1、 第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述2本章內(nèi)容 1. 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展簡況2. 藥物動(dòng)力學(xué)的研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 3 藥物動(dòng)力學(xué)的基本理論第一節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及發(fā)展簡況藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是一門新興的藥學(xué)與數(shù)學(xué)的邊緣學(xué)科；是一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)過程的學(xué)科。一、藥物動(dòng)力學(xué)的概念藥物動(dòng)力學(xué)的定義藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)(kinetics)原理與數(shù)學(xué)(mathsmatics)處理方法，研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程（即ADME過程）量變規(guī)律的學(xué)科。即藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科。 藥物

2、動(dòng)力學(xué)的創(chuàng)始人之一John.G.Wanger指出：pharmacokinetics是將kinetics的原理應(yīng)用于pharmackon（希臘文中指藥物或毒物），定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)ADME過程的“量-時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。 藥物動(dòng)力學(xué)中的給藥途徑主要有三大類：靜脈注射、靜脈滴注和血管外給藥藥物動(dòng)力學(xué)英文名稱的由來目前，國內(nèi)對(duì)pharmacokinetics一詞的翻譯頗亂，有的譯為：“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”、“藥理動(dòng)力學(xué)”等等，由于藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄四個(gè)過程。這容易混淆“代謝”一詞的含義。借鑒“chemical

3、kinetics”即“化學(xué)動(dòng)力學(xué)” 的譯法，將“pharmacokinetics” 譯作“藥物動(dòng)力學(xué)” 。藥物動(dòng)力學(xué)起源于20世紀(jì)初。 1913年：Michaelis和Menten提出了有關(guān)藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)方程；1919年：Widmark利用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了分析；1924年：Widmark和Tandberg 提出了開放式單室模型模型；二、藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展簡況1937年：Teorell提出了雙室模型動(dòng)力學(xué)的假設(shè)，并用數(shù)學(xué)方程詳細(xì)描述了雙室模型藥物的動(dòng)力學(xué)規(guī)律，并在“國際藥效學(xué)志”發(fā)表兩篇文章。由于數(shù)學(xué)公式十分繁雜，這一開創(chuàng)性的工作當(dāng)時(shí)未得到重視和公認(rèn)。但以上研究為藥

4、物動(dòng)力學(xué)的研究與發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。發(fā)展史 20世紀(jì)50-60年代，隨著體內(nèi)微量分析、檢測手段的進(jìn)步，計(jì)算機(jī)與數(shù)據(jù)處理技術(shù)的重大突破；一大批科學(xué)家做出了卓越貢獻(xiàn)；使藥物動(dòng)力學(xué)在理論、實(shí)驗(yàn)方法和應(yīng)用上有了飛速發(fā)展。 20世紀(jì)70年代初，美國的Benet和日本的花野學(xué)等科學(xué)家先后給出了狹義和廣義的N室線性乳突模型的通解，經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)關(guān)于隔室模型的解析基本完成。發(fā)展史1972年：國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心的J.E.Fogar發(fā)起，在美國馬里蘭州國立衛(wèi)生科學(xué)研究院（簡稱NIH）召開了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國際會(huì)議，在這次具有歷史性意義的會(huì)議上，由NIH這樣的權(quán)威性機(jī)構(gòu)第一次正式將藥物動(dòng)力學(xué)確認(rèn)為一門獨(dú)立學(xué)科。發(fā)展

5、史70年代以來，經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)研究在理論上、實(shí)驗(yàn)方法上和實(shí)踐應(yīng)用上都有了飛速發(fā)展。但經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的研究方法，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算公式多而復(fù)雜，而且模型的確定受試驗(yàn)設(shè)計(jì)和血藥濃度檢測方法影響。發(fā)展史1978年，K. Yamaoka等將統(tǒng)計(jì)矩理論應(yīng)用于藥物學(xué)研究領(lǐng)域，方法簡便且易掌握。隨著藥物動(dòng)力學(xué)的深入研究，又有人致力于研究一種全新的并在生理學(xué)上逼真的生理動(dòng)力學(xué)模型，該模型精確的表達(dá)了任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化，所以能更明晰地洞察藥物在體內(nèi)的分布狀況。發(fā)展史藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics,PD)是

6、藥物進(jìn)入體內(nèi)后同時(shí)進(jìn)行著的兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過程。PK著重闡述機(jī)體對(duì)藥物的作用；PD重點(diǎn)在于揭示藥物對(duì)機(jī)體的作用。在相當(dāng)長的一短時(shí)間內(nèi)PK與PD的研究缺乏相互溝通，兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系被忽視。發(fā)展史1979年，Lewis B.Sheiner首次提出了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型，PK-PD模型借助傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)模型，通過效應(yīng)室將兩者有機(jī)結(jié)合，揭示藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)三者之間的關(guān)系，從而全面和準(zhǔn)確地了解藥物的效應(yīng)隨劑量（或濃度）和時(shí)間的變化規(guī)律。 90年代，Sheiner提出的群體藥物動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetic,PPK）,PPK即藥物動(dòng)力學(xué)群體分析

7、法，是應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征。成功地應(yīng)用于許多藥物臨床常規(guī)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的回顧分析及新藥的、期臨床試驗(yàn)中。發(fā)展史 曹國憲等提出的藥物動(dòng)力學(xué)定域模型理論，可直觀的描述藥物在體液、組織或器官中的動(dòng)力學(xué)規(guī)律，摒棄了隔室模型各室含糊不清的生理學(xué)意義，使從隔室模型主要描述血液中藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律擴(kuò)展到對(duì)生物體內(nèi)任何部位或體液中藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的描述，從而使我們對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)在生物體內(nèi)的運(yùn)行有一個(gè)更為清晰和直觀的認(rèn)識(shí)。 發(fā)展史 盡管藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展取得了令人矚目的成果，但面對(duì)不斷創(chuàng)新的藥物和藥物開發(fā)、評(píng)價(jià)及應(yīng)用中的眾多問題，藥物動(dòng)力學(xué)在研究對(duì)象、研究方法、研究結(jié)果的應(yīng)用

8、等方面都具有不可窮盡的新課題，這些新的挑戰(zhàn)，使本學(xué)科成為最具活力的藥學(xué)學(xué)科之一。發(fā)展史結(jié)束語第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系一、藥物動(dòng)力學(xué)的研究內(nèi)容 1.藥物動(dòng)力學(xué)的基本理論研究 （1）創(chuàng)建數(shù)學(xué)模型：獲得體內(nèi)藥量（或濃度）與時(shí)間之間函數(shù)關(guān)系。 （2）藥物動(dòng)力學(xué)模型的實(shí)踐驗(yàn)證：通過比較模型預(yù)測值和實(shí)際觀測值的差異，確定模型的穩(wěn)定性和精確度。 （3）藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算：根據(jù)機(jī)體給藥后檢測到的藥物濃度經(jīng)時(shí)數(shù)據(jù)，選擇合適的模型求出具體參數(shù)，為新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。212.藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)和指導(dǎo)臨床領(lǐng)域的應(yīng)用研究根據(jù)藥物在體內(nèi)血藥濃度或藥效的經(jīng)時(shí)數(shù)據(jù)，選擇合適模型，并求與模型有

9、關(guān)的參數(shù)。單室模型主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：k、 ka 、t1/2、Cmax、tmax、 TBCL 、 AUC、V等。雙室模型的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：ka 、t0、t1/2（ka)、 t1/2() 、 t1/2() 、k12、k21、k10、Cmax、tmax、 TBCL 、 AUC、V、 Vp 、 Vc 等。（1）指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)通過實(shí)驗(yàn)求出藥物新制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，把握新制劑給藥后藥物在體內(nèi)量變過程的規(guī)律，從而指導(dǎo)新制劑的處方工藝設(shè)計(jì)；根據(jù)受體部位藥物效應(yīng)的定量要求或?qū)ρ帩舛惹€的特征，反過來計(jì)算制劑中所需的藥物釋放規(guī)律，為緩釋、控釋、速釋、靶向、擇時(shí)等各種藥物傳輸系統(tǒng)的研究提供理論依據(jù)

10、。（2）指導(dǎo)新藥篩選研究候選藥物的藥物動(dòng)力學(xué)特征，探討“藥物結(jié)構(gòu)-藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)”之間的相互關(guān)系，可用于指導(dǎo)新藥的定向篩選，在原有藥物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造，尋找高效、長效與低毒的新藥。（3）指導(dǎo)臨床用藥根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用各種有關(guān)的計(jì)算公式設(shè)計(jì)合理的給藥方案，計(jì)算出如：首劑量、維持劑量、劑量間隔時(shí)間等主要用藥指標(biāo)，制定兩種以上途徑的復(fù)合用藥方案等。二、藥物動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系近年來，藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，日益證明了它在藥學(xué)領(lǐng)域中所占的特殊地位；其基本分析方法已經(jīng)滲透到藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)、分子生物學(xué)、分析化學(xué)等多種學(xué)科領(lǐng)域中，已經(jīng)成為這些學(xué)科最主要、最密切的

11、基礎(chǔ)，推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。對(duì)現(xiàn)有藥物的客觀評(píng)價(jià)、新藥的設(shè)計(jì)及指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的實(shí)用價(jià)值藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，藥物的理化性質(zhì)也不同，藥物動(dòng)力學(xué)特征也不同，因此，藥物體內(nèi)過程將發(fā)生明顯變化，例如：1.藥物動(dòng)力學(xué)與藥物化學(xué)的關(guān)系新藥研制紅霉素的半衰期為t1/2= 1.53.0h；羅紅霉素的半衰期t1/2=10.5h；阿奇霉素的半衰期t1/2=1114h。 鄰氯苯甲異唑青霉素的消除速度常數(shù)是1.65h-1； 雙氯苯甲異唑青霉素的消除速度常數(shù)是0.98h-1。 藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)得出：大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素三種藥物，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，生物半衰期依次延長，體內(nèi)抗生素后效應(yīng)也存在明顯

12、的差異。兩者在組織中濃度后者明顯高于前者。可減少給藥次數(shù)，降低給藥劑量。系指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，再清除抗生素，細(xì)菌生長仍受到抑制的現(xiàn)象新藥研制 臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，口服相同劑量，體內(nèi)血濃雙氯是鄰氯苯甲異唑青霉素的兩倍。 起初認(rèn)為雙氯氯苯甲異唑青霉素吸收比鄰氯好； 后來平行比較了po與iv給藥同一時(shí)間體內(nèi)血濃，發(fā)現(xiàn)兩者在吸收上沒有明顯差別。 經(jīng)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者k存在顯著差異。新藥研制鄰氯與雙氯苯甲異唑青霉素結(jié)構(gòu)不同之處，就在于氯原子的取代數(shù)量。又如:單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯 前者是后者的代謝產(chǎn)物; 前者生物利用度為100%，不存在首過效應(yīng)； 后者生物利用度僅有50% ，存在首過效

13、應(yīng); 兩者口服相同劑量時(shí)，后者只有一半的藥物進(jìn)入體循環(huán)，在肝臟被代謝掉一半。 2.藥物動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)的關(guān)系藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物和生物機(jī)體相互作用的一門學(xué)科。它一方面研究藥物對(duì)機(jī)體的作用；另一方面研究機(jī)體對(duì)藥物的影響；因此， Pharmacology常被劃分為pharmacokinetics and pharmacodynamics兩大部分。 早在40年代，科學(xué)家 brid發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強(qiáng)度，多與作用部位的藥物濃度有關(guān)，藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度，藥物治療的關(guān)鍵就在于使作用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒

14、濃度以下。 2.藥物動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)的關(guān)系如:水楊酸血藥濃度 在50100 mg/L時(shí)，具有鎮(zhèn)痛作用； 在250 mg/L時(shí)，具有抗風(fēng)濕作用； 在350400 mg/L時(shí)，具有抗炎作用； 在500mg/L時(shí)，出現(xiàn)中毒現(xiàn)象； 達(dá)到10001800 mg/L時(shí)，則引起中毒死亡。 2.藥物動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)的關(guān)系3.藥物動(dòng)力學(xué)與臨床藥學(xué)的關(guān)系三種磺胺的半衰期與血漿蛋白結(jié)合率 藥物名稱 半衰期（h） 血漿蛋白結(jié)合率（%） ST（磺胺噻唑） 4 55-80 SD（磺胺嘧啶） 17 45 SM2（磺胺二甲基 7 80 異惡唑） 通過藥物動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)：“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來已經(jīng)不完全正確了。4.藥

15、物動(dòng)力學(xué)與生物藥劑學(xué)的關(guān)系例1：1964年曾報(bào)道，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潑尼松片，劑量達(dá)到原來的4倍，亦不顯效，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效的片劑釋放一半所需要的時(shí)間（即T50）為173min；有效的片劑T50為4.3min?，F(xiàn)有兩個(gè)廠家生產(chǎn)的潑尼松片，崩解時(shí)限均為2.5min1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片。主要填充劑由CaSO4換成乳糖，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：用乳糖為填充劑壓制的片劑體外溶出和體內(nèi)吸收明顯增加，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生了中毒事件。例2：第三節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的基本理論 一、藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程A.D.M.E過程排泄ExcretionE代謝Metabo

16、lismM分布Distribution D吸收AbsorptionA吸收AbsorptionA分布Distribution D 代謝MetabolismM排泄ExcretionE消除Elimination配置Disposition排泄ExcretionE轉(zhuǎn)運(yùn)TransportAbsorption（吸收）：指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。 Distribution（分布）：指藥物吸收并進(jìn)入體循環(huán)后向機(jī)體可布及的組織、器官和體液的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。Metabolism（代謝）：指藥物用于機(jī)體后，在體內(nèi)的酶系統(tǒng)、體液的PH或腸道菌叢的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或稱生物轉(zhuǎn)化的過程。ADMEExcretion（排泄）

17、：指吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物或經(jīng)代謝后的產(chǎn)物排出體外的過程。Excretion pathway（排泄途徑）：腎-尿排泄；膽汁-腸道-糞便排泄；肺呼吸排泄；皮膚汗腺分泌排泄及乳汁分泌排泄等。其中主要是腎-尿排泄。 Elimination（消除）：是代謝和排泄的總和。藥物從測量部位的不可逆消失，即指整個(gè)機(jī)體中的原形藥物消失與不復(fù)存在的過程。ADME 藥物通過各種不同途徑進(jìn)入體內(nèi)，在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程可借鑒化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法進(jìn)行描述，即藥物在體內(nèi)某一部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量的關(guān)系符合下式： k為n及速度常數(shù) 在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)的速率過程分為以下三種類型： First order rate

18、processes （一級(jí)速率過程） Zero order rate processes （零級(jí)速率過程） nonlinear rate processes（非線性速率過程） Capacity limited processes指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。微分方程：一級(jí)速率First order processesK：表示一級(jí)消除速度常數(shù)，單位：時(shí)間-1。積分式 半衰期 一級(jí)速率過程只能用線性微分方程來描述；生物半衰期與給藥劑量無關(guān)；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與給藥劑量（X0）成正比關(guān)系；尿中原形藥物量（Xu）與 X0 成正比關(guān)系；平均穩(wěn)態(tài)血藥

19、濃度（ ） 與 X0成正比關(guān)系。一級(jí)速率過程特點(diǎn)：Characteristic 一級(jí)速率指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或藥物濃度無關(guān)，是一個(gè)恒定的常數(shù)。微分方程： Zero order processes零級(jí)速率K0 表示零級(jí)靜滴速度常數(shù)，單位：濃度.時(shí)間-1積分式 半衰期 當(dāng)體內(nèi)的酶被飽和時(shí)出現(xiàn)的速率過程，稱為受酶活力限制的速率過程，又稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)過程或米氏動(dòng)力學(xué)過程。微分方程：非線性速率Capacity limited processesor只能用非線性微分方程來描述；生物半衰期隨著給藥劑量的增加而延長；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與給藥劑量（X0）不成正比關(guān)系

20、；尿中原形藥物量（Xu）與 X0 不成正比關(guān)系；平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（ ） 與 X0 不成正比關(guān)系。Characteristic（特點(diǎn)）非線性速率二、藥物動(dòng)力學(xué)模型 用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動(dòng)力學(xué)模型。 目前已建立的模型包括：隔室模型、基于統(tǒng)計(jì)矩原理的非隔室模型、非線性藥動(dòng)學(xué)模型、生理藥動(dòng)學(xué)模型、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型等。（一）隔室模型理論 1.隔室模型的定義：是最經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)模型。將整個(gè)機(jī)體按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率特征劃分為若干個(gè)獨(dú)立的隔室，這些隔室連接起來構(gòu)成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，反映藥物在機(jī)體的動(dòng)力學(xué)特征，稱為隔室模型，又稱房室模型。 根據(jù)藥物在體內(nèi)分布時(shí)的速度差異，將機(jī)體

21、劃分為若干“隔室”，最簡單的模型為單室模型，稍復(fù)雜的模型為雙室模型以及其它多室模型，單室模型與雙室模型由于數(shù)學(xué)處理較簡單，比較常用。 機(jī)體給藥后藥物立即分布到全身各組織、器官和體液中，并在體內(nèi)迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室（模型圖如下），稱為單室模型或一室模型。 Single Compartment Model 單室模型X；C；VX0ivkX0給藥劑量；X體內(nèi)t時(shí)間的藥物量；C-體內(nèi)t時(shí)間的藥物濃度；V表觀分布容積；K一級(jí)消除速度常數(shù)靜脈注射給藥的模型圖單室模型X；C；VX0ivk注意點(diǎn)： （1）符合單室模型的藥物并不意味著機(jī)體各組織中的藥物濃度在任何時(shí)候都一樣； （2）藥物在機(jī)

22、體各組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同。 時(shí)間t(h) 濃度c(ug/ml) lgc 1 37.0 1.5682 2 21.5 1.3324 3 12.5 1.0969 5 4.5 0.6532 以lgC為縱坐標(biāo)，t為橫坐標(biāo)，得回歸方程式：LgC=-0.2285t+1.7911，r =-0.9998，即濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈線性關(guān)系。單室模型例題1.某男子靜注氨芐青霉素600mg，測血清藥物濃度數(shù)值見下表1。給狗靜脈注射安替比林1.5g，90分鐘后將狗除死，分別測得各組織、器官中的藥物濃度，結(jié)果見表2：例題2單室模型 組織器官 藥物濃度(ug/ml) 組濃/血漿 血漿 148 1 肝臟 145 0.98 腦 1

23、41 0.95 心臟 145 0.98 肺 135 0.90 脾 149 1.0 腎臟 154 1.04 肌肉 145 0.98單室模型表2.狗靜注安替比林各組織器官濃度 機(jī)體給藥后藥物迅速分布于血管比較豐富的中央室，并且瞬間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，然后再分布于學(xué)也不太豐富的外周室（又稱外室，周邊室），此類體內(nèi)過程稱為雙室模型或二室模型。 中央室可由心、肝、脾、肺、腎等器官組成。 周邊室可由皮膚、脂肪、肌肉、骨骼等組織組成。Two Compartment Model雙室模型靜脈注射給藥的模型圖雙室模型XC；C；VCXP；CP；VPX0ivk12k21k10中央室周邊室X0給藥劑量；XCt時(shí)間中央室的藥物

24、量； Xpt時(shí)間周邊室的藥物量；C- t時(shí)間中央室藥物濃度； CP- t時(shí)間周邊室藥物濃度；VC中央室表觀分布容積； VP周邊室表觀分布容積；K12從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)消除速度常數(shù)；K21從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)消除速度常數(shù)；K10從中央室消除的一級(jí)消除速度常數(shù)；雙室模型符號(hào)的含義注意點(diǎn)：（1）藥物只從中央室消除（2）藥物在中央室與周邊室之間能夠可逆轉(zhuǎn)運(yùn)（3）周邊室中的藥物需經(jīng)過一段時(shí)間方能達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。Two Compartment Model雙室模型XC；C；VCXP；CP；VPX0k12k21k10 大鼠靜注葛根素后，血漿藥物濃度見下表3： 時(shí)間t(min) 藥物濃度C(ug/m

25、l) lgC 0 1128 3.0523 5 416 2.6190 10 311 2.4927 15 189 2.2764 30 90 1.9542 45 53 1.7242 60 28 1.4471雙室模型例題3.數(shù)據(jù)分析 以lgCt作圖， 7個(gè)點(diǎn)回歸，得回歸方程， logC=-0.02401t+2.7898 ，r=-0.9665 末三個(gè)點(diǎn)回歸，得回歸方程， logC=-0.02401t+2.7898，r=-0.9985 由相關(guān)系數(shù)r可知，表3中的數(shù)據(jù)不象表1自始至終由完全相同的規(guī)律所決定。雙室模型表3中濃度與時(shí)間的關(guān)系不能簡單的用直線方程擬合，而應(yīng)以雙指數(shù)方程擬合： 式中，當(dāng)時(shí)間無限延長時(shí)

26、，即t時(shí)，CBe-t。雙室模型數(shù)據(jù)分析 雙室以上的模型稱為多室模型。它把機(jī)體看成由藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同的多個(gè)單元組成的體系。 實(shí)際的生理情況可能更復(fù)雜，藥物在組織器官中的分布速度可以分為更多層次，此時(shí)可將分布稍快的隔室稱為“淺外室”，而將分布更慢的隔室稱為“深外室”，由此形成三室模型，或稱為多室模型。 從對(duì)藥物體內(nèi)過程理解的角度看，體內(nèi)隔室數(shù)一般不宜多于3個(gè)。 Compartment Model 多室模型 鏈狀模型（catenary model） 體內(nèi)各隔室間均以單向鏈狀連接的模型。 線性乳突狀模型（ linear mammillary model） 有一個(gè)隔室處于特殊地位，叫中央室；其它隔室叫周

27、邊室；中央室與各周邊室均有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，且為雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，各周邊室可以沒有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或有單向或雙向轉(zhuǎn)運(yùn)。 多室模型2.隔室模型的劃分： “隔室”的劃分不是隨意的，完全是從藥物分布速度與完全分布所需的時(shí)間來劃分的，并不具有解剖學(xué)意義。 隔室的劃分具有客觀性和相對(duì)性。 藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程是有一定規(guī)律的，可通過一種最佳的房室模型和參數(shù)反映其體內(nèi)過程，此即為房室模型客觀性。 同一藥物用不同的房室模型處理，得到的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)不同；由于實(shí)驗(yàn)條件或數(shù)據(jù)處理能力不同，同一藥物文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的隔室模型可能不同，上述現(xiàn)象即為隔室劃分的相對(duì)性。3.隔室模型的相關(guān)概念：開放室或傳動(dòng)室：既有藥物“來”又有藥物“去”的隔室；封閉室或

28、收集室：只有藥物“來”沒有藥物“去”的隔室。開放型模型：既有藥物“來”又有藥物“去”的模型；封閉型模型：只有藥物“來”沒有藥物“去”的模型。N室線性乳突模型：有一個(gè)隔室處于特殊地位，叫中央室；其它隔室叫周邊室；中央室與各周邊室均有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，且為雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，各周邊室可以沒有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或有單向或雙向轉(zhuǎn)運(yùn)。 靜脈注射給藥的模型圖雙室模型XC；C；VCXP；CP；VPX0ivk12k21k10中央室周邊室線性乳突狀模型圖雙室模型XC；VCXP2；VP2X0ivk12k21k10中央室周邊室XP4；VP4XP3；VP3XP5；VP54.隔室模型的局限性：（1）隔室模型與機(jī)體的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能之間沒有直接聯(lián)

29、系，只能通過血藥濃度來推測靶器官的藥物濃度，而某些對(duì)組織具有高親和力的藥物或具有靶組織、靶器官效應(yīng)的藥物，經(jīng)典的房室模型無法客觀表征作用部位的藥物濃度，致使藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)之間難以進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。（2）經(jīng)典隔室模型數(shù)據(jù)分析結(jié)果依賴于隔室模型的選擇，而隔室模型的選擇帶有一定的不準(zhǔn)確性。（3）同一種藥物用不同的隔室模型來解釋，相應(yīng)的參數(shù)可能顯著不同。 （二）生理藥動(dòng)學(xué)模型 生理藥動(dòng)學(xué)模型可描述任何器官或組織內(nèi)藥物濃度的經(jīng)時(shí)變化，可以提供藥物體內(nèi)分布的數(shù)據(jù)，得到藥物對(duì)靶器官作用的信息，并可以模擬肝、腎功能，提供藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)。藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）藥效動(dòng)力學(xué)（pha

30、rmacodynamics,PD)PK和PD是藥物進(jìn)入體內(nèi)后同時(shí)進(jìn)行著的兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過程。PK著重闡述機(jī)體對(duì)藥物的作用；PD重點(diǎn)在于揭示藥物對(duì)機(jī)體的作用。在相當(dāng)長的一短時(shí)間內(nèi)PK與PD的研究缺乏相互溝通，兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系被忽視。（三）藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型 （三）藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型 藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型（簡稱：PK-PD模型）把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)所描述的時(shí)間、藥物濃度、藥物效應(yīng)有機(jī)的結(jié)合在一起進(jìn)行研究。利用這一模型可以同時(shí)探討機(jī)體對(duì)藥物的作用（PK）及藥物對(duì)機(jī)體的作用（PD），即明確藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)三者之間的相互關(guān)系。完整PK-PD模型可分四類：直接連接與間接連接模型、直接反應(yīng)

31、與間接反應(yīng)模型、軟連接與硬連接模型、時(shí)間依賴與時(shí)間非依賴模型。PK-PD模型的應(yīng)用：新藥研發(fā)、個(gè)體化給藥、臨床藥物監(jiān)測。尤其是在指導(dǎo)抗菌藥、抗結(jié)核藥、心血管藥臨床合理用藥方面應(yīng)用較多。三、基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) （一）速度常數(shù)（rate constant） 是描述速度過程變化快慢的重要參數(shù)。一級(jí)速度常數(shù)的單位：時(shí)間的倒數(shù)，如“h-1”；零級(jí)速度常數(shù)的單位：“濃度.時(shí)間-1”。常見的速度常數(shù)如下：Ka一級(jí)吸收速度常數(shù)； Ke腎排泄速度常數(shù)k一級(jí)總消除速度常數(shù)； Kb生物轉(zhuǎn)化速度常數(shù)K12雙室模型中，藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)；K21雙室模型中，藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)；K1

32、0雙室模型中，藥物從中央室消除的一級(jí)消除速度常數(shù)；K=Ke+Kb+Kbi+Klu+. ；、分別表示分布相和消除相得混雜參數(shù)（二）生物半衰期 生物半衰期（biological half life）：指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度（通過各種途徑）下降一半所需要的時(shí)間，以t1/2表示。 t1/2是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。 一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其生物半衰期短；代謝慢、排泄慢的藥物，其生物半衰期長。 紅霉素的半衰期為t1/2= 1.53.0h；羅紅霉素的半衰期t1/2=10.5h；阿奇霉素的半衰期t1/2=1114h。 鄰氯苯甲異唑青霉素的消除速度常數(shù)是1.65h-1； 雙氯苯甲異唑青

33、霉素的消除速度常數(shù)是0.98h-1。 例如：（1）對(duì)于具有線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物而言，t1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法（劑量、途徑）而改變。（2）同一藥物用于不同患者時(shí)，由于生理和病理情況不同，t1/2可能發(fā)生變化，故對(duì)于安全范圍小的藥物應(yīng)根據(jù)患者制訂個(gè)體化給藥方案。（3）聯(lián)合用藥時(shí)，可能產(chǎn)生藥物相互作用而使藥物的t1/2改變，此時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥方案。注意點(diǎn)：生物半衰期計(jì)算公式吸收半衰期：分布半衰期：消除半衰期：雙室模型單室模型（三）表觀分布容積 表觀分布容積（Apparent Volume of distribution） 是指體內(nèi)藥量與血藥濃度間的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示，單位

34、為L或L/kg。 即藥物在生物體內(nèi)達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)間動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，隔室內(nèi)溶解藥物的“體液”的總量。 還可定義為：體內(nèi)的藥物按血漿藥物濃度分布時(shí)，所需要體液的體積。表觀分布容積計(jì)算公式：V=VC+VP單室模型雙室模型定義式：通式：表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的容積。其數(shù)值的大小能夠表示該藥物的特性：水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較?。挥H脂性藥物，通常在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液總量。因此，表觀分布容積通常能夠反映出藥物在組織器官中分布情況的粗略概念，是一個(gè)藥物的特征參數(shù)。對(duì)于某一具體藥物來說，表觀分布容積是一個(gè)確定的值。 表觀分布容積與藥物性質(zhì)的關(guān)系（四）清除率 清除率（clearance）是指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將相當(dāng)于多少體積血液中的藥物完全消除。即單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積。清除率常用“Cl”表示，單位為“體積/時(shí)間”。 體內(nèi)總清除率(total body clearance)是指整個(gè)機(jī)體的清除率,常用“TBCL”表示。 在臨床藥動(dòng)