1、課堂目標(biāo)： 掌握注射劑的特點(diǎn)并理解其含義； 掌握熱原的概念、特性、污染途徑、檢查及除去熱原的方法； 熟悉注射用水的質(zhì)量要求及常用的制法。 熟悉各種附加劑的作用與選擇。 掌握等滲調(diào)節(jié)的計(jì)算方法。 第一節(jié) 概 述 藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液，及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃縮液。1.溶液型 2.混懸型 3.乳劑型4.注射用無(wú)菌粉末B 分 類A定 義優(yōu)點(diǎn)： 1.藥效迅速、作用可靠 2.適用于不宜口服的藥物 3.適用于不宜口服的病人 4.產(chǎn)生局部定位作用不足： 1.使用不方便、注射疼痛 2.易交叉污染、安全性差 3.制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高C特 點(diǎn)概 述D質(zhì)量要求概

2、 述無(wú)菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。無(wú)熱原：注射劑的重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。澄明度：不得有肉眼看見(jiàn)的渾濁或異物。滲透壓：要求與血漿的滲透壓相等或接近。pH：血液相等或接近（血液pH約為7.4）。穩(wěn)定性：必要的物理化學(xué)穩(wěn)定性。安全性降壓要求(三無(wú)兩性兩壓一pH)三無(wú)二性 概述： 給藥途徑 靜脈注射(iv.推注510ml)1皮內(nèi)注射(id. 0.2ml)2肌肉注射(im. 15ml)3皮下注射(ih. 12ml)4椎管注射( 10ml)5第二節(jié) 熱 原 注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，稱熱原。1.水溶性 2.耐熱性 3.過(guò)濾性 4.不揮發(fā)性 5.其他B性 質(zhì)A定 義第二節(jié) 熱原（pyrogen）熱原

3、(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。-熱原反應(yīng)一、熱原的組成和性質(zhì)（一）熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種

4、不同而異，從大腸桿菌分出來(lái)的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。耐熱性 熱原在60加熱1小時(shí)不受影響，100也不會(huì)發(fā)生熱解，在18034小時(shí)，2503045分鐘或6501分鐘可使熱原徹底破壞。(2) 濾過(guò)性 熱原體積小，約在15nm之間，故一般濾器均可通過(guò)。但活性炭可以吸附熱原；(3) 水溶性 熱原能溶于水；(4) 不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水；(5) 其它 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。二、熱原的性質(zhì)三、污染熱原的途徑(1

5、) 從溶劑中帶入 這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。(2) 從原料中帶入(3) 從容器、用具、管道和裝置等帶入(4) 制備過(guò)程中的污染(5) 從輸液器帶入四、熱原的除去方法(1) 高溫法 250加熱30分鐘以上 (2) 酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3) 吸附法 活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用。常用量為0.1%0.5%。 (4) 離子交換法(5) 凝膠濾過(guò)法 分子篩(6) 反滲透法、超濾法生產(chǎn)過(guò)程避免微生物的污染、繁殖五、檢查熱原的方法chp法定的方法仍為熱原檢查法（家兔法）。 選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)表現(xiàn)和敏感

6、度與人相似；。 適于各種細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素的檢查； 試驗(yàn)過(guò)程操作較繁瑣； 試驗(yàn)結(jié)果受環(huán)境影響較大。 五、檢查熱原的方法）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試驗(yàn)法）：體外熱原試驗(yàn)法。利用鱟(Limus polyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecyte lysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。靈敏度高（0.0001g內(nèi)毒素）； 。操作簡(jiǎn)便；適用于某些不能用家兔進(jìn)行熱原檢測(cè)的品種（抗腫瘤制劑、放射性制劑）；對(duì)革蘭氏陰性桿菌以外的細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素不夠靈敏。 鱟試驗(yàn)法 鱟試劑(一般0.10.2ml) 供試品(一般0.10.2ml) 37C水浴中培育60分鐘 觀察結(jié)果 第三節(jié) 注射劑的溶劑和附加劑注射用水注射用油

7、其他注射用非水溶劑常用的注射用溶劑 注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的不含熱原的蒸餾水 (配制注射劑)； 滅菌注射用水 (注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)； 純化水為經(jīng)電滲析法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水注射用溶劑（二）注射用油常用：芝麻油、大豆油、茶油。較少用：油酸乙酯、苯甲酸芐酯 油性注射劑只能供肌內(nèi)注射。避光密閉貯存質(zhì)檢： 無(wú)異臭、無(wú)酸敗、色澤、澄明、碘值、酸值、皂化值 chp:碘值：126140 酸值：0.1 皂化值：188195 碘值: 說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗 ，不適合注射用。皂化值: 表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可

8、看出油的種類和純度。酸值: 說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度。考慮到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過(guò)氧化物加以控制。注射用油的精制方法1. 中和游離脂肪酸2. 油皂分離3. 脫色與除臭4. 滅菌1.乙醇 2.丙二醇3.聚乙二醇 4.甘油5.二甲基乙酰胺注射用溶劑乙醇的分子結(jié)構(gòu)式丙二醇的分子結(jié)構(gòu)式注射劑的附加劑定義(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性； (2)增加主藥的溶解度； (3)抑制微生物生長(zhǎng)； (4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激 性等。注射劑附加劑主要作用注射劑除主藥以外所添加的物質(zhì)所加溶劑屬于附加劑嗎？(一)注射劑的等滲與等張等滲溶液：系指與血

9、漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。 定義等張溶液：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。1.(一)注射劑的等滲與等張2、滲透壓的調(diào)節(jié)溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等者為等滲。 注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。 0.9%氯化鈉5葡萄糖常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：1.冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法2.氯化鈉等滲當(dāng)量法。(一)注射劑的等滲與等張(一)注射劑的等滲與等張(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52，即與血漿等滲。 W=(0.52-a)/b 式中， W為配制100ml等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)的克數(shù)； a為未經(jīng)調(diào)節(jié)的藥物溶液的冰點(diǎn)

10、下降度數(shù)； b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。(一)注射劑的等滲與等張例1 配制2鹽酸普魯卡因溶液500ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)等 滲，求所需氯化鈉的加入量? （已知1普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度為0.12 ） w1=（0.52-0.12 2）/0.58=0.48（g) w2 = w1(500100)=2.4(g)2%1%=2(一)注射劑的等滲與等張(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法 氯化鈉等滲當(dāng)量：與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。 1g藥物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓 X = 0.009V EW = 0.9%V EW(一)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)例1 已知1普魯卡因溶液的氯化鈉

11、等滲當(dāng)量為 0.18，配制2普魯卡因溶液500ml,需加入 多少克氯化鈉？ （1g鹽酸普魯卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓） X =0.9%VEW = 0.0095000.18（2%500） = 2.7 g等張調(diào)節(jié)2. 等張調(diào)節(jié) 由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，但等張溶液一定等滲。 在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。注射劑的附加劑PH調(diào)節(jié)劑:一般注射液pH ：49抑菌劑:苯甲醇（13%）、三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金類（0.1%）注射劑的主要附加劑抗氧劑：抗

12、氧措施加抗氧劑， 加金屬螯合劑 ,通入惰性氣體 ,調(diào)節(jié)pH值。 局部止痛劑:三氯叔?。?.30.5%）、鹽酸普魯卡因、0.25%利多卡因（0.52%）注射劑的主要附加劑增溶劑：卵磷脂、poloxamer188,助溶劑:小分子化合物。與藥物形成可溶性復(fù)合物。如安鈉咖：苯甲酸（咖啡因），利尿素：水楊酸鈉（可可豆堿），安絡(luò)血：水楊酸鈉（安得諾新）第四節(jié) 注射劑的制備第四節(jié) 注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安 瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過(guò)濾洗瓶過(guò)濾第七章注射劑第四節(jié) 注射劑的制備1、安瓿 種類 有頸安瓿 SFDA強(qiáng)制推行使

13、用 粉末安瓿 顏色 無(wú)色透明 琥珀色 玻璃種類 1） 中性玻璃 低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 2） 含鋇玻璃 耐耐堿性能好 3）含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕 2、注射劑容器的種類a、單劑量容器又稱安瓿，有粉末安瓿、有頸安瓿、曲頸安瓿等，規(guī)格有1、2、5、10、20ml。b、多劑量容器 通常是玻璃小瓶，規(guī)格有5、10、20、30、40、50ml等。c、大劑量容器輸液瓶，一般有500ml和1000ml。（一）曲頸易折安瓿色環(huán)易折安瓿點(diǎn)刻易折安瓿質(zhì)量要求玻璃無(wú)色透明低膨脹系數(shù)耐熱性好，物理強(qiáng)度高化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定熔點(diǎn)底，易熔封不得有氣泡，麻點(diǎn)及砂粒

14、安瓿的處理 1.洗滌 洗滌的步驟 洗滌的方式 丟水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿 超聲波洗滌法 最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水 （二）安瓿的清洗設(shè)備氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組2超聲波安瓿洗瓶機(jī)3噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組1噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組淋水噴嘴傳送帶水循環(huán)系統(tǒng)組成加壓噴射氣水洗滌機(jī)隧道式紅外線干燥箱氣水噴射式安瓿洗瓶機(jī)組供水系統(tǒng)壓縮空氣及其過(guò)濾系統(tǒng)洗瓶機(jī)超聲波安瓿洗瓶機(jī)作用原理“空化”作用清洗溫度6070（三）安瓿干燥滅菌設(shè)備遠(yuǎn)紅外隧道式烘箱電熱隧道滅菌烘箱 2.配液：1）器械：裝有攪拌器的夾層鍋.2）方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中

15、配成濃溶液，加熱或冷藏過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì)稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好3.過(guò)濾 常用濾器：垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價(jià)格高，易破。3號(hào)濾器用于常壓、4號(hào)用于減壓或加壓，6號(hào)用于無(wú)菌濾過(guò)。砂濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500300ml/min）板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過(guò)濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。 e 微孔濾膜：微孔孔徑小，截

16、留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，無(wú)顆粒泄露；濾速快；沒(méi)有介質(zhì)遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無(wú)污染。但易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。 常用濾過(guò)方法： 自然濾過(guò) 加壓濾過(guò) 減壓濾過(guò) 垂熔玻璃濾器砂濾棒微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜 進(jìn)液口出液口板框壓濾機(jī)鈦濾器加壓濾過(guò)裝置減壓濾過(guò)裝置注射劑的灌封 灌裝和熔封 100級(jí) 在同一臺(tái)機(jī)器上完成 灌裝 要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間 熔封 要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口 頂封對(duì)于易氧化藥物：熔封通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2注射劑的灌封安瓿拉絲灌封機(jī)組成：送瓶機(jī)構(gòu)；灌裝機(jī)構(gòu)；封

17、口機(jī)構(gòu)送瓶機(jī)構(gòu)灌裝機(jī)構(gòu)封口機(jī)構(gòu)拉絲機(jī)構(gòu)：氣動(dòng)拉絲；機(jī)械拉絲加熱火焰：煤氣、壓縮空氣、氧氣（1400）壓瓶機(jī)構(gòu)灌封中常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法沖液（三角形注射針頭，調(diào)節(jié)針頭位置,凸輪）束液（凸輪，毛細(xì)孔，螺絲夾）封口火焰調(diào)節(jié)泡頭尖頭癟頭焦頭安瓿洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組成：安瓿超聲清洗機(jī)；隧道滅菌烘箱；多針拉絲安瓿灌封機(jī) 灌注、熔封5.滅菌、檢漏真空吸色：冷卻吸色：倒置或橫臥檢漏儀器檢漏應(yīng)立即滅菌。一般流通蒸汽滅菌100 30分鐘（1-5ml）或100 45分鐘（5-20ml）；熱穩(wěn)定產(chǎn)品 熱壓滅菌 三、注射劑的質(zhì)量檢查1. 澄明度檢查 取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于

18、澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點(diǎn)多為原料或安額產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當(dāng)所造成。 2. 熱原檢查： 家兔法；鱟試驗(yàn)法3. 無(wú)菌檢查 4. 其它檢查：降壓物質(zhì)檢查， 裝量檢查，pH值的測(cè)定、異常毒性檢查、刺激性過(guò)敏試驗(yàn)等按具體品種要求進(jìn)行檢查。(1) Vc注射液 【處方】 維生素C 104g (主藥) EDTA-2Na 0.05g (絡(luò)合劑) 碳酸氫鈉 49.0g (pH調(diào)節(jié)劑) 亞硫酸鈉 2.0g (抗氧劑) 注射用水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亞硫酸鈉維生素C碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)注射用水全量過(guò)濾通二氧化

19、碳灌封100, 15min流動(dòng)蒸氣滅菌。注射劑處方與制備工藝分析【注解】(1) 維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。(2) 維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。(3) 本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以10015分鐘滅菌為好。但操作過(guò)程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。(2) VB2注射液 【處方】維生素B 22.575g (主藥) 煙酰胺 77.25g (助溶劑) 烏拉坦 38.65g (局麻劑) 苯甲醇 7.5ml (抑菌劑) 注射用水 加至 1000ml （溶

20、劑） 【制備】煙酰胺、烏拉坦適量射用水活性碳0.1g放置15min 脫碳加注射用水至900ml，80-90維生素B2保溫20min室溫，苯甲醇0.1mol/L HCl調(diào)pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h過(guò)濾灌封100, 15min流動(dòng)蒸氣滅菌。 (3) 柴胡注射液 【處方】北柴胡 1000g (主藥) 氯化鈉 8.5g (等滲調(diào)節(jié)劑) 吐溫80 10ml (增溶劑) 注射用水 加至 1000ml （溶劑） 【制備】柴胡10倍量的水加熱回流6h 蒸餾，初蒸餾6000ml 重蒸餾至1000ml水氯化鈉、吐溫80過(guò)濾灌封100, 30min滅菌。第五節(jié) 輸液一、概述 輸液(infusi

21、on solution)：是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。 不含防腐劑或抑菌劑 包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋使用：輸液器二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1)分類：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等含藥輸液：如替硝唑、苦參素等 (2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度這三項(xiàng)三、輸液的制備(一)輸液的制備工藝流程(二)輸液容器的準(zhǔn)備 1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理

22、玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等 2、附件的處理 橡膠塞的質(zhì)量要求： 富有彈性及柔軟性； 能耐多次穿刺而無(wú)碎屑脫落； 具有耐溶性； 耐高溫滅菌； 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定； 對(duì)藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度； 無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。處理方式：酸堿法處理水洗pH呈中性純水煮沸30分鐘注射用水洗凈。墊隔離膜：滌綸膜 滌綸膜的處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112115熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。對(duì)于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。3、輸液的配制與過(guò)濾配制：濃配法，常加入0.010.5

23、針用活性炭過(guò)濾：加壓三級(jí)過(guò)濾法 （砂棒G3濾球微孔濾膜）4、輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注加膜塞橡膠塞軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過(guò)4h為宜，預(yù)熱2030min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。四、輸液的質(zhì)量檢查 1、澄明度與微粒檢查； 2、熱原與無(wú)菌檢查； 3、含量測(cè)定； 4、pH檢查； 5、滲透壓檢查。澄明度與微粒的問(wèn)題1. 異物與微粒的危害 較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過(guò)多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2. 微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法 (1)工藝操作中的問(wèn)題：加強(qiáng)工藝過(guò)程管理；

24、采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過(guò)和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。 (2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好 (3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。五、存在的問(wèn)題1、澄明度問(wèn)題微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等危害：血管栓塞、過(guò)敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置 2、染菌外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等原因：生產(chǎn)過(guò)程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動(dòng)、包裝等 3、熱原反應(yīng) 輸液器和輸液管道六、處方分析與制備葡萄糖注射液(glucose injection)【處方】注射用葡萄糖 50g 100g 1%鹽酸

25、 適量 適量 注射用水加至 1000ml 1000ml【制法】 按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成5060%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過(guò)至澄明即可灌裝封口，11530分鐘熱壓滅菌。第六節(jié) 注射用無(wú)菌粉末一、概述 注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A) 等。 1、分類：冷凍干燥制品（冷凍干燥法制得)和無(wú)菌分裝產(chǎn)品(

26、用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得)。 2、質(zhì)量要求：粉末無(wú)異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；無(wú)菌、無(wú)熱原。二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品將符合注射要求的藥物粉末在無(wú)菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中。測(cè)定物料的理化性質(zhì)： 1.熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。 2.臨界相對(duì)濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對(duì)濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。 3.粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時(shí)最難掌握。 4.粉末的松密度：測(cè)定單位體積內(nèi)

27、藥物的重量，便于分裝。(一)無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備 1、原材料的準(zhǔn)備 安瓿或小瓶及膠塞按本章前述方法處理，但均需滅菌。無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎，過(guò)篩等操作。 2、分裝 分裝必須在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行，分裝后立即加蓋封口；用人工或機(jī)器分裝及封口宜有局部層流裝置。青霉素分裝車(chē)間不得與其他抗生素車(chē)間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。 3、滅菌和異物檢查對(duì)于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無(wú)菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。 4、印字包裝：已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化 5、設(shè)備：插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分

28、裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。(二)存在的問(wèn)題及解決措施 1、裝量差異：物料流動(dòng)性差導(dǎo)致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備性能等。 2、澄明度問(wèn)題：污染機(jī)會(huì)增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境。 3、無(wú)菌度問(wèn)題：無(wú)菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化裝置。 4、吸潮變質(zhì)：膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)導(dǎo)致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。三、注射用凍干制品冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)：可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)

29、，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；含水量低，一般在13%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)減少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。缺點(diǎn)：溶劑不能隨意選擇；設(shè)備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長(zhǎng)。（一）測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn)新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)(eutectic point)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)的溫度。測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過(guò)繪制步冷曲線就可求出

30、。三、注射用凍干制品(二)凍干無(wú)菌粉末的制備工藝 1、流程圖 藥液的配制預(yù)凍升華干燥（除去水分）再干燥 2、制備工藝 (1)預(yù)凍：恒壓降溫過(guò)程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時(shí)間一般23小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。預(yù)凍一定要完全，否則減壓時(shí)可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。(2)升華干燥：恒溫減壓過(guò)程恒壓升溫過(guò)程 一次升華法 適用于共熔點(diǎn)為-10-20，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度

31、在1015mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45以下，啟動(dòng)真空泵，通過(guò)擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。 反復(fù)冷凍升華法 只是在預(yù)凍過(guò)程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20之間反復(fù)升降預(yù)凍。 適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。某制品低共熔點(diǎn)為-25，可速凍到-45左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷桑欣谒稚A。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。(4)再干燥：當(dāng)升華干燥階

32、段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過(guò)程即告結(jié)束。(三)存在的問(wèn)題和處理方法 1、含水量偏高 裝入容器液層過(guò)厚，超過(guò)1015mm；干燥過(guò)程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。 2、噴瓶 主要預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)或升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過(guò)共熔點(diǎn)。 3、產(chǎn)品外形不

33、飽滿或萎縮 形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時(shí)，開(kāi)始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過(guò)阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮：加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)凍升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。四、凍干無(wú)菌粉末處方分析及制備注射用輔酶A (coenzyme A) 【處方】 輔酶A 56.1單位 (主藥) 水解明膠 5mg (填充劑) 甘露醇 10mg (填充劑) 葡萄糖酸鈣 1mg (填充劑) 半胱氨酸 0.5

34、mg (穩(wěn)定劑) 【制備】原、輔料溶于注射用水無(wú)菌過(guò)濾分裝凍干、封品漏氣檢查。第七節(jié) 眼用液體制劑一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑，稱眼用液體制劑。多為真溶液或膠體溶液，少為混懸液或油溶液滴眼液、眼用膜劑、接觸眼鏡2、影響吸收的因素 (1)藥物從眼瞼縫隙的損失(50-70l，70，眨眼90)； (2)藥物從外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面張力(愈小愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合； (6)適量的表面活性劑有促進(jìn)吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于藥物吸收)。二、眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素 1、 吸收途徑 經(jīng)角膜和結(jié)膜兩條途徑

35、吸收。三、滴眼劑與洗眼劑滴眼劑的定義及質(zhì)量要求 1.滴眼劑(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混懸劑。 2.質(zhì)量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)滲透壓(適應(yīng)相當(dāng)于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)； (3)無(wú)菌； (4)澄明度(混懸劑顆粒細(xì)度檢查，15m以下不得少于90%，50 m的不得超過(guò)10)； (5)粘度(合適4.0-5.0cPas)； (6)穩(wěn)定性。2、洗眼劑洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。 如生理鹽水、2硼酸溶液質(zhì)量要求同注射劑。滴眼劑一般以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時(shí)制成水溶液。四、眼用液體制劑的制備(一)工藝流程無(wú)菌分裝質(zhì)檢包裝原輔料配制過(guò)濾滅菌 洗瓶(塞) 滅菌(二)眼用液體制劑的制備 1、容器及附件處理； 2、配制與