的無機鹽，蒸干濾液中的數(shù)丁醇和甲醇，用水：乙酸乙酯5：210ml*5次蒸干后得到0.66g淡黃色的油狀物4，產(chǎn)率為55% 。4.10g (S)-3-羥基丁內(nèi)酯4與100ml甲苯和20ml的三乙胺溶液混合后,參加0.5g 催化劑，混合液在5,滴加甲磺酰氯,在2530下攪拌16小時。反響將混合液倒入200ml、5鹽水中，上層溶液為澄清透明的橙紅色油層。收集上層有機相，用鹽酸和冷鹽水洗滌。洗滌后有機相用無水的MgSO4枯燥4小時，過濾，真空蒸發(fā)即得橙紅色的S-3-羥基丁內(nèi)酯甲烷磺酸鹽，收率為78%。5 .10gS-3-羥基丁內(nèi)酯甲磺酸鹽參加25

10、ml三甲胺25%的水溶液中，25攪拌1小時后，加熱到70，繼續(xù)反響16小時，然后冷卻至20?？菰锖蟮臐饪s液再用100ml乙醇和20 ml 甲苯與水組成恒沸物，使剩余的水分完全蒸干，這時燒瓶中即有固體出現(xiàn)。用50ml無水丙酮洗滌兩次，過濾即得純的L-肉堿，收率為64%。五、結(jié)果與討論1.復(fù)原反響中，參加NaBH4后反響劇烈，溫度上升很快，致使復(fù)原反響不能正常進展而發(fā)生聚合反響，生成的聚合物非常粘稠，無法過濾，所以復(fù)原反響中要嚴(yán)格控制反響溫度。萬一有聚合物就不放加稀酸使其發(fā)生水解產(chǎn)率能提高。在水解后要用飽和碳酸鈉中和過量的酸。2.活化劑甲磺酰氯是關(guān)鍵一步，它如何參加至關(guān)重要。它必須在反響液冷卻到5

11、以下時慢慢滴入，參加后溶液立刻變?yōu)閮蓪?，上層為絮狀物漂浮，下層為橙紅色透明物。如果不冷卻到5，且采用一次參加，將生成刺激性蒜味的副產(chǎn)品粘稠物且溶液不分層。加冷鹽水后雖然也有分層，但上層的油均為甲苯，即活化劑根本未參與反響。因此活化劑甲磺酰氯的活化溫度對反響很重要。3.在甲基化時可在室溫下反響，也可在甲醇中回流制得，在室溫下反響需16小時，而在甲醇回流只需30分鐘，不但節(jié)省時間，而且提高了收率。六、參考文獻1 樊能廷 、有機合成事典 ， 1992 ： 3802 王苞任、有機和成，1981：104-1103 化學(xué)試劑公司、化學(xué)試劑精細(xì)化學(xué)品產(chǎn)品目錄，1999：94 楊錦宗、工業(yè)有機合成根底，199

12、85 徐克勛、精細(xì)有機化工及中間體手冊，20016 *大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系有機化學(xué)教研室， ：1437陳潔、宋啟澤，2001：50-638 蔡征宇、王明亮、*光正，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志：s-3-羥基丁內(nèi)酯的合成；2004，353，136-1379 李全、黃銳、沈旭，中國藥物化學(xué)志：雜左旋肉毒堿鹽酸鹽新的合成，1995，54，276-27710 李全、陳煥祥、趙京浦，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志：1992，232，55-5611 *連義、陳蘭菊、康懷萍，飼料工業(yè)：2003，24612 漆淑華 、 *化工， 1999： 28 113*曉輝。中國飼料，199614：27-2914*武。肉堿的生物學(xué)功能。生命化學(xué)，1991，114：17-1815周建鴻，等。肉堿與嬰兒配方食品。中國醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊，1994，214：290-29316 *九芳。人體必需營養(yǎng)素L-肉堿。中國食品添加劑，1995，1：59-6217*海燕，等。左旋肉堿的研究及應(yīng)用。中國飼料，1997，2：4-718 Larcheveque M. Enantiomerically pure ,-epo*yeters form-hydro*ylactones:Synthesis of-hydro*yesters and(-)-GABOB.Tetrahedron,1990,46(12):4277-428219Arth,et al.,