1、 人工合成抗菌藥化學(xué)治療藥物匯總 第40章 第一節(jié) 喹諾酮類 Quinolones第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類 Fluoroquinolones 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 洛美沙星、氟羅沙星、斯帕沙星第四代：格帕沙星、莫西沙星、克林沙星代數(shù)代表藥藥代抗菌特點(diǎn)第一代（1960）萘啶酸(nalidixic acid)口服吸收差，血藥濃度低，易產(chǎn)生耐藥性部分G-菌用于敏感菌所致的尿路感染第二代吡哌酸(pipemidic acid)口服吸收好，分布廣，組織（尿和膽汁）藥物濃度高G-菌作用強(qiáng)用于尿路和腸道感染第三代（1970-1990）氟喹諾酮類(fluoroquino

2、lones)諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)斯帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levifkixacin)口服吸收迅速生物利用度高分布廣，穿透力強(qiáng)可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺，巨噬細(xì)胞部分品種長效（1）對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具抗菌活性 （2）對革蘭陽性需氧菌的作用明顯增強(qiáng)（3）對支原體、衣原體和分支桿菌也有抗菌作用（第三、四代）（4）提高對厭氧菌的抗菌活性（第四代）廣泛用于各組織，器官感染第四代（1997）格帕沙星(grepafloxacin)克林沙星

3、(clinafloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)各代喹諾酮類抗菌特點(diǎn)1. 通過抑制細(xì)菌的DNA回旋酶而影響DNA合成【 抗菌機(jī)制 】抑制DNA回旋酶G-菌干擾DNA復(fù)制抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶G+菌【抗菌機(jī)制】2. 哺乳動物細(xì)胞內(nèi)具有和細(xì)菌DNA回旋酶相似的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，一般治療濃度下喹諾酮類藥物對人體細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶無明顯影響?！灸退幮浴?主要是染色體突變細(xì)菌DNA回旋酶改變，主要是由于gyrA基因突變。2.細(xì)菌細(xì)胞膜對藥物的通透性下降，主要是由于細(xì)菌細(xì)胞膜孔道蛋白改變所致。3.細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，進(jìn)而使細(xì)菌體內(nèi)藥物含量減少。 口服吸收迅速，生物利用度高。血漿蛋白結(jié)合率低

4、，分布廣，可進(jìn)入骨，關(guān)節(jié)，前列腺等。 t1/2長：洛美沙星（10h），氟羅沙星(12h)，斯帕沙星(17.6h) 。 肝代謝，尿和膽汁排泄，在尿中濃度極高?！倔w內(nèi)過程】 【臨床應(yīng)用】 泌尿生殖道感染胃腸道，膽道感染呼吸道感染前列腺炎，性傳播性疾病，婦科感染性疾病皮膚軟組織感染骨，關(guān)節(jié)感染，外科感染等。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 消化道癥狀123神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4軟骨損傷變態(tài)反應(yīng)妊娠期婦女、小兒禁用光敏反應(yīng)（洛美沙星） 鋁，鎂和鈣等制酸劑；鐵，鋅制劑可與喹諾酮類在胃腸道發(fā)生螯合，影響藥物的吸收。 非甾體抗炎藥與喹諾酮類合用，加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可誘發(fā)驚厥。藥酶抑制劑（依諾沙星，環(huán)丙沙星）：茶堿類

5、、咖啡因和口服抗凝藥血藥濃度升高【藥物相互作用】 二、常用氟喹諾酮類藥物 諾氟沙星 Norfloxacin（氟哌酸） 對G-菌作用與第三代頭孢菌素相似對G+菌作用不如頭孢菌素，慶大霉素尿液、前列腺、腸道中濃度高主治泌尿生殖、腸道的敏感菌感染口服吸收率35%-40%，易受食物影響，空腹比飯后服用血藥濃度高2-3倍。環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin 對G-陰性桿菌的體外抗菌活性最高銅綠假單胞菌性尿道炎首選對衣原體，支原體和嗜肺軍團(tuán)菌及彎曲菌屬有效對氨基糖苷類抗生素，第三代頭孢菌素耐藥的G-和G+菌仍敏感 口服生物利用度低，常靜脈滴注氧氟沙星 Ofloxacin （氟嗪酸，泰利必妥） 抗菌譜廣，

6、抗菌作用較強(qiáng)。 抗結(jié)核桿菌，二線抗結(jié)核藥。腦脊液、尿、膽汁中濃度高用于敏感菌所致各種感染 口服吸收快而完全，可靜脈滴注，亦可外用。左氧氟沙星 Levofloxacin (可樂必妥) 抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)一倍，劑量為氧氟沙星的一半。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、厭氧菌均敏感。不良反應(yīng)最少。斯帕沙星 Sparfloxacin口服長效，t1/2為17.6 h，具PAE效應(yīng)抗菌譜廣，對G+，G-和厭氧菌均具有抗菌活性 特別對肺炎鏈球菌，支原體，衣原體，結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性。 組織穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入多種組織和體液。莫西沙星 Moxifloxacin 對糞腸球菌，幽門螺桿菌，結(jié)腸彎曲菌，肺炎支原體，衣原體

7、及分支桿菌屬有良好作用。 對MRSA，肺炎球菌和各組鏈球菌等G+菌作用強(qiáng)于其他喹諾酮類，且較少產(chǎn)生耐藥。 對厭氧菌的作用明顯增強(qiáng)。 第二節(jié) 磺胺類 抗菌藥 用于全身性感染的腸道易吸收類 磺胺異噁唑 Sulfisoxazole,SIZ 磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SD 磺胺甲噁唑 SMZ用于腸道感染的腸道難吸收類 柳氮磺胺吡啶 Salazosulfapyridine,SASP 外用磺胺類 磺胺米隆 Sulfamylon, SML 磺胺嘧啶銀 Sulfadiazine silver, SD-Ag分類：Basic structure of the sulfa drugs Sulfadiazi

8、ne Sulfamethoxazole【抗菌譜】 廣譜抑菌劑 敏感：溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，流感嗜血桿菌，鼠疫耶爾森菌。SMZ對傷寒沙門菌，SML和SD-Ag對銅綠假單胞菌有效。對支原體、立克次體和螺旋體無效 對氨苯甲酸(PABA) + 二氫蝶啶二氫葉酸 二氫葉酸合酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸【抗菌機(jī)制】 機(jī)制：磺胺類的基本結(jié)構(gòu)與PABA相似，能與PABA競爭二氫葉酸合酶，妨礙二氫葉酸的合成，因而抑制細(xì)菌的生長繁殖?；前奉?Sulfadiazine【降低磺胺類療效的因素】1. 膿液和壞死組織中含大量PABA，減弱磺胺類的抑菌作用2. 局麻藥普魯卡因在

9、體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，可減低磺胺類療效【耐藥性】 細(xì)菌改變代謝途徑：合成過量的PABA或二氫葉酸合酶，也可以直接利用外源性葉酸。較易產(chǎn)生耐藥性的是葡萄球菌，腦膜炎奈瑟菌則少見。 細(xì)菌對各類磺胺藥物之間有交叉耐藥性?！九R床應(yīng)用】 全身性感染：流行性腦脊髓膜炎，泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染。 磺胺異噁唑（SIZ）-泌尿系統(tǒng)感染 優(yōu)點(diǎn)：乙?；实?，在尿中不易析出結(jié)晶 磺胺嘧啶（SD）-流行性腦脊髓膜炎首選藥2.腸道感染 柳氮磺胺吡啶 (SASP)- 潰瘍性結(jié)腸炎 磺胺吡啶-抑菌作用 5-氨基水楊酸-抗炎作用3. 局部感染 適用于燒傷面感染：銅綠假單胞菌 磺胺米隆（SML，甲磺滅膿） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag

10、） 眼部感染：細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼 磺胺醋酰鈉（磺胺乙酰SA）【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】泌尿系統(tǒng)損害： 結(jié)晶尿-SD、SMZ（磺胺乙酰化物在尿中溶解度低） 解決方法：同服碳酸氫鈉堿化尿液 2.過敏反應(yīng): 皮疹，藥熱常見 3.造血系統(tǒng)反應(yīng): 長期用藥骨髓功能抑制4.其他：惡心、嘔吐等復(fù)方新諾明（co-trimoxazole）對氨苯甲酸(PABA) + 二氫蝶啶二氫葉酸 二氫葉酸合酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸SMZ SMZ甲氧芐啶(TMP) TMP【SMZ+TMP 合用的藥理學(xué)基礎(chǔ)】 復(fù)方新諾明 劑量比：TMP0.08g：SMZ0.4g為1：5，血藥濃度比1：20，為最佳抗菌效應(yīng)

11、比。t1/2：SMZ：11 h；TMP：10 h。血藥濃度時(shí)程相一致?？咕鷻C(jī)制：SMZ抑制二氫葉酸合酶，TMP抑制二氫葉酸還原酶，對細(xì)菌合成葉酸具有雙重阻斷作用?？咕饔迷鰪?qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大，延緩耐藥性產(chǎn)生第41章 抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥 Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs 第一節(jié) 抗結(jié)核病藥 一線抗結(jié)核病藥 異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和鏈霉素二線抗結(jié)核病藥 對氨水楊酸，乙硫異煙胺，利福定，利福噴丁，卷曲霉素，環(huán)丙沙星, 氧氟沙星等抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則 早期，聯(lián)合，適量，規(guī)律，全程 The Nobel Prize in Physiolo

12、gy or Medicine 1905 for his investigations and discoveries in relation to tuberculosisTuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB）. TB grow slowly, thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half 2 years, especially if TB get resistance.Tuberculos

13、is結(jié)核感染與危害2000年第四次全國結(jié)核病流病學(xué)調(diào)查：中國人口44.5% 的感染，其中活動性肺結(jié)核：367/10萬、痰涂片陽性率：122/10萬，每年因結(jié)核致死總數(shù)達(dá)15萬。2009年11月第五次結(jié)核病調(diào)查展開： 了解全國結(jié)核病的流行狀況和危害程度，評價(jià)全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001年2010年）的執(zhí)行情況。Therapy of TuberculosisTime Method cure rate1930s Rest and Nutrition 25%1930s50s Artificial pneumothorax 40% Streptomycin1950s Isoniazid1970s Rif

14、ampin1980s Isoniazid+ Rifampin 90% 一、常用抗結(jié)核病藥 異煙肼Isoniazid (INH, Rimifon)抗菌作用 1）對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用2）易滲透到細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌有很強(qiáng)的抗菌作用，也能滲入纖維化或干酪樣病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。對結(jié)核桿菌有高度特異性，療效好可能作用機(jī)制：抑制分枝菌酸的合成對活動期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對靜止期的結(jié)核桿菌亦有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點(diǎn)作用特點(diǎn)【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全，生物利用度90%在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強(qiáng)，可進(jìn)入纖維化或干酪病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。大

15、部分在肝臟乙?；x失活，少部分以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個(gè)體差異大代謝類型與人群差異Rate of elimination 快代謝型 慢代謝型 t1/2 0.51.5h 23h white people 40%50% 50%60% Chinese 49.3% 25.6% 慢代謝型易發(fā)生不良反應(yīng)【臨床應(yīng)用】對各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。對早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時(shí)可單獨(dú)使用；聯(lián)合使用其他抗結(jié)核病藥，以防止治療失敗或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長療程，必要時(shí)注射給藥。 1.周圍神經(jīng)炎:四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏和肌萎縮癥狀慢代謝型多發(fā)。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng):誘發(fā)驚

16、厥，中毒性腦病 飲酒、癲癇及精神病人慎用。 INH結(jié)構(gòu)和維生素B6結(jié)構(gòu)相似，可導(dǎo)致維生素B6的利用障礙和排泄增加，影響中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-GABA 合成 解決方法：同服Vit B6有預(yù)防作用 3.肝損害:多見于高齡患者，應(yīng)定期檢查肝功 4.過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱；粒細(xì)胞減少和溶血性貧血等 【不良反應(yīng)】 利福平Rifampicin (RFP)廣譜抗生素 1）對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用 2）對麻風(fēng)桿菌作用明顯 3）對G+、G-球菌（包括金黃色葡萄球菌，腦膜炎球菌），對G-桿菌（大腸桿菌，變形桿菌，流感桿菌等）有抑制作用 4）高濃度對衣原體及病毒也有抗菌作用抗菌機(jī)制： 1.特異性抑制敏感菌的

17、DNA依賴性RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成 【抗菌特點(diǎn)】口服2-4 h血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率高穿透力較強(qiáng)，可滲透到吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅結(jié)核桿菌主要經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑服藥期間，尿，糞，唾液，痰，淚液等呈橘紅色【體內(nèi)過程】治療各型結(jié)核病 與其他一線藥合用麻風(fēng)病耐藥金黃色葡萄菌感染和嚴(yán)重的膽道感染【臨床應(yīng)用】胃腸道反應(yīng)肝毒性：易發(fā)生于慢性肝病，酒精中毒患者或與INH合用時(shí)肝藥酶誘導(dǎo)劑【不良反應(yīng)】乙胺丁醇（ethambutol）對INH和抗鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌亦有效?？诜蘸?，分布廣泛，多數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視，視野縮小，紅綠色盲等，其發(fā)

18、生與劑量、療程相關(guān)。吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide 鏈霉素(SM,S)Streptomycin 抗菌譜人型結(jié)核桿菌G+、G-、結(jié)核菌抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌脫氫酶抑制蛋白合成抗菌作用殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無效體內(nèi)過程吸收快，分布廣經(jīng)腎代謝口服無效腎代謝不良反應(yīng)肝毒性；高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)耳毒性其他一線抗結(jié)核藥二線抗結(jié)核病藥對氨水楊酸（PAS） 乙硫異煙胺 卡那霉素卷曲霉素 環(huán)絲氨酸 喹諾酮類抗菌機(jī)制抗菌部位其他對氨水楊酸(PAS)抑制核酸合成細(xì)胞外能延緩耐藥性的產(chǎn)生乙硫異煙胺抑制蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外不良反應(yīng)多卷曲霉素抑制細(xì)菌蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外用于復(fù)治的耐藥患者和使用鏈霉素?zé)o效者

19、二線抗結(jié)核藥 抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則1.早期 患者一旦確認(rèn)為結(jié)核病后立即給藥治療。早期結(jié)核桿菌對藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合 根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強(qiáng)療效，并可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量 用藥劑量要適當(dāng)。藥量不足難以達(dá)有效濃度，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.規(guī)律全程用藥 不能隨意改變藥物劑量或改變藥品品種，否則難以獲得成功的治療。 2HRZ/4HR方案1ofloxacin（氧氟沙星）的特點(diǎn)是：A抗菌活性弱 B尿中游離濃度高，主要經(jīng)腎排出C血藥濃度低 D口服不易吸收E體內(nèi)分布窄知識點(diǎn)考察2. 影響氟喹諾酮類吸收的藥物是A.碳酸鈣B.氯霉素C.苯巴比妥D.丙磺舒E.碳酸氫鈉3. 與氟喹諾酮類合用易加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物是A.氫化可的松B.阿司匹林C.地西泮D.苯巴比妥E.嗎啡4治療流行性腦脊髓膜炎首選：Asulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲惡唑） Bsulfadiazine,SD（磺胺嘧啶） Csulfisoxazole,SIZ（磺胺異惡唑）Dtrimethoprim,TMP（甲氧芐啶） Emafenide（磺胺米隆） 5. 下列哪種藥物的抗菌作用會受到普魯卡因的競爭性抑制？Astreptomycin（鏈霉素）Btetracycline