1、 EPS的診斷及治療Encapsulating peritoneal sclerosis包裹性腹膜硬化（Encapsulating Peritoneal Sclerosis，EPS）EPS是長程腹膜透析的少見、但嚴重的并發(fā)癥。進行性腹膜纖維樣增厚，導致腸包裹，出現(xiàn)部分或完全性腸梗阻。病理或影像學: 腹膜鈣化、增厚、粘連 ；腸道被增厚的腹膜包裹；死亡率高：25.8-56.5%，通常在診斷后12 個月內死亡。缺乏明確的EPS診斷標準，特別是早期識別的診斷 Brown EA, et al. Perit Dial Int, 2009. 29: 595-600 Korte MR, et al. Nat

2、Rev Nephrol, 2011. 7: 528-38.EPS 的臨床特點腹膜纖維化導致包裹硬化和腸梗阻癥狀：厭食、惡心、嘔吐、體重下降、晚期出現(xiàn)胃腸道梗阻其他常見表現(xiàn)：血性腹透液、無菌性難治性腹膜炎 Brown EA, et al. Perit Dial Int, 2009. 29: 595-600 Krita DA, et al. Perit Dial Int, 2014. 34: 582-593 .EPS: 包裹性腹膜硬化Kawanishi H,et al:Adv Perit Dial. 2009;25:45-9.A BA: 腸道局限性擴張；B: 腸道表面被纖維素樣被膜包裹EPS 的影

3、像學表現(xiàn)腹膜鈣化及腸壁增厚Intern Med 51: 123, 2012EPS腹膜超微結構改變Honda K, et al. Adv Perit Dial, 2003. 19: 169-75.Mateijsen M.A, et al. Perit Dial Int, 1999. 19:517-25.A (Masson 50)B(HE 200 )C（HE 100 )A: 腹膜嚴重纖維化；B: 成纖維細胞活化;C:單個核細胞浸潤及新生血管形成EPS腹膜功能改變 腹膜通透性增加 小分子溶質轉運先增加后減少 自由水清除低降 超濾下降Sampimon DE, et al. Adv Perit Dial

4、, 2007. 23: 107-11.非EPS特異性改變！EPS的流行病學AuthorsPublish dateStudy periodAreaOverall rateRigby RJ,et al199819801994Australia0.7%Kawanishi H,et al 200419992003Japan2.5%Brown MC, et al 200920002007United Kingdom1.5%Kawanishi, H. et al200119992001Japan0.77%Korte MR, et al200719982005Netherlands4.3%Summers A

5、M, et al200520002005Manchester3.3%Marinangeli G, et al20122005-2008 Italy 1.26%Lee HY, et al200319812002Korea0.8%全球范圍EPS發(fā)病率變化腹膜透析5 年和8年時，EPS 的發(fā)病率 - 澳大利亞分別是6.4% 和19.4% - 日本分別是2.1 % 和5.9 %蘇格蘭腎臟登記系統(tǒng)：EPS 最早可出現(xiàn)于PD 3年的患者；腹透3-4 年EPS 發(fā)病率3.5%；腹透4-5 年EPS 發(fā)病率8%。新近澳大利亞新西蘭大樣本結果：腹透3、5、8年EPS發(fā)生率為0.3%、0.8%和3.9%。目前認為

6、過去高估了EPS發(fā)生率。Brown MC,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1222-9.Kawanishi H,et al. Am J Kidney Dis 2004; 44:729-37Johnson DW.Kidney Int 2010; 77: 904912EPS的死亡率Nomoto.Japan1996RigbyAustralia1998LeeKorea2003KawanishiJapan2001KawanishJapan2004SummersUK2005BrownUK2009Number62543117482746Dates of Study19

7、8019941980199419812002199920011999200319982003 20002007Study DesignRetro-Multi-centerRetro-Multi-centerRetro-Multi-centerPro-Multi-centerPro-Multi-centerRetro-Single-centerRetro-Multi-centerMean PDDuration (yrs)5.14.35.8104.36.15.4Mortality43.5%56%25.8%35%37.5%29.6%56.5%Brown M.C, et al. Clin J Am S

8、oc Nephrol, 2009; 4: 1222-9.EPS發(fā)病機制：“二次打擊” (“two-hit”) 假說首次打擊（first hit）再次打擊（second hit） 腹膜炎、中止腹膜透析、基因易感性，等腹膜透析腹膜，尤其是間皮損傷 EMTHonda K. et al. Perit Dial Int, 2005. 25 : S19-29. Kawanishi H, et al. Perit Dial Int, 2005. 25 : S39-47. Cano A, et al.Nat Cell Biol, 2000. 2: 76-83.參與EPS的致病因素/機制生長因子：VEGF; F

9、GF；CTGF; HGF; PDGF細胞因子：SMAD； TGF-；TNF-; MMPs; PAI-1細胞：肥大細胞其它: AGEsEMTKorte MR, et al.Nat Rev Nephrol, 2011. 7: 528-38.EPS發(fā)生的危險因子 Korte MR, et al.Nat Rev Nephrol, 2011. 7: 528-38.長期腹透治療是EPS發(fā)生最重要的危險因子遺傳易感性腎移植藥物停止腹透治療腹膜炎年輕患者長期腹透治療透析液成分：GDP尿毒癥腹膜改變腹膜硬化EPS EPS發(fā)病率隨著腹透時間延長而增高1.Kawanishi H, et al. Am J Kidne

10、y Dis, 2004. 44: 729-37.2.Rigby RJ. and C.M. Hawley. Nephrol Dial Transplant, 1998. 13: 154-9.發(fā)生EPS的風險隨PD時間延長而增加Brown MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2009. 4: 1222-9. Johnson DW, et al.Kidney Int2010; 77: 904912 Scottish Renal Registry study (2009)Australia and New Zealand （19952007）Cumulative haz

11、ard for developing EPS in incident PD patients爭議：是否需要設定PD“使用期限”？腹透需設定“使用期限” 以預防EPS 鑒于 “EPS發(fā)病率隨著腹透時間延長而增高”，一些學者建議“為防止患者發(fā)生這種潛在的、災難性并發(fā)癥，腹膜透析應該有時程限制”。無論是否準備行腎移植，PD持續(xù)應用不應超過5年，以降低發(fā)生EPS的風險 （1996，2005） 。對于等待腎移植的PD患者，一旦發(fā)現(xiàn)超濾失敗的可能，應當立即停止PD（2007）。Nomoto Y, et al. Am J Kidney Dis, 1996. 2: 420-7.Summers AM, et a

12、l, Kidney Int, 2005. 68: 2381-8Fieren MW, et al. Perit Dial Int, 2007. 27: 619-24. “Expiry date” for PD 異議：來自全球專家的觀點 Int Urol Nephrol, 2010. 42: 239-249.多數(shù)學者認為不應設定腹透“使用期限”以預防EPS早期預測EPS的方法一旦確診EPS，患者預后很差。探討可靠的早期預測手段對于早期治療和干預尤為重要。血清CA-125350pg/min，同時具有超濾衰竭時，其預測EPS的敏感性達到70%，特異性100%。透出液中IL-6, MCP-1等的水平未能

13、提高預測能力Int Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.Perit Dial Int, 2014. 34 : 594-604.探索防治EPS的方法EPS-prone: PD 3 years; 復發(fā)性或“嚴重” 腹膜炎；嚴重血性透出液；高糖暴露；超濾衰竭或高轉運類型短期或長期停止PD口服tamoxifen 20mg q12h 1年降低了EPS發(fā)生率Perit Dial Int, 2014. 34 : 582-593.探索防治EPS的方法-THE NEXT-PD STUDYPatients (n = 1,338) from 55 PD centers in Japan 1

14、4 patients developed EPS (3 cases after PD), with an overall incidence of 1.0%11 patients were treated with prednisolone (PSL), and surgical enterolysis was utilized in 2 cases. Complete remission of abdominal symptoms was achieved in twelve patients (85.7%), and 3 died due to EPS (mortality rate of

15、 21.4%).Perit Dial Int, 2014. 34 : 582-593.觀點一：應客觀評價腹透時間對EPS影響的結論大多數(shù)長期PD 患者不會發(fā)生EPS。蘇格蘭研究結果表明，EPS在PD3年后增加，但PD6年后降低；EPS與非EPS兩組之間死亡率無統(tǒng)計學差異。日本數(shù)據(jù)表明，透析8年以上患者EPS風險增高。應評估腹膜炎和非生物相容性透析液使用及其與EPS的關系。 Kawanishi H,Tsuchiya General Hospital, Hiroshima, JapanInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點二：并非EPS均發(fā)生在PD患者中大多EP

16、S病例發(fā)生在終止PD治療之后，如轉血透或腎移植；存在與腹透無關的EPS，如肝移植患者發(fā)生EPS、全身結締組織異常等。 Apostolou T,Evangelismos Hospital Athens, GreeceInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點三：EPS是多種因素作用的結果EPS的發(fā)生是多種因素共同作用的結果。腹膜透析時間長短不是唯一的危險因素。環(huán)孢素A的使用可誘導大鼠腹膜纖維化、新生血管形成。遺傳易感性可能在EPS發(fā)生中具有重要作用，如Alport綜合征患者對EPS易感。 Sampimon DE, et al. Division of Nephro

17、logy, Amsterdam, The NetherlandsInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點四：是否終止腹透不應完全取決于腹透時間長短 退出PD的時機不應該僅僅由PD年限決定，而應該綜合考慮是否存在EPS的危險因素（尤其對于PD 5年以上的患者） Kawaguchi Y, Jikei University School of Medicine, Tokyo, JapanInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點五：是否終止PD應該個體化 對有發(fā)生EPS危險的PD患者，決定是否退出PD應該個體化；應考慮患者年齡、預期壽

18、命、血管通路、心血管功能等需要權衡繼續(xù)PD發(fā)生EPS的風險和轉為血透所可能帶來的風險之間的利弊。 Tranaeus A， Medical Director, Baxter Asia Pacic, Renal Division Perl J，St. Michaels Hospital, University of Toronto, Toronto, CanadaInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點六：需要考慮轉血透后的風險即使終止PD以避免EPS的發(fā)生，患者轉為血透后可出現(xiàn)與血透相關的感染、血液動力學不穩(wěn)定及生活質量下降等影響患者生存。如果中止腹透而轉至血透

19、或腎移植，EPS更嚴重的臨床特征包括腸梗阻、營養(yǎng)不良和腹水仍可能發(fā)生和進展。 Biesen WV, University Hospital Ghent De Pintelaan, Ghent, BelgiumInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點七：極低的EPS發(fā)生率不支持設定腹透使用期限在1156名PD患者中，181名患者透析時間超過8年，其中只有1名患者確診EPS（12.9年），2名為疑似EPS患者（11.8、9.3年）。為預防極少數(shù)可能發(fā)生的EPS，在患者無任何癥狀和體征時即終止腹透，則會犧牲絕大多數(shù)患者PD治療中所獲得的益處。 Lo WK Tung

20、Wah Hospital, Hong Kong, ChinaInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點八：“設定腹透使用期限”的證據(jù)不充分目前無充分證據(jù)支持中止腹透可預防EPS的最適時間。應開展大規(guī)模、多中心前瞻性研究，對下列保護措施進行評價 - 新型腹膜透析液 - 避免或減少鈣調磷脂酶抑制劑在腎移植患者中的應用 - 在長期腹透患者中使用小劑量RASI或他莫昔芬的作用 Bozkurt D, Ege University Medical School, Izmir, TurkeyInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.觀點九：應該研究

21、有價值的早期預測方法一旦確診EPS，患者預后很差。探討可靠的早期預測手段對于早期治療和干預尤為重要?；颊逤A-125350pg/min，同時具有超濾衰竭時，其預測EPS的敏感性達到70%，特異性100%。 Liakopoulos V, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece Sampimon DE, Academic Medical Center, The NetherlandsInt Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.我們的研究及結果回顧性單中心研究：2006.1.1-2009.11.3

22、0患者人口學特征： - 4年以上長期腹透患者：121例 - 女性63例（52%） - 平均年齡：50.914.7 歲(1680歲) - 平均腹透時間：74.628.0 月 (48-170 月) - 基礎?。郝阅I小球腎炎(65.4%)，腎血管疾病(13.2%) 糖尿病腎病(11.6%)Yang X, Yu XQ. Int Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.隨訪結果68例患者發(fā)生79次腹膜炎，腹膜炎發(fā)生率為1/57.2病人月臨床結局： 63例患者仍在透析 (52.1%) 4患者接受腎移植 (3.3%) 11例患者轉血透 (9.1%) 2例患者失訪 (1.7%) 5例患

23、者轉其他中心 （4.1%） 36例患者死亡 (29.8%)EPS發(fā)生率：0。Yang X, Yu XQ. Int Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.我們的觀點EPS在南中國腹膜透析患者中罕見我們的數(shù)據(jù)不支持“腹透應該有期限”的觀點我們認為下列因素可能與EPS發(fā)生有關 （1）反復發(fā)生的腹膜炎 （2）使用其他藥物 ，如CNI （3）造影劑，尤其是易造成系統(tǒng)性硬化的造影 劑（含釓？） （4）遺傳易感因素同樣的研究結果需進一步大樣本多中心臨床研究證實 Yang X, Yu XQSun Yat-sen University, Guangzhou, ChinaYang X, Y

24、u XQ. Int Urol Nephrol. 2010 ;42:239-249.中山一院腹透患者5年生存率患者生存率技術存活率1 ys2 ys3ys5ys94%87%82%65%2ys patient survival :USRDS 2007: 66.3%，Japan, Korea, HK :80-90%; Europe:70-80%Yang X, .Yu XQ. Chin Med J 2011; 124:2696-2700841 incident PD patients (2006-2009)腹透治療10年以上患者聯(lián)誼活動ISPD關于“腹膜透析期限”的建議EPS是長期腹透潛在而少見的并發(fā)癥。大多數(shù)長期PD的患者不會發(fā)生。腹透3-5年后，應該考慮到EPS發(fā)生的潛在風險。沒有證據(jù)顯示由于擔心EPS 的