1、多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識(shí)的梳理中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科趙宗珉產(chǎn)超廣譜- 內(nèi)酰胺酶 (ESBLs) 腸桿菌科細(xì)菌多重耐藥銅綠假單胞菌多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥革蘭陰性桿菌多重耐藥革蘭陰性桿菌專家共識(shí)123中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識(shí)4產(chǎn)超廣譜- 內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略：中國專家共識(shí)廣泛耐藥(XDR)全耐藥(PDR)多重耐藥(MDR)Matthew E. Falagas, et al. CID 2019:46(1): 1121-11223 類抗菌藥物耐藥僅1

2、-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當(dāng)時(shí)所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物多重耐藥菌的定義年份參加實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測株數(shù)革蘭陰性菌(%)革蘭陽性菌(%)2019年8227741524466.9753033.12019年12338112306268.21074931.82019年12360012363765.71236434.32019年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02019年14 478503428271.61356828.42019年15592874241571.51687

3、228.52019年15723975204371.92035428.12019年16845726170973.02286327.02019-2019年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，我國G-菌的檢出率逐年上升，G+菌的檢出率則逐年下降我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學(xué)（CHINET 2019-2019）腸桿菌科細(xì)菌一直是檢出率最高的G-菌（CHINET 2019-2019）2019年2019年2019年2019年2009年2019年2019年2019年2019年總的菌株數(shù)排序227743394536001362164367047850592877239784572革蘭陰性菌菌株數(shù)79961246

4、612637132591675019289424155204361709大腸埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌屬(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不動(dòng)桿菌屬(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4銅綠假單胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4腸桿菌屬(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2嗜麥芽單胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0大腸埃希菌

5、銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌腸桿菌屬檢出率(%)不動(dòng)桿菌屬克雷伯菌屬腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率高（CHINET 2019-2019）產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)2019年2019年2019年2019年2009年2019年2019年2019年2019年產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(%大腸桿菌)38.951.75556.256.556.250.755.354.0產(chǎn)ESBL克雷伯菌屬(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.931.8產(chǎn)ESBL奇異變形桿菌(%奇異變形桿菌)618.116.416.9165.513.820.716.5大腸埃希菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（CH

6、INET 2019-2019）阿米卡星美羅培南頭孢他啶亞胺培南耐藥率（%）頭孢吡肟舒普深特治星環(huán)丙沙星克雷伯菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2019-2019）阿米卡星美羅培南頭孢他啶亞胺培南耐藥率（%）頭孢吡肟舒普深特治星環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2019-2019）阿米卡星美羅培南頭孢他啶亞胺培南耐藥率（%）頭孢吡肟舒普深特治星環(huán)丙沙星不動(dòng)桿菌屬對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2019-2019）阿米卡星美羅培南頭孢他啶亞胺培南耐藥率（%）頭孢吡肟舒普深特治星環(huán)丙沙星嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率變遷（CHINET 2019-2019）舒

7、普深左氧氟沙星SMZ-TMP耐藥率（%）米諾環(huán)素廣泛耐藥(XDR)菌株在革蘭陰性菌中的檢出率(CHINET 2019-2019)年份肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌受試株XDR株%受試株XDR株%受試株XDR株%2019110532502.382571632.09024132114.6201987723734.272711091.57827138017.6201963901502.360121091.85958129221.72019 50321893.85080861.74949105821.020094556811.84912851.7416370917.020193078100.34

8、130852.1312034010.920193078100.339881293.22718762.82019310750.247021443.027341053.82019208020.124731044.2190427914.7努力做出感染部位的病原微生物學(xué)診斷合格標(biāo)本（符合規(guī)范采集的血液、腦脊液、胸腹水等無菌體液）培養(yǎng)到的細(xì)菌對(duì)感染具有診斷價(jià)值從與外界相通的器官，如呼吸道、泌尿生殖道、消化道等獲得的呼吸道標(biāo)本、尿液、通過留置管采集的體液（如胸水、腹水等）分離到的細(xì)菌不能作為感染的確診依據(jù)，需結(jié)合臨床進(jìn)行判斷感染病原微生物學(xué)診斷對(duì)于呼吸道標(biāo)本分離的細(xì)菌尤其需要鑒別污染菌、定植菌和感染菌，大

9、體需要綜合參考以下幾個(gè)因素：存在細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)有符合肺炎的臨床癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)宿主因素：多重耐藥革蘭陰性菌大多引起醫(yī)院獲得性感染，常需結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷，包括基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、侵人性檢查和治療、感染發(fā)生時(shí)所處病房的耐藥菌流行病學(xué)、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)閃素如機(jī)械通氣時(shí)間等合格的呼吸道標(biāo)本涂片、培養(yǎng)結(jié)果：推薦盡可能取得合格的下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行定量或半定量培養(yǎng)，反復(fù)多次培養(yǎng)感染病原微生物學(xué)診斷抗感染治療應(yīng)綜合考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)充分評(píng)估患者感染可能的病原菌及其耐藥性，選擇敏感率高的藥

10、物；目標(biāo)性治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗菌藥物多重耐藥革蘭陰性菌尤其是非發(fā)酵菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物的選擇應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果和患者病情進(jìn)行決策抗菌治療總體原則根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，結(jié)合患者特點(diǎn)，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) (PK/PD) 選擇合適的給藥劑量和用藥方式需結(jié)合臨床給予最佳支持治療和良好的護(hù)理，并盡可能去除高危因素抗菌治療總體原則抗菌治療總體原則抗感染治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床感染情況的緩解，不應(yīng)將耐藥細(xì)菌的清除作為停用抗菌藥物的指征多重耐藥菌的治療需要臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床微生物醫(yī)生的溝通和協(xié)作，建議對(duì)于抗菌藥物選擇困難的耐藥菌進(jìn)行聯(lián)合藥敏、篩

11、選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案常用的對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌活性的藥物包括舒巴坦及含舒巴坦的復(fù)合制劑（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南）抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素）多黏菌素替加環(huán)素鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇非多MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染可根據(jù)藥敏結(jié)果選用-內(nèi)酰胺類抗生素等抗菌藥物MDRAB感染根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗

12、生素，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDRAB感染常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí) 中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，92（2）：76-83鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療 兩種抗菌藥物聯(lián)合以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多粘菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多粘菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素。以多粘菌素E為基礎(chǔ)的聯(lián)合：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療 三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)

13、合制劑（或舒巴坦）多西環(huán)素碳青霉烯類抗生素、亞胺培南利福平多粘菌素或妥布霉素等國內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮 - 舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦 + 米諾環(huán)素多西環(huán)素替加環(huán)素多黏菌素 E 國內(nèi)常用方案因舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對(duì)不動(dòng)桿菌具良好的抗菌活性，強(qiáng)調(diào)在選用含舒巴坦復(fù)合制劑治療不動(dòng)桿菌感染時(shí)應(yīng)用足劑量的舒巴坦，我國推薦每天 4g，國外推薦對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌可加量至每天 6g 甚至更高劑量頭孢哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林 - 舒巴坦鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療體外研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素對(duì)不動(dòng)桿菌敏感率高，可用于廣泛耐藥

14、不動(dòng)桿菌的治療替加環(huán)素的臨床療效與 MIC 值相關(guān)，對(duì)于 MIC 值1mg/L 的不動(dòng)桿菌感染應(yīng)該加量（首劑 200 mg，以后每 12 小時(shí) 100mg）或者聯(lián)合治療，加量治療可能增加患者消化道不良反應(yīng)，聯(lián)合治療宜根據(jù)體外藥敏選用 MIC 值較低的藥物鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療PDRAB感染 常需通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案鮑曼不動(dòng)桿菌易對(duì)多粘菌素異質(zhì)性耐藥，但異質(zhì)性耐藥菌株可部分恢復(fù)對(duì)其他抗菌藥物的敏感性，因此多粘菌素聯(lián)合內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案，但尚缺少大規(guī)模臨床研究結(jié)合PK/PD，嘗試增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時(shí)間等方法

15、設(shè)計(jì)給藥方案具有抗假單胞菌活性的藥物包括抗假單胞菌青霉素及其與- 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林?？死S酸）抗假單胞菌頭孢菌素及其與- 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦）抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南）氨曲南抗假單胞菌喹諾酮氨基糖苷類磷霉素多黏菌素銅綠假單胞菌感染的抗菌治療銅綠假單胞菌感染的抗菌治療具有抗假單胞菌活性抗菌藥物的單藥治療通常采用 - 內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）或

16、碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南）氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在- 內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕以敏感的- 內(nèi)酰胺類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療- 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合MDRPA感染或重癥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2019; 4: 51927Tapper

17、HilfMendelsonIgraKuikka68.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）聯(lián)合用藥單藥治療銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Figure：Combined susceptibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agen

18、ts.VOL 24, NO 1 WINTER 2019 CLINICAL LABORATORY SCIENCE銅綠假單胞菌肺炎抗假單胞菌- 內(nèi)酰胺類 + 氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類 + 氨基糖苷類抗假單胞菌- 內(nèi)酰胺類 + 抗假單胞菌喹諾酮類雙- 內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療銅綠假單胞菌感染的抗菌治療國內(nèi)外指南常推薦聯(lián)合用藥銅綠假單胞菌感染治療 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia

19、 Crit Care Med 2019 Vol.36,No.3治療G-耐藥桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌）VAP的效果比較單藥治療（碳青霉烯）n=17聯(lián)合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機(jī)械通氣時(shí)間，天1510.7ICU入住時(shí)間，天21.214.2住院時(shí)間，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3國外推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素的治療結(jié)合PK/PD，嘗試增加給藥劑量、給藥次數(shù)、延長給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案銅綠

20、假單胞菌感染的抗菌治療碳青霉烯類耐藥尤其是XDRPA或PDRPA肺部感染抗假單胞菌青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑血清藥物濃度高于 MIC 的時(shí)間 %(TMIC%) 與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分 3-4 次給藥，以加強(qiáng)殺菌作用和提高臨床療效在一般情況下，在臨床當(dāng)4060時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳，但不同的藥物各有差異銅綠假單胞菌感染的抗菌治療時(shí)間依賴性抗生素專家認(rèn)為內(nèi)酰胺類藥物治療威脅生命的重癥感染時(shí)，應(yīng)維持TMIC時(shí)間達(dá)66%-100%部分研究顯示，對(duì)于耐藥菌感染，當(dāng)內(nèi)酰胺類藥物TMIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得殺菌效應(yīng)治療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患

21、者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案TMIC是評(píng)估時(shí)間依賴性抗生素PK/PD的重要參數(shù)，延長TMIC時(shí)間可獲得更好的療效1.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2019年第一版：73-75對(duì)時(shí)間依賴性抗生素延長TMIC的時(shí)間可達(dá)到最佳細(xì)菌學(xué)療效延長TMIC的方法 增加單次劑量 增加給藥次數(shù) 延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注增加單次劑量0顯著提高Cmax，對(duì)TMIC的改善有一定作用，但有限增加毒性反應(yīng)：

22、單次劑量限制增加醫(yī)療費(fèi)用隨著MIC的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g 2h輸注T4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注 # PMIC增加毒性反應(yīng)：日劑量限制增加醫(yī)療費(fèi)用總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加%TMIC可獲得更高的細(xì)菌學(xué)療效亞胺培南 (750mg q6h 給藥120min)獲得更長TMIC時(shí)間的患者百分比高達(dá)90% 13Lamoth F e

23、t al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(2):785787750mg q6h 輸注30min750mg q6h 輸注60min750mg q6h 輸注120min腎小球率過濾(CFR) mL/minTMIC(1mg/L)時(shí)患者百分比(%)延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注00%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注 # PMIC時(shí)間延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注顯著改善TMIC不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用碳青霉烯類可通過延長滴注時(shí)間提高對(duì)銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染或耐藥菌感染的療效00延長輸注

24、時(shí)間或持續(xù)輸注氨基糖苷類藥物和喹諾酮類藥物藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加，對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，多要求 Cmax/MIC 10或AUC24/MIC125氨基糖苷類藥物給藥方案：日劑量單次給藥喹諾酮類藥物給藥方案：左氧氟沙星日劑量單次給藥環(huán)丙沙星日劑量分 2-3 次給藥銅綠假單胞菌感染的抗菌治療濃度依賴性抗生素常用治療選用藥物SMZ-TMP內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸）氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）替加環(huán)素多黏菌素嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療頭孢菌素耐藥率高，且應(yīng)用過程中可誘導(dǎo)耐藥；碳青霉烯類抗生素

25、天然耐藥；氨基糖苷類耐藥率高，單藥不推薦嚴(yán)重膿毒癥中性粒細(xì)胞缺乏混合感染患者無法應(yīng)用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療方案通常以 SMZ-TMP 為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他抗菌藥物如內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）、氟喹諾酮、氨曲南亦可選用喹諾酮類聯(lián)合內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。無法應(yīng)用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑替加環(huán)素對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌敏感性良好，是廣泛耐藥株感染治療的選擇，必要時(shí)可與其他抗菌藥物聯(lián)合治療抗菌藥物主要包括碳青霉烯類：對(duì)產(chǎn) ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是重癥感染（重癥膿