1、芳酸及其酯類藥物的分析1ppt學習目標掌握：芳酸類藥物的鑒別、檢查和含量測定的原理與特點；熟悉：芳酸類藥物分析方法的原理，典型藥物有關(guān)物質(zhì)的檢查方法；了解：芳酸類藥物構(gòu)造、性質(zhì)與藥物分析方法的關(guān)系。 分 類結(jié)構(gòu)特點：羧基(COOH)、苯環(huán)（ ）芳酸類藥物的分析有鄰酚羥基者- 水楊酸類 典型藥物4種無鄰酚羥基者- 苯甲酸類 典型藥物3種帶苯環(huán)的脂肪酸類-芳基丙酸 典型藥物2種 其它芳酸類-鄰氨基苯乙酸類，吲哚乙酸類 苯并噻嗪甲酸類 一、構(gòu)造與性質(zhì)第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析1.根本構(gòu)造為水楊酸鄰羥基苯甲酸水楊酸 SA(salicylic acid) 一根本構(gòu)造與理化性質(zhì)游離羧基阿司匹林酯鍵苯環(huán)直接

2、中和法兩步滴定法H水解后生成水楊酸雜質(zhì)水解后才發(fā)生三氯化鐵反響第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析代表藥物酸性，鈉鹽可溶于水，酸化析出，可與堿定量反響酚羥基，潛在酚羥基，可與FeCl3反響產(chǎn)生顏色。氨基，潛在氨基可進展重氮化偶聯(lián)反響顏色。定量、定性。代表藥物苯環(huán)、羧基UV定量， IR定性。對氨基水楊酸鈉(PAS-Na)第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析貝諾酯(Benorilate) 雙水楊酯（salsalate)二主要理化性質(zhì)1、性狀大多數(shù)是結(jié)晶性固體；2、溶解性游離芳酸類藥物，幾乎不溶于水，易溶于有機溶劑芳酸堿金屬鹽易溶于水第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析 具游離羧基顯酸性，酸性受苯環(huán)、羧基和取代基的相互影響 CH

3、3、NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱 X、NO2、OH等吸電子取代基存在使酸性增強 鄰位取代酸性間位、對位取代酸性。例：水楊酸鄰位游離羥基與羧基形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強 二、主要理化性質(zhì)水楊酸 阿司匹林 苯甲酸 第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析3、酸性 芳酸類藥物分子中具有COOH，所以顯弱酸性受取代基的影響 藥用芳酸pKa在3-6之間，可以與堿成鹽。4、水解性 阿司匹林、雙水楊酯和貝諾酯的構(gòu)造中具有酯基，堿性條件下能水解成酚羥基和羧酸。 5、具有芳伯氨基的性質(zhì) 對氨基水楊酸鈉的構(gòu)造中具有芳伯氨基，貝諾酯 等水解后產(chǎn)生芳伯氨基構(gòu)造，可發(fā)生重氮化偶合反響，產(chǎn)生橙紅色沉淀。6、具有紫外和紅外吸收特

4、征 具有苯環(huán)的特征官能團。第一節(jié) 水楊酸類藥物的分析以下藥物的酸性強弱順序正確的選項是 A.水楊酸苯甲酸阿司匹林 B.水楊酸阿司匹林苯甲酸C. 阿司匹林水楊酸苯甲酸 D.苯甲酸阿司匹林水楊酸E. 苯甲酸水楊酸阿司匹林B一化學鑒別法 ChP(2021) 水楊酸紫堇色T.S.FeCl3pH46二、鑒別試驗具酚羥基的藥物一化學鑒別法 ChP(2021) 二、鑒別試驗水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物貝諾酯(Benorilate) 雙水楊酯（salsalate)阿司匹林(aspirin)二、鑒別試驗-偶合反響1)貝諾酯的鑒別ChP(2021)原理：具芳伯氨基或潛在的芳伯氨基，芳伯氨基在酸性溶液中能與亞硝酸鈉試液

5、進展重氮化反響，生成的重氮鹽再與堿性-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。二、鑒別試驗反響過程：貝諾酯橙紅色具芳伯氨基或潛在的芳伯氨基的藥物二、鑒別試驗2對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉具有芳伯氨基構(gòu)造，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液進展重氮化反響，生成的重氮鹽與堿性-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。對氨基水楊酸鈉(PAS-Na)二、鑒別試驗1阿司匹林的鑒別 ChP(2021) 取本品約0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2min后，放冷，加過量稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸的臭氣。二、鑒別試驗1雙水楊酯的鑒別 ChP(2021) 原理：雙水楊酯與氫氧化鈉試液煮沸后，加稀鹽酸那么生成白色水楊酸沉淀；別離，沉淀在醋酸

6、銨溶液中溶解。 方法：取本品0.5g，加氫氧化鈉試液5ml，煮沸，顯水楊酸的鑒別反響。二、鑒別試驗ChP(2021)焰色反響: 取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰顯鮮黃色。二、鑒別試驗二IR水楊酸類藥物分子中由苯環(huán)、羧基等構(gòu)造，紅外區(qū)有吸收，可用于鑒別。待測藥物的紅外吸收圖譜應(yīng)與?藥品紅外光譜集?中的標準對照圖一致。OH 3000-2500cm-1(寬)C=O： 1700cm-1COOHC=O： 17701720cm-1酯：鄰雙取代苯CH 770-730cm-1 O-H 950-900cm-13500 3000 1600 1400 1200N-H ,O-Hc=c123、N

7、-H4、C-N5、C-O1340-12501260-11801600201500253500-3300，3700-32001650-155012 3345二、鑒別試驗ChP(2021)用高效液相色譜法鑒別水楊酸類藥物制劑有阿司匹林制劑、對氨基水楊酸鈉腸溶片和貝諾酯片。規(guī)定在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保存時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保存時間一致。鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是 C. 三氯化鐵E. 亞鐵氰化鉀C水楊酸C. 與碳酸鈉溶液共熱，加過量硫酸析出白色沉淀并發(fā)出醋酸臭味D.與鹽酸羥胺、三氯化鐵反響顯紫色E. 氯仿溶液中顯綠色熒光B阿司匹林()C.與碳酸鈉溶液共熱，加過量硫酸

8、析出白色沉淀D.與鹽酸羥胺、三氯化鐵反響顯紫色E. 氯仿溶液中顯綠色熒光C藥物構(gòu)造中與FeC13發(fā)生反響的活性基團是A甲酮基 B酚羥基 C芳伯氨基 D乙?；鵈烯醇基B水楊酸的反響()A在堿性條件下生成白色難溶性二價銀鹽沉淀 B在堿性條件下將高錳酸鉀復原 C在HC1酸性條件下生成重氮鹽 D在適宜的pH條件下與FeCl3直接呈色，生成鐵的配合物E在堿性條件下水解后用標準酸滴定D特殊雜質(zhì)檢查Section 3三、雜質(zhì)檢查一、阿司匹林生產(chǎn)工藝ASA副產(chǎn)物SA 溶液澄清度 水楊酸 易碳化物 熾灼殘渣 重金屬三、雜質(zhì)檢查1.溶液澄清度(Na2CO3溶液)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯阿司匹林樣品，加溫熱

9、至約45的碳酸鈉試液10ml溶解后，溶液應(yīng)該澄清。2.水楊酸三、雜質(zhì)檢查淡黃、紅棕、深棕色二對氨基水楊酸鈉中有關(guān)物質(zhì)的檢查三貝諾酯的雜質(zhì)檢查三、雜質(zhì)檢查分別檢查的化合物？方法？二對氨基水楊酸鈉中有關(guān)物質(zhì)的檢查 生產(chǎn)過程未反響完全的或降解的間氨基酚三貝諾酯的雜質(zhì)檢查 生產(chǎn)和貯藏過程中水解生成的對氨基酚和游離水楊酸三、雜質(zhì)檢查阿司匹林中應(yīng)檢查的雜質(zhì)是 A苯甲酸 B對氨基酚 C間氨基酚 D水楊酸鈉 E水楊酸E對氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是 A水楊醛 B間氨基酚 C水楊酸 D苯甲酸 E苯酚B阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查包括溶液的澄清度和水楊酸的檢查。其中溶液的澄清度檢查是利用A藥物與雜質(zhì)溶解行為的差異 B

10、藥物與雜質(zhì)旋光性的差異 C藥物與雜質(zhì)顏色的差異 D藥物與雜質(zhì)嗅味及揮發(fā)性的差異 E藥物與雜質(zhì)對光吸收性質(zhì)的差異A含 量 測 定Section 4反響摩爾比 1：1原理產(chǎn)物為強堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑+NaOH溶解阿司匹林防止酯鍵水解一、酸堿滴定法一直接滴定法含量測定含量測定1.直接滴定法乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴 定誤差 pKa 3-6 的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 6-9 的藥物要用非水溶液滴定法 假設(shè)SA不合格，不宜采用本法優(yōu)點：簡便、快速缺點：酯鍵水解干擾 酸性雜質(zhì)干擾如水楊酸2適用范圍： 用于

11、合格原料藥的含量測定一、直接滴定法含量測定2NaOH過量H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：2NaOH總H2SO4 Na2SO42H2O空白試驗主試驗二水解后剩余滴定法 含量測定1反響摩爾比為122優(yōu)點：消除了酯鍵水解的干擾3缺點：酸性雜質(zhì)干擾尚存在4指示劑：酚酞指示液討論：含量測定取阿司匹林原料藥，參加氫氧化鈉滴定液，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液，F(xiàn)滴定剩余的氫氧化鈉，消耗，空白試驗消耗。(1)計算滴定度。MC9H8O4。 2計算含量。計算題三兩步滴定法適用于阿司匹林片劑、阿司匹林腸溶片的測定片劑穩(wěn)定劑:酒石酸或枸櫞酸分解產(chǎn)物:水楊酸和醋酸第一步:中

12、和第二步:水解和測定含量測定第一步 中和酒石酸枸櫞酸水楊酸醋酸+NaOH 酒石酸鈉枸櫞酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉不用于含量計算含量測定第二步 水解后剩余滴定 反響摩爾比為11+NaOH定量過量主試驗2NaOH總H2SO4 Na2SO42H2O空白試驗剩余滴定法 片劑含量測定結(jié)果的計算： 1消除了酸性雜質(zhì)的干擾2消除了酯鍵水解的干擾優(yōu)點：片劑含量測定結(jié)果的計算： 取標示量為片的阿司匹林片10片，質(zhì)量為，研細，精細稱取其片粉，用20ml中性乙醇溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉液至使溶液顯粉紅色，再精細加氫氧化鈉溶液40ml，至水浴上加熱15min，迅速冷至室溫，用硫酸液滴定至終點，消耗，空白消耗該溶液

13、。1計算滴定度。(M阿司匹林180.16g/mol)2求阿司匹林片的含量。五、含量測定-用于原料分析樣品中性乙醇溶解酚酞指示出現(xiàn)粉紅色 NaOH T水解后剩余滴定樣品（阿司匹林）精確過量NaOH剩余NaOHH2SO4 T酚酞指示紅色消失用于含量測定羧基的反響-用于制劑分析阿司匹林片樣品酒石酸、枸櫞酸、水楊酸NaOH T酚酞指示粉紅色準確過量NaOH 剩余NaOH H2SO4 T紅色消失不須標定 .148用硫酸T：溫度 , 滴定速度-COONa 直接法? 二步法羧基和醋酸均被中和羧基被中和-COONa醋酸被中和優(yōu)點：簡便、快速。 缺點：酯鍵水解干擾不斷攪拌、快速滴定 雙相滴定法Ch.P 2005

14、用于苯甲酸鈉的測定:苯甲酸鈉易溶于水，滴定產(chǎn)物苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙紅色 含量測定法(Column Partition Chromatography)利用固定相酸堿性的不同進展別離利用藥物和固定相起化學反響而進展別離利用生成離子對進展層析別離單純靠選擇流動相進展別離200300mm60mm4mm22mm層析柱玻棉壓榨棒350mm21mm擔體：硅藻土(Celite 545)固定相：一定pH的緩沖水溶液流動相：與水不相混溶的有機溶劑(洗脫

15、前必須先用水飽和)硅藻土3g+NaHCO3液2ml玻璃棉供試品的氯仿溶液1、5ml、25ml氯仿洗脫 中性或堿性物質(zhì)洗脫2、冰醋酸氯仿110010ml、85ml 洗脫Aspirin, SA等成鈉鹽，在柱上保存ASA游離，被洗脫，而SA等酸性較強，HAc不能使游離，而仍被保存。=280 nm 2. 柱分配色譜-紫外分光光度法第四節(jié) 含量測定a.ASA膠囊含量測定NaHCO3使ASA和SA成鹽保存于柱上 用CHCl3洗脫的目的：去除中性或堿性雜質(zhì)冰HAc酸化的目的：使ASA游離，易被 CHCl3洗脫280nm波長處測定吸收度，外標法計含量算三、HPLC 阿司匹林栓對照品溶液：ASA對照品(約0.1

16、5g) 50.0ml 內(nèi)標5.0ml供試品溶液：取本品5粒，精密稱定( )，4050微溫熔融，不斷攪拌下冷卻至室溫，精密稱取適量(ASA約0.15g) (W)內(nèi)標5.0ml50.0ml乙醇50.0ml2.0mlml乙醇50.0ml第四節(jié) 含量測定阿司匹林片含量測定中，每1mlNaOH滴定液0.1mol/L相當于阿司匹林M=180.16的量為A阿司匹林原料及其栓劑的含量測定方法分別是D.兩步滴定法與HPLC法 E. 兩步滴定法與分光光度法 C對氨基水楊酸的含量測定采用 C. 亞硝酸鈉滴定法E. 紫外分光光度法CA1兩步滴定法測定阿司匹林片是因為 A片劑中有其它酸性物質(zhì) B片劑中有其它堿性物質(zhì)C需

17、用堿定量水解D阿司匹林具有酸堿兩性 E使滴定終點明顯B7在本類藥物的酸堿滴定中，要求采用中性乙醇做溶劑，所謂“中性是指 ApH=7B對所用指示劑顯中性 C除去酸性雜質(zhì)的乙醇 D對甲基橙顯中性 E相對被測物而言B15對于兩步滴定法以下表達不正確的選項是 A適用于片劑的測定 B以消耗總的氫氧化鈉滴定液的體積計算含量C不以水楊酸等雜質(zhì)的影響 D以水解時消耗氫氧化鈉滴定液的體積計算含量E以酚酞做指示劑A乙酰水楊酸阿司匹林用中和法測定時，用中性醇溶解供試品的目的是為了 A防止供試品在水溶液中滴定時水解 B防腐消毒C使供試品難于溶解 D使供試品易于溶解E減小溶解度一、構(gòu)造與性質(zhì)一根本構(gòu)造與理化性質(zhì)第二節(jié)

18、苯甲酸類藥物的分析苯甲酸(benzoic acid)丙磺舒 (probenecid) 甲芬那酸 (mefenamic acid)第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二主要理化性質(zhì)1、溶解性除苯甲酸鈉溶于水外，均微溶或不溶于水，易溶于氫氧化鈉溶液；2、酸性構(gòu)造中具有游離羧基，可用氫氧化鈉直接滴定；第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二主要理化性質(zhì)3、三氯化鐵沉淀反響本類藥物具有芳酸構(gòu)造，可與三氯化鐵試液反響生成難溶于水的有色鐵鹽沉淀；4、顯色反響甲芬那酸用硫酸溶解后，可與重鉻酸鉀反響而顯色，用于鑒別；第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二主要理化性質(zhì)5、分解反響丙磺舒分子中含有硫，能分解為亞硫酸鹽，可用于鑒別；6、具有紫外或

19、紅外特征吸收構(gòu)造中具有苯環(huán)和特征官能團，均具有紫外或紅外吸收，可進展鑒別。第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析一化學鑒別法二、鑒別實驗A.苯甲酸鈉與三氯化鐵生成褐色沉淀 第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析一化學鑒別法二、鑒別實驗B、丙磺舒與三氯化鐵成米黃色沉淀第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二、鑒別實驗 丙磺舒分子中的硫，可與氫氧化鈉熔融，生成亞硫酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，而呈硫酸鹽的反響。丙磺舒 (probenecid)第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二、鑒別實驗 + K2Cr2O7 深藍色變成棕綠色 甲芬那酸 + H2SO4 黃色 綠色熒光JP(14) 甲芬那酸 (mefenamic acid

20、)二分光光度法紫外可見分光光度法 丙磺舒、甲芬那酸原料藥、片劑和膠囊劑紅外分光光度法 苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒、甲芬那酸等熒光分析法 甲芬那酸第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二、鑒別實驗 三HPLC 甲芬那酸片，甲芬那酸膠囊第二節(jié) 苯甲酸類藥物的分析二、鑒別實驗 苯甲酸鈉與三氯化鐵試液作用生成堿式苯甲酸鐵鹽，其顏色是 C. 紫紅色E 苯甲酸C. 與碳酸鈉溶液共熱，加過量硫酸析出白色沉淀D.與鹽酸羥胺、三氯化鐵反響顯紫色A銅鹽和有關(guān)物質(zhì)的檢查生產(chǎn)工藝鄰氯苯甲酸2,3-二甲基苯胺縮合甲芬那酸HPLC/GC法二、雜質(zhì)檢查苯甲酸、甲芬那酸的分子構(gòu)造中存在羧基，酸性較強，可采用直接酸堿滴定法測定含量。ChP 2

21、021規(guī)定用中性乙醇溶解后，用氫氧化鈉溶液滴定，以此測定苯甲酸和甲芬那酸的含量。四、含量測定ChP 2021采用冰醋酸溶液中用高氯酸滴定的非水溶液滴定法測定苯甲酸鈉的含量。四、含量測定雙相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸鈉的測定 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷 因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙紅色3.紫外-可見分光光度法 丙磺舒在鹽酸乙醇溶液中，于249nm的波長處有最大吸收。ChP 202

22、1采用本法測定丙磺舒片劑的含量。四、含量測定ChP 2021采用HPLC法測定甲芬那酸片及膠囊的含量。四、含量測定需做銅鹽檢查的藥物是 C. 對氨基水楊酸鈉A苯甲酸鈉的含量測定采用 C. 亞硝酸鈉滴定法D第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析布洛芬酮洛芬萘普生一、根本構(gòu)造與代表藥物第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析萘普生二、主要化學性質(zhì)1、溶解性 2、弱酸性 羥基不直接與苯環(huán)連接，酸性較弱第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析酮洛芬二、主要化學性質(zhì)3、縮合反響 酮洛芬具有二苯甲酮構(gòu)造，在酸性條件下可與二硝基苯肼縮合生成有色的偶氮化合物第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析酮洛芬二、主要化學性質(zhì)4、具有紫外和紅外特征吸收 具有苯環(huán)

23、和特征官能團第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析三、鑒別試驗酮洛芬二硝基苯肼橙色 ChP 2021用于鑒別酮洛芬原料藥、膠囊劑及搽劑第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析三、鑒別試驗 1紫外-可見分光光度法 2紅外分光光度法第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析三、鑒別試驗 ChP 2021 采用HPLC法鑒別布洛芬制劑、萘普生制劑。 規(guī)定在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保存時間應(yīng)與對照品溶液保存時間一致 第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析四、雜質(zhì)檢查 布洛芬中可能存在有關(guān)物質(zhì)有10余種，其中降解產(chǎn)物1-4-異丁基苯基乙醇和4-異丁基苯乙酮具有成纖維細胞和紅細胞毒性。 ChP2021 采用薄層色譜法中的自身稀釋對

24、照法檢查一雜質(zhì)來源 ：2-萘甲醚;:6-甲氧基-2-萘乙酮；:萘普生 第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析二有關(guān)物質(zhì)檢查 1、色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 2、溶液制備與測定法 供試品溶液對照品液+稀釋的供試品溶液3、結(jié)果A6-甲氧基-2-萘乙酮樣A6-甲氧基-2-萘乙酮對A其它雜質(zhì)樣2 A6-甲氧基-2-萘乙酮對A總雜質(zhì)樣A萘普生對第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析四、含量測定一直接酸堿滴定法布洛芬、萘普生、酮洛芬的分子構(gòu)造中含有羧基，遇堿發(fā)生中和反響。二高效液相色譜法第三節(jié) 芳基丙酸類藥物的分析鄰氨基苯乙酸類構(gòu)造與性質(zhì)第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析酸性酸性光譜特性基團特性酸性光譜特性吲哚乙酸類第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析水解光譜特性苯并噻嗪甲酸類第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析主要性質(zhì)第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析 羧基不直接與苯環(huán)相連，屬于芳環(huán)取代的脂肪酸類，酸性較弱。 主要性質(zhì)第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析3.水解性 吡羅昔康、美洛昔康分子構(gòu)造中具有酰胺鍵。 主要性質(zhì)第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析 吡羅昔康、美洛昔康藥物分子構(gòu)造中噻嗪環(huán)上的烯醇式羥基，具有酚羥基的性質(zhì) 主要性質(zhì)第四節(jié) 其它芳酸類藥物的分析美洛昔康分子中含有硫元素，加熱分解后產(chǎn)生的硫化氫可與醋酸鉛生成黑色