1、腫瘤化療學概論第1頁，共76頁?；煱l(fā)展史近代腫瘤化療學始于20世紀40年代。50年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化療學有了發(fā)展。60年代認識到腫瘤細胞動力學及化療藥藥代動力學的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。第2頁，共76頁。化療發(fā)展史70年代形成腫瘤內科學，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。80年代研究以生物反應修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產生的原因，5%腫瘤患者可治愈。90年代新抗癌藥進入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進一步提高。第3頁，共76頁。腫瘤內科治療的水平可以

2、根治的腫瘤（治愈率30%） 絨癌 睪丸腫瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 橫紋肌肉瘤 兒童急性白血病 神經母細胞瘤 腎母細胞瘤可延長生存時間（治愈率30%） 急粒 成人急淋 小細胞肺癌 胃癌 骨肉瘤姑息療效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宮內膜癌 腎癌 黑色素瘤 頭頸部癌 多發(fā)骨髓瘤 慢粒慢淋第4頁，共76頁。腫瘤內科治療的水平綜和治療可提高療效 （1）術后放化療 乳癌 睪丸癌 大腸癌 軟組織腫瘤 （2）先化療后手術 骨肉瘤 乳癌（3期） 肺癌（3A） 卵巢癌 （3）不能手術的先化療后手術 小細胞肺癌 睪丸癌 卵巢癌 （4）放化療同時進行 尤文氏瘤 肺癌第5頁，共76頁。腫瘤細胞動力學和化療腫瘤細胞的最

3、基本生物學行為特點：失控性生長第6頁，共76頁。細胞周期的調控了解腫瘤的細胞動力學狀態(tài)，可通過以下指標測得: 1、細胞周期時間 2、增值比例 3、倍增時間。 第7頁，共76頁。細胞周期第8頁，共76頁。腫瘤生長依賴的相關因素 、細胞周期的時間細胞分裂結束到下一次分裂結束所需的時間。 決定了腫瘤生長的最大速率，可能并不決定腫瘤對藥物敏感性，期的相對時間可能對某些化療藥物敏感性有關。第9頁，共76頁。腫瘤生長依賴的相關因素 、細胞生長比率（GF）不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞所占腫瘤全部細胞群的比例增長迅速的腫瘤GF接近1（細胞死亡的比例較低，腫瘤倍增時間接近細胞周期時間）對藥物最敏感，藥物療效較好。第

4、10頁，共76頁。腫瘤生長依賴的相關因素 當腫瘤增大到一定時，生長比率減小，腫瘤倍增時間延長，生長曲線變平，大多臨床可測量腫瘤可能都處于這一時期，可能解釋為何許多腫瘤倍增時間較長（30-300）天，此時很多藥物療效降低。第11頁，共76頁。腫瘤生長依賴的相關因素 、腫瘤細胞的數(shù)目-腫瘤細胞在相當時間內呈指數(shù)生長，一個腫瘤細胞經30次倍增，細胞數(shù)達到109直徑1cm重1g-臨床可診斷。再經10次倍增，細胞負荷達到1012重1kg將危及生命。第12頁，共76頁。腫瘤生長依賴的相關因素細胞數(shù)量是衡量腫瘤期別的一個指標，常與正常器官功能受損有關。細胞總數(shù)增加，對藥物抗拒性增加，腫瘤治愈可能性下降。第1

5、3頁，共76頁。細胞周期的調控 癌細胞的細胞周期比正常細胞的細胞周期快，目前看法與前不同，事實上許多腫瘤細胞增殖比正常細胞慢，但正常細胞在G1 ，及2 處有控制點，受53控制，1控制點受CyclinD及其聯(lián)系的CDK4及CDK6的調控，第14頁，共76頁。細胞周期的調控 若細胞DNA不正常，細胞周期可在該處阻滯，若DNA損害較輕，可通過內切酶等修補后再繼續(xù)前進。若DNA損害嚴重，不能被修補，則通過基因調控下的細胞凋亡而自毀。第15頁，共76頁。細胞周期的調控 細胞周期主要在細胞周期基因產物（cyclins)及絲/蘇氨酸激酶p34(cdc2)的調控下啟動，運行和脫離周期的。細胞周期中主要有兩個主

6、要的限制點：第一個是“起始點”，位于G1期末，在此刻，DNA合成起始，不久就進入S期。第16頁，共76頁。細胞周期的調控 第二個是M期進入點，位于M期剛開始，此時染色體開始凝集，最終姐妹染色單體發(fā)生分離。這兩個限制點的通過關鍵就在于調節(jié)蛋白提供了某種信號。第17頁，共76頁。細胞周期的調控 細胞周期調控方向的研究，對腫瘤的藥物治療具有指導作用。通過影響調控細胞周期的某些因子，可直接干擾細胞周期的運行，抑制腫瘤細胞的過度增生，達到治療腫瘤的目的。第18頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性1、時相特異性藥物對處于細胞周期某一時相的細胞作用最強的藥物。 如抗代謝類藥物；-FU、Ara-c、 MTX等

7、。 植物類藥:VCR,VDS,taxol等。第19頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性特點：單次沖擊用藥僅能殺滅有限數(shù)目的藥物。延長給藥時間可以增加細胞的殺滅。同步化治療可殺滅更多的細胞。 劑量反應曲線是一條漸近線：第20頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性2、細胞周期特異性藥物對處于活化的細胞周期的細胞，不論其處在何種時相均能起作用的藥物。如烷化劑CXT、MEL，抗生素類藥物ADM、 DRN 、 EPI等。 第21頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性特點：用藥劑量和療效成正比。大劑量沖擊治療可以增加療效。劑量反應曲線是一條直線：第22頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性3、細胞周期非特異性藥

8、物對處于靜止狀態(tài)的G0期細胞和進入細胞周期的細胞均能起作用的藥物。如HN2、MeCCNU、 BCNU等。 第23頁，共76頁。細胞周期的時相和特異性特點：同細胞周期特異性藥物。由于對G0 期細胞也有作用,故對血液系毒性較大。第24頁，共76頁?？拱┧幬锏哪退幀F(xiàn)象耐藥現(xiàn)象有自然發(fā)生的及獲得性的。細胞動力學原因： 腫瘤處于生長曲線平臺期，生長比例小，對抗代謝藥物不敏感。 克服方法：減少腫瘤負荷。采用抗G0期的藥物聯(lián)合化療。合理按排給藥時間。第25頁，共76頁?？拱┧幬锏哪退幀F(xiàn)象生物化學原因： 藥物的攝入減少，外排增加。 藥物在細胞內激活減少失活增加。 DNA損傷的修復增加等。 克服方法：解毒藥與大

9、劑量化療藥 骨髓移植與大劑量化療藥 多藥耐藥第26頁，共76頁?？拱┧幬锏哪退幀F(xiàn)象藥理學原因： 藥物吸收不良，排泄分解增加，藥物相互作用等致血藥濃度偏低，引起腫瘤對化療的耐受。 克服方法： 個體化用藥，對劑量進行調整。 身體屏障作用如CNS，可用高脂溶性藥。第27頁，共76頁。多藥耐藥性多藥耐藥性指腫瘤細胞在接受一種抗癌藥后，對一些并未接觸過的，結構和機制均不相同的藥物產生交叉耐藥的現(xiàn)象。第28頁，共76頁。多藥耐藥性其共同特點是：一般為親脂性的藥物，分子量在300900之間；藥物進入細胞是通過被動擴散；藥物在MDR細胞中的積聚比敏感細胞少，藥物濃度不足以產生細胞毒作用； MDR細胞膜上存在P

10、糖蛋白，編碼此蛋白的MDR基因有明顯的擴增。第29頁，共76頁。多藥耐藥性 MDR產生的機制有四方面（1）細胞膜對藥物的攝取減少和外排增多，引起細胞內藥物絕對濃度下降；（2）藥物亞細胞分布的改變，使藥物無法接近其作用靶點，引起藥物有效濃度下降； 第30頁，共76頁。多藥耐藥性（3）細胞解毒系統(tǒng)和DNA修復系統(tǒng)功能改變，藥物被迅速滅活并且藥物引起的癌細胞DNA損傷被及時修復；（4）藥物靶點在質與量上的改變，主要指拓撲異構酶表達減少，并發(fā)生點突變，活性下降，削弱了以此酶為靶點的藥物的作用。第31頁，共76頁。多藥耐藥性 臨床上采取以下措施可以延緩MDR的發(fā)生：（1）用藥前進行藥敏試驗，選擇敏感藥物

11、組成 化療方案；（2）化療早期采用大劑量聯(lián)合化療；第32頁，共76頁。多藥耐藥性3）短期集中化療；（4）化療期間進行藥物代謝動力學測定，以便及時調整治療方案，實現(xiàn)個體化治療；（5）骨髓移植等第33頁，共76頁?；熕幬锏哪退帣C制另外，還有如下因素影響藥物作用：A、癌細胞位于藥物不能達到的庇護 所。B、生物化學制劑攝入減少滅活增加。C、腫瘤愈大，增殖比率愈低，處于G0期細胞多，化療不敏感。第34頁，共76頁?；熕幬锏哪退帣C制D、癌細胞耐藥的遺傳基礎：癌細胞在增殖過程中有較固定的突變率（約10-5），每次突變均可導致抗藥病株的出現(xiàn)，倍增次數(shù)愈多，抗藥病株出現(xiàn)機會愈大。第35頁，共76頁。劑量強度

12、概念化療藥物的劑量療效曲線多數(shù)呈陡峭的直線狀，部分開始是直線，以后才變成平臺型。隨意減少化療劑量，會引起療效的降低。動物實驗也證實，按常規(guī)劑量的80%量給藥，完全緩解率明顯下降。第36頁，共76頁。劑量強度概念因此，hryniuk等人提出劑量強度的概念。即不論給藥途徑，用藥方案劑療程中單位時間內所給藥物的劑量如何，均以每周mg/m2表示。第37頁，共76頁。劑量強度概念相對劑量強度指實際給藥劑量強度與一人為的標準劑量強度之比。 例如，CTX 80mg/ m2.d(每天連續(xù)使用）560 mg/（m2.周），實際應用時，CTX100 mg/ m2.d(1-14天，每28天重復),350 mg/ m

13、2.周。相對劑量強度為350/560=0.62。第38頁，共76頁。劑量強度概念現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在進展期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結腸癌及淋巴瘤中，劑量強度和反應率呈正相關關系。在臨床治療中，對有治愈希望的病人，應盡可能使用可耐受的最大強度的化療以保證療效。第39頁，共76頁。劑量強度概念增加劑量強度可能是提高某些特定藥物或聯(lián)合化療功效的有效方法，但并不適用于所有的情況。腫瘤負荷大會使劑量反應曲線右移。在可治愈曲線的低水平端（即腫瘤負荷最大時），增加劑量強度會導致難以承受的毒性反應，而不會產生令人鼓舞的治療效果，因為此段劑量反應曲線是平坦的。第40頁，共76頁?；煂Π┘毎绊?0101061041021

14、08多次化療10%的C再增殖99.9%的C被殺滅時間C數(shù)目第41頁，共76頁。聯(lián)合化療的目的增加療效。減低毒性。減少耐藥性。第42頁，共76頁。聯(lián)合化療原則單獨應用時對該腫瘤有效。藥物的毒性不同。藥物的作用機制不同。藥物療效有相加或協(xié)同作用。選擇各藥物的最佳劑量和用法。第43頁，共76頁?；瘜W治療的臨床應用誘導化療 ：對晚期腫瘤病人的基本治療， 除此之外無其他替代手段。 目的：減少并發(fā)癥，改善生活質量 延長生存期。輔助化療： 原發(fā)腫瘤經手術或放療控制 后給予的全身化療。目的：消滅可能存在的微小轉移灶， 防止腫瘤復發(fā)，轉移第44頁，共76頁?；瘜W治療的臨床應用 新輔助化療：對病變仍局限的較晚期腫

15、 瘤在行局部治療前的化療。目的：使局限腫瘤縮小， 降低臨床分期， 縮小手術范圍，提高手 術切除率，消滅可能存在的微轉移灶，了解化療對腫瘤的敏感性。第45頁，共76頁?；瘜W治療的臨床應用局部化療：、體腔內化療包括胸腔、心包、腹腔等治療惡性體腔積液。選用可重復使用，局部刺激小，抗瘤活性好的藥物?？紤]腔內給藥后AUC明顯比血漿AUC高的藥物。第46頁，共76頁?；瘜W治療的臨床應用局部化療 、動脈插管化療肝動脈、頸動脈、鎖骨下動脈等置管治療所轄區(qū)域腫瘤。局部動脈給藥條件： （1）腫瘤局部侵犯為主，少遠處轉移； （2）給藥動脈主要供應腫瘤組織； （3）所用藥物局部攝取快全身滅活快。第47頁，共76頁?；?/p>

16、學治療的臨床應用局部化療 、椎管內化療經腰椎穿刺鞘內給藥治療或預防中樞神經系統(tǒng)腫瘤。 鞘內用藥仍以MTX Ara-C 和皮質激素為主。第48頁，共76頁?；熯m應征如上所述的各種惡性腫瘤患者。目的：阻止癌細胞增殖，浸潤，轉移 最終殺滅癌細胞。第49頁，共76頁?；熃烧髟煅δ艿拖拢准毎麛?shù)3500-4000，中性粒細胞1800，血小板萬嚴重惡液質，估計生存期月肝、腎、心、肺等重要臟器功能嚴重障礙。第50頁，共76頁?；熃烧魅焉锲诤筒溉槠趮D女（終止妊娠或哺乳者除外）。有感染，體溫大于38度。有嚴重電解質紊亂。第51頁，共76頁?；熥⒁馐马椫荒苡糜诖_診為惡性腫瘤患者，不可濫用化療藥物，不

17、做診斷性治療。個體化治療，須全面了解病人的情況，選用合適的藥物、劑量、途徑、方法和療程。第52頁，共76頁?；熥⒁馐马棇颊咭M行隨診觀察，了解緩解期和遠期效果，及藥物的遠期不良反應。注意藥物不良反應，治療中密切觀察，及時處理。第53頁，共76頁?；煰熜Щ煰熜гu價： 生存情況 腫瘤大小或腫瘤標記物的客觀變化 主觀癥狀改變和生活質量第54頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐斡绊懖涣挤磻l(fā)生的因素：、特定的藥物、藥物的劑量、給藥的方案、給藥的途徑、患者的易感因素。第55頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐嗡幬锍Ｒ姷牟涣挤磻?、藥物外滲引起組織炎癥、壞死。具有腐蝕作用的化療藥物如阿 霉素

18、類、絲裂霉素、氮芥、長春 堿類等。 第56頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐翁幚磙k法： 停止化療，抽吸殘留藥物，給予相應的解毒藥，局部止痛、消炎（給予激素），24小時冰敷或熱敷，抬高患肢， 24小時后可給予理療等。第57頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐?、過敏反應易引起過敏反應的有：天冬酰胺酶、博萊霉素、紫杉醇、美法侖（靜脈給藥時），為典型的型反應，常在給藥后一小時內發(fā)生。表現(xiàn)為蕁麻疹，支氣管痙攣，焦慮，可發(fā)展為心衰和休克。第58頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐晤A防： 用藥前做皮試，給予皮質類激素，抗膽堿藥，備有急救設備(氧氣、氣管插管人工氣囊、苯海拉明 50mg、腎上腺素1:1

19、0000溶液、氫化可的松250mg）第59頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐?、惡心嘔吐 易引起嘔吐的藥物有順鉑（40mg/m2）， 環(huán)呤酰胺（1g/m2）、阿糖胞苷（1g/m2 ）、阿霉素（60mg/m2）、甲氨蝶呤（1.2g/m2）等。 預防：在化療前給予抑制5-HT3受體的藥物，可聯(lián)合皮質類激素、鎮(zhèn)靜劑等及非藥物治療。第60頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐?、口腔粘膜潰瘍 易引起口炎的藥物有：抗代謝類藥(MTX、-FU、Ara-c），抗生素類（ADM、ACTD、MMC），植物堿類（VCR、VDS、VP-16）及大劑量烷化藥。預防：保持口腔衛(wèi)生和營養(yǎng)。第61頁，共76頁?；熕幬锏?/p>

20、不良反應及防治處理：清潔（生理鹽水、碳酸氫鈉）、潤滑（水或油性潤滑劑）、鎮(zhèn)痛（粘膜覆蓋劑、抗酸劑、利多卡因等）續(xù)發(fā)感染者抗炎治療。第62頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐?、腹瀉會引起嚴重腹瀉的藥物有-FU、MTX、Ara-c、ACTD、CPT11等處理：對癥治療、糾正水電介質紊亂、預防感染。第63頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐?、粒細胞減少癥大多數(shù)化療藥物都會引起骨髓功能抑制，造成粒細胞減少。處理：給予-CSF類藥物刺激骨髓造血細胞，預防感染，加強支持治療。第64頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐胃喂δ芏拘?易引起肝損的藥物有大劑量MTX, L-ASP,ARC,CTX,BCNU

21、,ADM.VP-16等。 表現(xiàn)為一過性GPT增高，黃疸等，另有肝纖維化（MTX),肝靜脈閉塞（大劑量化療）。 處理：護肝藥物使用，對癥處理。第65頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐涡呐K毒性 主要藥物為ADM類,大劑量CTX等。 急性表現(xiàn)為心動過速，心律紊亂，傳導阻滯，T波改變等。 遲發(fā)表現(xiàn)為充血性心衰。 預防：總劑量550mg/m2,老人，兒童，心臟病人，心前區(qū)放療史，聯(lián)CTX慎用。第66頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐文I和膀胱毒性 常見藥物DDP,MTX,CTX,IFO,MMC 表現(xiàn)為血肌酐升高，蛋白尿，血尿，少尿，腎衰等。 預防：用DDP40mg/m2和大劑量MTX時要水化，鹼化尿液，利尿，保持尿量100/h以上。IFO給予保護劑。第67頁，共76頁?；熕幬锏牟涣挤磻胺乐紊窠浂拘?常見藥物有： VCR,VDS,VLB,DDP, 5FU, MTX, L-ASP等。 表現(xiàn)為鍵反射下降，肢端麻木，肌無力，便秘，腸麻痹，面癱，聽力下降，小腦共濟失