1、肺癌的精準(zhǔn)治療What can we do now? 什么是精準(zhǔn)治療NIH定義為：針對因個人基因，環(huán)境及生活等個體化差異的新興醫(yī)療方式。/precisionmedicine/個人個體化治療方案遺傳和基因組信息精準(zhǔn)醫(yī)療計劃今年年初，奧巴馬宣布了新的生物醫(yī)學(xué)項目精準(zhǔn)醫(yī)療計劃(Precision Medicine Initiative)，該計劃同期發(fā)表于白宮網(wǎng)站，NIH及新英格蘭雜志(NEJM, 372;9)。精準(zhǔn)醫(yī)療計劃的短期及長期目標(biāo)短期目標(biāo)：在癌癥領(lǐng)域三方面取得進(jìn)一步進(jìn)展針對不同人群靶向抗腫瘤藥物的臨床試驗采用聯(lián)合藥物治療克服耐藥長期目標(biāo)：設(shè)立百萬人計劃建立一個大于100萬志愿者的數(shù)據(jù)的樣本數(shù)

2、據(jù)庫，這些數(shù)據(jù)包括患者的基因數(shù)據(jù)，生物樣本，剪子健康記錄（各種診斷化驗結(jié)果）以及飲食生活信息，該數(shù)據(jù)庫直接連接到他們的電子病歷上。研究者基于這些數(shù)據(jù)可以進(jìn)行高級藥物基因組學(xué)，制定新的診療目標(biāo)。/precisionmedicine/肺癌精準(zhǔn)治療What can we do now? 知曉當(dāng)前探索途徑把握未來肺癌：40.68/105知曉當(dāng)前中國肺癌發(fā)病率與死亡率肺癌：49.44/105陳萬青等，中國腫瘤2015 年第24 卷第1 期FDA/CFDA批準(zhǔn)的肺癌靶向藥物吉非替尼2003吉非替尼2004厄羅替尼2004厄羅替尼2006貝伐珠單抗2006貝伐珠單抗2015克唑替尼 2011克唑替尼2013

3、阿法替尼 2013?？颂婺?011FDA8CFDA5LDK3782014NivolumabPembrolizumab2015LCMC研究：ALK陽性患者的中位OS達(dá)到4.3年，EGFR為4.0年Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006合理的靶向治療，可大大延長晚期患者的總體生存!第一個應(yīng)用于臨床的NSCLC驅(qū)動基因EGFR突變J Thorac Oncol. 2013 Apr 2N-lobeL858Activation loopC-lobeG719ELREA開啟了肺癌精準(zhǔn)治療之門EGFR-TKI vs 化療 （EGFR突變?nèi)巳海?.Hirsch, FR, e

4、t al. J Thorac Oncol. 2013; 8(3):373-384 2. Schuette W, et al. 2013 ASCO Abstract 8013.James Chih-Hsin Yang et al.Lancet Oncol 2015; 16: 14151PFSOSEGFR TKI化療HREGFR TKI化療HR吉非替尼 IPASS(n= 261)9.56.30.48p0.00121.621.91.00(0.76-1.33)NEJ002(N=194)10.85.40.36P0.00127.726.60.89(0.63-1.24)WJTOG3405(N=172)9.2

5、6.30.49P0.000136391.19(0.77-1.83)厄羅替尼 OPTIMAL(N= 154)13.74.60.16p0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC(N=174)10.45.40.47p0.000119.319.51.04(0.65-1.68)# 阿法替尼 LUX-LUNG-3(N=345)13.66.90.47p0.000128.228.20.88(0.66-1.17)LUX-LUNG-6(N=364)11.05.60.28P0.000123.123.50.93(0.72-1.22)EGFR突變?nèi)巳阂痪€使用EGFR-TKI顯著改善PFS與O

6、RREGFR基因是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因中國檢測結(jié)果日本檢測結(jié)果Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. An SJ, et al. PLoS ONE 2012; 7(6):e40109.全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究凱美納200例125 mg Tid1:1 隨機(jī)吉非替尼199例250 mg Qd受試者年齡：18 75 歲 IIIB或 IV期 NSCLC預(yù)期生存 12 周已接受1或2化療方案（至少1個含鉑）PS評分2至少一個符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好

7、主要終點(diǎn)指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS）次要終點(diǎn)指標(biāo)：總生存期（OS）客觀緩解率（ORR）疾病控制率（DCR）疾病進(jìn)展時間（TTP）生活質(zhì)量(QoL）安全性與耐受性探索性終點(diǎn)指標(biāo)：EGFR基因突變研究終點(diǎn)指標(biāo)ICOGEN研究試驗設(shè)計Yuankai Shi, et al.Lancet Oncol 2013; 14: 95361ICOGEN：探索性終點(diǎn)EGFR基因突變突變型亞組：?？颂婺峤M與吉非替尼組的中位OS相似時間 (天)凱美納 (n=28)吉非替尼 (n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000/oncology Pub

8、lished online August 13, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70355-3.Dabrafenib 在 BRAF V600E 突變 NSCLC.ORR 40%, DCR 60%Planchard D, et al. ASCO 2013. Abstract 8009.抗Her2 治療 Her2 突變 NSCLC.ORR 50%, DCR 82%PFS 5.1 monthsShaw AT, et al. ESMO 2012. Abstract LBA1.克唑替尼 在ROS1 重排 NSCLC.Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abst

9、ract 7508.Crizotinib in c-MET amplified NSCLC.克唑替尼 在 ALK 重排 NSCLC.Mazieres, et al. J Clin Oncol 2013, 31:1997-2003.Cabozantinib 在 RET 融合 NSCLC.ORR 57%Drilon AE, et al. IASLC Santa Monica 2014.Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001).ORR 17%ORR 67%其他小分子靶向藥物Shaw AT, et al. ESMO 2012.

10、 Abstract LBA1.克唑替尼 在cMET擴(kuò)增的NSCLC.抗血管靶向通路的藥物VEGF-AS-SS-SNRP-1NRP-2VEGFR-2 (flk-1/KDR)EndothelialcellVEGFR-1(flt-1)VEGFR-3(flt-4)VEGF-BPIGFVEGF-CVEGF-D貝伐珠單抗ramucirumabAflibercept(VEGF-trap)TKINintedanibVandetanibSorafenibSunitinib貝伐珠單抗的 III 期臨床研究 E4599主要研究終點(diǎn): OS其他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NE

11、JM 2006*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 開放性/多中心/隨機(jī)對照/III期臨床研究 (美國，2001-2005)*不允許交叉CP* 6 (n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD貝伐珠單抗維持 15 mg/kg q3w未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/ IIIb（濕性）/IV期 非鱗型NSCLC (n=878)E4599: 晚期 NSCLC 總生存(OS)首次突破平臺Sandler, et al. NEJM 2006抗VEGF通路的靶向藥物III期研究藥物，研究靶點(diǎn)研究設(shè)計

12、Nintedanib; LUME-Lung 1VEGF-13, PDGF-aand b, and FGFR-13IIIB/IV NSCLC 所有組織學(xué)多西他賽(D)（n=659)多西他賽+nintedanib（n=655)(N) 主要終點(diǎn)：PFSNintedanib; LUME-Lung 2VEGF-13, PDGF-aand b, and FGFR-13IIIB/IV NSCLC 非鱗癌培美曲塞（P)（n=360)培美曲塞+nintedanib(n=353) 主要終點(diǎn)：PFSVandetanib; ZODIAC3VEGFR-1 and -2, RETand EGFRIIIB/IV NSCLC

13、 所有組織學(xué)多西他賽(D)（n=697)多西他賽(D)+vandetanib(V)(n=694)主要終點(diǎn)：PFSVandetanib; ZEAL4VEGFR-1 and -2, RETand EGFRIIIB/IV NSCLC 所有組織學(xué)培美曲塞（P)（n=278)培美曲塞+nintedanib(n=256）主要終點(diǎn)：PFSAflibercept; VITAL5VEGF trapIIIB/IV NSCLC 非鱗癌多西他賽（D)（n=612)多西他賽+Aflibercept(n=612）主要終點(diǎn)：OSRamucirumab, REVEL6VEGFR-2IIIB/IV NSCLC 所有組織學(xué)多西他

14、賽（D)（n=612)多西他賽+Aflibercept(n=612）主要終點(diǎn)：OS1.Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55. 2. J Clin Oncol 2013; 31: 8034. 3.Lancet Oncol 2010; 11: 619626. 4. J Clin Oncol 2011; 29: 10671074.5.J Clin Oncol 2012; 30: 36403647. 6. Lancet. 2014 Jun 2 Epub ahead of print抗VEGF聯(lián)合化療的PFS抗VEGF聯(lián)合化療的OSHR 0.94 p=0.272HR 1

15、.03 P=0.7921HR 0.86P=0.219HR 0.91 P=0.196HR 1.01P=0.90HR 0.857P=0.00235DD+NP+NpD+VDP+VpD+ADD+RD非小細(xì)胞肺癌中的免疫治療APC=抗原提呈細(xì)胞；EGF=表皮生長因子；EGFR=表皮生長因子受體；mAb=單克隆抗體；MAGE-A3=黑色素瘤抗原編碼基因A3; MUC-1=黏蛋白1; NSCLC=非小細(xì)胞肺癌； PS=磷脂酰絲氨酸1. Brahmer JR. J Clin Oncol. 2013;31:1021-1028. 2. /pipeline/bavituximab-oncology.html. Ac

16、cessed May 17, 2013. 3. /reolysin. Accessed May 17, 2013. 4. Segatori VI et al. Front Oncol. 2012;2:160. 5. Nemunaitis J et al. Cancer Gene Ther. 2006;13:555-562. 6. Rodriguez PC et al. MEDICC Rev. 2010;12:17-23. 7. Ho SB et al. Cancer Res. 1993;53:641-651. 8. Vansteenkiste J et al. 2007 ASCO Annual

17、 Meeting Proceedings. Abstract 7554. 9. Dasanu CA et al. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:923-937. 10. /products/hyperacute-lung.html. Accessed July 9, 2013. 針對T細(xì)胞檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)異常針對腫瘤Nivolumab (抗PD-1抗體)伊匹木單抗 (抗CTLA-4抗體)其他mAbs抗PD-1抗體抗PD-L1抗體抗PD-L2抗體腫瘤細(xì)胞增加抗原識別/抗原提呈作用APCMAGE-A3 疫苗Stimuvax (MUC-1)TG4010 (MUC-1)Ra

18、cotumomab(anti-idiotype vaccine) 目前用于NSCLC的多種免疫治療方法1-10腫瘤微環(huán)境Tumor cells腫瘤細(xì)胞新型疫苗Belagenpumatucel-L and Tergenpumatucel-L (Live engineered tumor cell vaccines) CimaVax-EGF (EGFEGFR 疫苗)T細(xì)胞巴維昔單抗(anti-PS)Reolysin (oncolytic virus)PD-1通路免疫抑制劑公司PD-1PD-L1BMSNivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538(人源性IgG4)BMS

19、-936559/MDX-1105(人源性IgG4)CureTechPidilizumab/CT-011(人源性 IgG1）N/A基因泰克/羅氏N/AMPDL3280AMedlmmune/阿斯利康MERI0680/AMP-514/AMP-514MEDI4736(Fc-修飾人源IgG1)默沙東Pembrolizumab/MK-3475(人源性IgG4)N/A非修飾IgG1亞體可有引起自身免疫系統(tǒng)ADCC反應(yīng)Nivolumab二線治療晚期NSCLC：CheckMate 017 &057IIIB/IV期 SQ NSCLC既往1次含鉑雙藥化療ECOG PS 0-1PD-L1分析需要的既往治療(存檔或現(xiàn)制

20、)腫瘤樣本Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性多西他賽75mg/kg IV Q3W直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性主要終點(diǎn)：OS其他終點(diǎn)：研究者評估 ORR研究者評估 PFSPD-L1相關(guān)表達(dá)和療效安全性LCSSRIIIB/IV期非-SQ NSCLC既往治療腫瘤樣本 對PD-L1表達(dá)評估ECOG PS 0-1既往一次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a已知ALK異位或EGFR突變患者既往接受TKI治療CheckMate 017CheckMate 057Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, e

21、t al. 2015 ASCO Abstract LBA109.OS02040608010003691215182124OS (%)Nivolumab (n=135)中位9.2個月；1年42%多西他賽 (n=137)中位6.0個月；1年21%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025時間 (月)Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.100806040200091827OS (%)時間 (月)Nivolumab (n=292)：mOS=12

22、.2月多西他賽 (n=290)：mOS=9.4月HR=0.73 (96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%CheckMate 017CheckMate 057PFS02040608010003691215182124PFS (%)Nivolumab (n=135)中位3.5個月；1年21%多西他賽 (n=137)中位2.8個月；1年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004時間 (月)Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, et al. 2015 AS

23、CO Abstract LBA109.PFS (%)時間 (月)Nivolumab (n=292)：mPFS=2.3月多西他賽 (n=290)：mPFS=4.2月HR=0.92 (96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827CheckMate 017CheckMate 057KEYNOTE-001： Pembrolizumab (MK-3475)一線治療晚期NSCLC 擴(kuò)大隊列研究設(shè)計 (N=307)非隨機(jī)(N=33)PD-L1+2次治療非隨機(jī)(N=40)PD-L1+2次治療至少1次含鉑隨機(jī)(N=144)PD-L1

24、+1次治療至少1次含鉑隨機(jī)(N=45)PD-L1+初治非隨機(jī)(N=45)PD-L1+1次治療至少1次含鉑培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者隨機(jī)分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w組，剩余34例患者隨機(jī)接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w組*非隨機(jī)隊列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截

25、止日期：2014年3月3日Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.主要終點(diǎn)：ORR (RECIST v1.1獨(dú)立中心評估)次要終點(diǎn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)(irRC)研究者評估培美brolizumab治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡KEYNOTE-001：生存期評估：初治 vs. 復(fù)治Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.肺癌精準(zhǔn)治療之旅探索途徑組織學(xué)主導(dǎo)病理與驅(qū)動基因決定選擇的時代肺癌治療的變革非鱗癌鱗癌EGFR WTEGFR Mu鱗癌EGFR MuKRAS MuALK+其他非鱗癌 WT鱗癌2004今天

26、中國人群的肺癌驅(qū)動基因An SJ, Wu YL. PLoS One June 2012生物檢測技術(shù)的進(jìn)步Li T, et al. J Clin Oncol,2013 Mar 10;31(8);1039-49臨床與實驗室檢查相結(jié)合分子病理學(xué)臨床活檢（診斷）手術(shù)輔助化療活檢（進(jìn)展）聯(lián)合方案及分層治療功能性影像學(xué)檢查肺癌基因平臺對腫瘤標(biāo)本進(jìn)行多區(qū)域檢測以評估基因不穩(wěn)定性FACS- 染色體多倍體分析IHC-腫瘤分級/核多型性FISH-染色體不穩(wěn)定性下一代測序（NGS)原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶標(biāo)本全外顯子及全基因“脫離”測序體突變，基因缺失，染色體結(jié)構(gòu)變異構(gòu)建腫瘤多聯(lián)等級對比ITH/基因組穩(wěn)定性預(yù)測藥物耐藥及

27、療效技術(shù)進(jìn)步ctDNA血漿標(biāo)本追蹤腫瘤的演變結(jié)合臨床及基因組數(shù)據(jù)Murugaesu et al Am J Pathol 2013, 182: 1962e197134作為金標(biāo)準(zhǔn)的組織靶基因檢測亦存局限 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 EGFR Mu/Wild EGFR Mu/T790M EGFR Mu/C-MET EGFR Mu/KRAS 重復(fù)活檢和 動態(tài)檢測困難 部分患者無組織標(biāo)本 或無足夠的組織標(biāo)本 進(jìn)行基因分型由于腫瘤異質(zhì)性，僅根據(jù)初診時標(biāo)本指導(dǎo)后續(xù)治療可能產(chǎn)生偏倚。Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013Crowley, E. et al. Nat. Rev. Clin. On

28、col. 2013, 10: 472484Low concentration: average 17 ng/ml plasma in advanced-stage cancersLow proportion: tumor DNA can range between 0.01% and 93%外周血分子標(biāo)志物檢測的兩大熱點(diǎn)：基于cf DNA和CTC血漿游離DNA（plasma cfDNA）是外周血中一種細(xì)胞外呈游離狀態(tài)的小片段核酸來源：腫瘤組織，炎癥組織和正常組織。其中來自于腫瘤細(xì)胞的部分稱為循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）釋放方式：細(xì)胞凋亡，細(xì)胞壞死和胞泌作用1、大型基因數(shù)據(jù)庫建立:尋找多個信號通

29、路中的關(guān)鍵分子變異頻率肺鱗癌 64%肺腺癌（62% to 78%)來自最大的癌癥基因信息的數(shù)據(jù)庫：TCGA(腫瘤基因組圖譜)Nature. 2012 Sep 27;489(7417):519-25;Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.Ciriello G, et al. Nature Genetics 2013Focus on TCGA Pan-Cancer Analysisby TCGA Pan-cancer analysis working groupNature GeneticsVolume:45,Pages:11271133Year publish

30、ed:(2013)500 selected functional events (SFEs)3299 TCGA tumorsTCGA pan-cancer analysis project. Nat Genetics. 2013多維組學(xué)數(shù)據(jù)的解析PanomicsTrends: expanding capacity of NGS and 3G (Single Molecule Real-time Sequencing)基于多平臺技術(shù)、多基因平行檢測的重要性ALK： IHC、FISH、（q）RT-PCRROS1：RT-PCR、FISH、IHCRET：IHC、FISHMET：FISH、IHCRAFP

31、I3KCAFGFR1 ampDDR2All molecular alterations：NGSActionableTargetableDruggable2、生物銀行生物銀行（biobank），又稱生物樣本庫，主要是指標(biāo)準(zhǔn)化收集、處理、儲存和應(yīng)用健康和疾病生物體的生物大分子、細(xì)胞、組織和器官等樣本（包括人體器官組織、全血、血漿、血清、生物體液或經(jīng)處理過的生物樣本）以及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質(zhì)量控制、信息管理與應(yīng)用的系統(tǒng)肺癌治療面臨的難題之一：耐藥EGFR-TKI耐藥的機(jī)制60%T790M主要耐藥機(jī)制：T790M突變Her2擴(kuò)增C-MET擴(kuò)增小細(xì)胞或EMT轉(zhuǎn)

32、化PIK3CA突變BRAF突變？IGF1R,FGFR1患者可能表現(xiàn)出不僅一種耐藥機(jī)制各通路存在“cross-talk”通路活化 有“此消彼長”的關(guān)系14%未知1% BRAFThress K, et al. 2014 ASCO Abstract 8092.HER2 12-13%amplificationMET 5-11%amplificationPIK3CA 0-5%mutationTreatment Strategy after EGFR-TKI ResistanceT790M mutMet ampPIK3CASCLCHER2 ampMAPK1 ampAXL expCheung HW et a

33、l Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR TKIsBypass tracksothersResistanceT790MIrreversible EGFR-TKISpecific mutation TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI T790M MET amplification HGF over Expression OtherN

34、ew modelsEGFR Mu+ NSCLC New drugsClinical practiceIMPRESS：研究設(shè)計N=26518歲(日本20歲)WHO PS 0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性 晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后 獲得CR/PR4個月或 SD6個月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展 (RECIST)4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索

35、性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個月隨機(jī)不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.2014 ESMO abstract LBA2IMPRESS：PFS & OSMok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼 (n=133)：中位5.4個月安慰劑 (n=132)：中位5.4個月HR=0.8695%CI

36、=0.65-1.13P=0.273時間 (月)PFS吉非替尼安慰劑處危險患者0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼 (n=133)：中位14.8個月安慰劑 (n=132)：中位17.2個月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029時間 (月)OSASPIRATION：研究設(shè)計18歲IV期EGFR M+NSCLCPD(醫(yī)師評估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOG PS 0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M

37、突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECIST PD或死亡的時間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECIST PD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性2014 ESMO Abstract 1223OASPIRATION：PD后持續(xù)厄洛替尼延長PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時間 (月)PFSPFS1：14.1個月PFS2：11.0個月2014 ESMO Abstract 1223

38、OBELIEF研究：厄羅替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變（包含T790M）NSCLC晚期NSCLCEGFR突變（T790M+/-)N=109厄羅替尼+貝伐珠單抗來自西班牙的2期單臂研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：TTF,ORR,安全性等Stahel RA et al.2015 ESMO Abstract 3BA.ALK TKI 同樣面臨EGFR TKI 的問題：進(jìn)展后的選擇克唑替尼化療一線治療二線治療三線治療第三代ALKi?或者新一代ALKi新一代ALK TKI Ceritinib（諾華）及Aleritinib（羅氏）二線治療ALK陽性（經(jīng)克唑替尼治療后）仍有55%緩解率Ohashi K, e

39、t al. J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.EGFR-TKIs的耐藥的異質(zhì)性ALK耐藥同樣具有異質(zhì)性ALK+肺癌克唑替尼治療后ALK耐藥機(jī)制ALK為主的機(jī)制耐藥性突變拷貝數(shù)增加血腦屏障導(dǎo)致不完全藥物滲透非ALK為主的機(jī)制第二種癌基因：與ALK同時出現(xiàn)在同一細(xì)胞（如 EGFR突變聯(lián)合ALK重排）獨(dú)立的癌基因：與ALK出現(xiàn)無關(guān)的癌基因（如KRAS突變并不伴隨ALK重排） Puey Ling Chia et al. Clinical Epidemiology 2014:6 423432Dawson, et al. N Engl J Med. 2013ct

40、DNA quantification superior to CA15-3 and CTCs數(shù)字PCR或深度測序用于腫瘤動態(tài)監(jiān)測Noninvasive detection of response and resistance in cancer using ddPCR Problem: Tumor re-biopsy to characterize resistance to targeted EGFR-mutant lung cancer therapies is challenging. Earlier detection of T790M-mediated acquired resist

41、ance is needed. Solution: ddPCR to detect and monitor EGFR sensitizing and drug resistance mutations in cell-free plasma DNA (cfDNA) from patients with EGFR-mutant lung cancer. Experiment: ddPCR assays for EGFR, KRAS, BRAF mutations were developed using plasma collected from patients with advanced l

42、ung cancer or melanoma of a known genotype.循環(huán)游離DNA的深度測序100% 檢出率，適合各種分子檢測快速、細(xì)胞數(shù)增加ddPCR的技術(shù)優(yōu)勢能夠檢測含量極低的核酸序列無需標(biāo)準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)曲線），即可對靶分子起始量進(jìn)行絕對定量特別適合基質(zhì)復(fù)雜樣品的檢測能夠有效區(qū)分濃度差異微小的樣品耐藥策略trial：基于靶點(diǎn)的聯(lián)合治療 在2014 ASCO會議Poster Discussion報道：MET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI的克服耐藥策略MET dysregulation: amplification FISH 5 CN or overexpression IHC 2/

43、3+46 pts were enrolled (59% female, median age 58 years). PR: 8/46 (17%) evaluable pts; 6 confirmed, 2 unconfirmed, including 4/12 pts (33%) on 400 mg BID; 7/8 responders had EGFR TKIs as a last treatment prior to study entry.All responders had high MET status. Oral INC280 in combination with gef is

44、 well tolerated; the RP2D is 400mg BID. EGFR-TKI 聯(lián)合MET-TKI：基于MOA取得初步成果 精準(zhǔn)治療下的耐藥對策：不同作用機(jī)制（MOA）或通路的治療模式聯(lián)合 靶向藥物聯(lián)合化療：FASTACT2、Selumetinib+Doc、Nintednib+Doc EGFRi + ALK/METi 通路X i + 通路 Yi 免疫靶點(diǎn)治療+ 化療 免疫靶點(diǎn)治療 + 靶向治療 把握未來針對不同的和潛在互補(bǔ)的療效假設(shè)治療現(xiàn)狀治療目標(biāo)本張假設(shè)性幻燈展示了一種科學(xué)概念，目前尚未得到相關(guān)數(shù)據(jù)支持這些圖表并非為了預(yù)測臨床研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)Adapted from Rib

45、as A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res 2012;18:336341; Drake CG. Ann Oncol 2012;23(suppl 8):viii41viii46 總生存期總生存期總生存率總生存率對照組靶向治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或序貫CP: 免疫檢查點(diǎn); D: 雙藥; S: 單藥，Nin：nintedanib，Ram:ramucirumabEGER/ALK/PD-L1 PD-L1 -CP not eligible1st lineTKIs CPorTKI 貝伐?CP化療 D化療 D 貝伐CP化療 DCP 化療 D1st line MaintenanceTKI CPCPCP培美 貝伐培美 貝伐2nd line3rd TKIs化療 Immuno化療 Immuno化療 Ram or Nin化療 S Ram or Nin化療 S Ram or Nin3rd line培美 D or S化療 S化療 S化療 SCPRam or NinRCT未來的方向：非鱗癌未來的方向：鱗癌EGER/PD-L1 PD-L1 -CP not eligible1st lineTKIs CPCP化療 D Nec化療 D NecCP化療 D化療 D CP1st line Maintena