1、缺血性腦卒中的防治要點(diǎn)安徽銅陵有色職工總醫(yī)院 朱榮志缺血性腦卒中治療關(guān)鍵Penumbra(缺血半暗帶)“Holy Grail of stroke physiology目前缺血性腦血管病治療路徑目前AIS血運(yùn)重建治療時(shí)間窗發(fā)病3小時(shí)內(nèi)的靜脈rtPA溶栓發(fā)病6-8小時(shí)內(nèi)動脈內(nèi)溶栓及機(jī)械血栓破碎與去除腦血管不同的再灌注方式1.再通或順行再灌注：通過應(yīng)用溶栓藥物、機(jī)械裝置或二者結(jié)合應(yīng)用，以移除或溶解血栓而重建前向血流。2.經(jīng)動脈逆向再灌注。3.經(jīng)靜脈逆向再灌注。當(dāng)今血運(yùn)重建方法IV和IAT溶栓血管內(nèi)膜剝離術(shù)血管內(nèi)支架植入術(shù)血管內(nèi)血栓碎吸術(shù)血管內(nèi)機(jī)械栓子破碎術(shù)經(jīng)顱或血管內(nèi)強(qiáng)化纖溶血管內(nèi)栓子捕獲術(shù)血管內(nèi)臨

2、時(shí)搭橋術(shù)溶栓藥物第一代：鏈激酶和尿激酶非選擇性,鏈激酶因時(shí)間窗短及易引起出血而禁用；尿激酶IAT劑量為0.02-2106 單位第二代：阿替普酶rtPA)(選擇性具有高度纖維蛋白親和性與特異性，IAT劑量20-60mg，但其半衰期較短分、穿透性差和具有一些神經(jīng)毒性可激活金屬基質(zhì)蛋白酶第三代：瑞替普酶和替奈普酶，具有較好穿透性和較長半衰期15-18分新一代：去氨普酶，是一種吸血蝙蝠唾液中溶血因子的基因產(chǎn)品，其特異性更強(qiáng)及溶栓效力更強(qiáng)靜脈溶栓1996年,FDA批準(zhǔn)應(yīng)用rtPA靜脈溶栓，它標(biāo)志著卒中治療新紀(jì)元開始，它也是至今唯一具有科學(xué)證據(jù)的卒中藥物治療手段，它具有快速、易操作和無需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)。N

3、INDS推薦：rtPA劑量 (最大劑量90mg)，先靜脈推注10% (1min)，其余劑量連續(xù)靜滴，60min滴完。靜脈溶栓Lancet一個(gè)綜合6項(xiàng)大宗隨機(jī)研究結(jié)果分析說明，該方法的治療時(shí)機(jī)最關(guān)鍵，以發(fā)病后90分鐘至2小時(shí)給藥預(yù)后最正確，但對起病后小時(shí)的患者也能獲益，該結(jié)果目前已經(jīng)由ECASS III和IST2研究加以證實(shí)。療效與患者基因型密切相關(guān)，Apo E2表型者較Apo E4和Apo E3表型者療效更優(yōu)。其療效在近端血管堵塞患者較差頸內(nèi)動脈僅10%再通；大腦中動脈僅25%，此外，約1/3患者發(fā)生再堵塞。動脈溶栓IAT較靜脈溶栓具有如下優(yōu)勢：利用微導(dǎo)管技術(shù)可直達(dá)血栓部位將溶纖藥物注入血栓，

4、可以低劑量溶栓藥物獲得更完全的血管再通，故理論上較靜脈溶栓具有更高的再通率、較少顱內(nèi)出血和較長時(shí)間窗但有操作復(fù)雜、可行性較差及具有侵襲性動脈溶栓IAT1980年有最早的動脈內(nèi)溶栓報(bào)道，當(dāng)時(shí)采用尿激酶與鏈激酶。1996年美國心臟病協(xié)會特別專業(yè)組制定了指南，并指出僅應(yīng)用于臨床研究，需進(jìn)一步證實(shí)其療效。1998-1999 PROACT I和PROACT II證實(shí)了IAT對發(fā)病小時(shí)內(nèi)堵塞的效果。rtPA IV/IA溶栓目前IV加IA溶栓治療的可行性、療效及平安性正在研究之中。理論上，IV溶栓快速、易操作結(jié)合IA溶栓直接溶栓、劑量較小、機(jī)械輔助及再通率高具有較好的應(yīng)用前景。Wolfe等比較發(fā)病6小時(shí)的患

5、者，41例經(jīng)rtPA IV/IAT(0.6mg/kg IV,maximum60mg，隨之IA,maximum 30mg與55例單純IAT的平安性及療效，二組再通率64%對48%，具有顯著性；二組的SICH均為12%；死亡率20%對16%，無顯著差異。超急性期溶栓治療現(xiàn)狀盡管FDA推薦的tPA溶栓已經(jīng)開展約十年，但在美國和歐州，僅1%-7%患者接受了溶栓治療，且其成功的再通率僅約50%。其最主要的原因是不能在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)小時(shí)進(jìn)行治療、公眾對早期中風(fēng)征象缺乏認(rèn)識、具備開展溶栓的單位缺乏及擔(dān)憂發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)換。故rtPA溶栓對缺血性卒中的治療并未產(chǎn)生明顯的影響。而各種血管內(nèi)治療較其具有更長的時(shí)間窗和

6、更高的再通率等優(yōu)點(diǎn)。動脈血管內(nèi)治療具有防止溶栓藥物引起出血和實(shí)時(shí)可見的優(yōu)點(diǎn)，需熟練掌握神經(jīng)介入技術(shù)和必要的設(shè)備及器材支持。因動脈血管內(nèi)治療目前尚沒證實(shí)較靜脈治療具有優(yōu)勢，故1999-2002年，美國僅0.07-0.17%1100/年缺血性卒中者接受了該治療，但隨手術(shù)器械的改進(jìn)，適合手術(shù)者會明顯增加。技術(shù)上多適用于主干血管和近端血管的堵塞；邏輯上需要更多時(shí)間進(jìn)行干預(yù)，故對病癥較輕患者NIHSS10者常DSA正常需要權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，因其具有5-7%手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥和6-15%病癥性顱內(nèi)出血發(fā)生率。動脈血管內(nèi)治療FDA批準(zhǔn)的MERCI試驗(yàn)結(jié)果顯示：其對主干支血管頸內(nèi)、大腦中及椎基底動脈的再通率達(dá)

7、48%，28%無病癥性腦出血，8%病癥性腦出血，因缺乏對照研究結(jié)果，故其是否較其它再灌注處理平安有效仍須研究目前多適用于不能接受溶栓藥治療的患者。機(jī)械性血凝塊提取術(shù)球囊擴(kuò)張血管成型術(shù)大腦中動脈支架植入術(shù)頸內(nèi)動脈支架植入術(shù)頸內(nèi)動脈支架植入術(shù)血管內(nèi)治療引起的出血轉(zhuǎn)換在僅接受支持治療者發(fā)生出血轉(zhuǎn)換者約0.6%，而接受溶栓治療者達(dá)6%，而經(jīng)機(jī)械除栓者高達(dá)8%。一般多與高齡、高血壓和高血糖、初期神經(jīng)功能缺損較重及早期占位效應(yīng)等有關(guān)。血管內(nèi)治療引起的出血轉(zhuǎn)換引起的ICH多位梗死的中心通常分病癥性與非病癥，病癥性指CT證實(shí)的出血與臨床病癥的惡化有關(guān)NIHSS4影像學(xué)常用NINDS和ECASS分類法病癥性出血

8、多發(fā)生在溶栓后24-36小時(shí)，36小時(shí)后發(fā)生者多與溶栓無關(guān)European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)出血性梗死I型出血性梗死II型腦實(shí)質(zhì)血腫I型腦實(shí)質(zhì)血腫II型近年來開展的對出血敏感的GE MRI序列使自發(fā)性、微小性腦內(nèi)出血得到早期診斷，現(xiàn)稱 brain microbleeds (BMB)定義：指GE MRI發(fā)現(xiàn)的直徑5mm的園形低密度病灶Brain microbleeds (BMB)Brain microbleeds (BMB)理論上， BMB被認(rèn)為是易發(fā)生出血轉(zhuǎn)換的標(biāo)志。但有關(guān)BMB和tPA溶栓引起出血轉(zhuǎn)換的關(guān)系，至今的4項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)

9、共155位患者未發(fā)現(xiàn)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。僅1項(xiàng)100位患者發(fā)現(xiàn)溶栓及抗血小板、抗凝藥增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。Brain microbleeds (BMB) BMB的臨床鑒別臨床上，須與腦溝內(nèi)的軟腦膜血管引起的流空效應(yīng)、型海綿狀血管畸形、對稱性蒼白球鈣及離子沉積等鑒別抗血小板治療的重要作用 血小板活化和聚集在血栓形成病理過程中具有極關(guān)鍵的作用 血管內(nèi)治療的患者須接受抗血小板處理其它缺血性卒中或TIA抗血小板治療的分層用藥只有危險(xiǎn)因素的高危人群一級預(yù)防缺血性卒中或TIA，伴有1.動脈粥樣硬化性動脈狹窄2.有重要危險(xiǎn)因素（糖尿病、 冠心病、代謝綜合征、持續(xù)吸煙）腦動脈支架或其他成形術(shù)動脈-動脈栓塞事件阿司匹林

10、氯吡格雷臨床描述治療方案危險(xiǎn)分層極高危高危中度高危中危氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷阿司匹林阿斯匹林應(yīng)用中的問題阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用只減少25%的心血管事件 血小板會被多種途徑激活，已受阿司匹林 抑制的血小板能被其它聚集劑激活 不能耐受阿司匹林 藥物應(yīng)答差阿司匹林抵抗!美國西北大學(xué)的實(shí)驗(yàn)觀察到：近50%的腦卒中患者有阿司匹林抵抗，腸溶型的比非腸溶的抗性率更高 (73%vs39%)泰嘉在顱外段頸動脈狹窄支架置入術(shù)后療效觀察第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腦三科重慶醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心目的 ：比較泰嘉與國外氯吡格雷在支架術(shù)后的有效性和平安性研究對象： 經(jīng)血管造影證實(shí)的病癥性頸動脈狹窄50%，無病癥性頸動

11、脈狹窄70%NASCET標(biāo)準(zhǔn) 148例患者R泰嘉73例術(shù)前連續(xù)服用5天阿司匹林腸溶片200mg/d和泰嘉75mg/d顱外段頸動脈狹窄支架置入術(shù)術(shù)后繼續(xù)服用上述劑量藥物6個(gè)月國外氯吡格雷75例術(shù)前連續(xù)服用5天阿司匹林腸溶片200mg/d和氯吡格雷75mg/d顱外段頸動脈狹窄支架置入術(shù)結(jié)果：兩組病人中急性支架內(nèi)血栓術(shù)后6個(gè)月復(fù)查頸動脈CTA支架置入后再狹窄未發(fā)生未發(fā)生兩組藥物不良反響發(fā)生率比較 泰嘉組n=73 波立維組n=75 P胃腸道不適 68.21% 56.67% 上消化道出血 0 0 11.33% 皮疹 0 0 紫癜 5 6.85% 45.33% 血小板減少 1 1.37% 11.33% 粒

12、細(xì)胞減少 0 11.33% 腦出血 0 11.33% 總計(jì)例 13 (16.44%) 13(17.33%) 結(jié) 論 泰嘉與國外氯吡格雷在頸動脈支架置入術(shù)的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及藥物不良反響發(fā)生率相近，泰嘉性價(jià)比更高，更值得在臨床推廣使用。中國急性缺血性腦卒中診治指南2021大樣本試驗(yàn)CAST、IST探討了腦卒中后48h內(nèi)口服阿司匹林的療效，結(jié)果顯示，阿司匹林能明顯降低隨訪期末的病死率或殘疾率，減少復(fù)發(fā)，僅輕度增加病癥性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。有試驗(yàn)提示輕型腦梗死或TIA患者早期聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林是平安的，能夠增加血管事件但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚無評價(jià)其他抗血小板藥物在腦卒中急性期臨床療效的大樣本RC

13、T報(bào)道。 推薦意見：對于不符合溶栓適應(yīng)癥且無禁忌癥的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150-300mg/d級推薦，A級證據(jù)，急性期后可改為預(yù)防劑量50-150mg/d 溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用級推薦，B級證據(jù) 對于不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯比格雷抗血小板治療級推薦，C級證據(jù)非心源性缺血性腦卒中和TIA患者的二級預(yù)防阿司匹林能一定程度上降低腦卒中的再發(fā)，但大劑量與小劑量阿司匹林在預(yù)防血管性事件方面效果相似，且大劑量阿司匹林使胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增高。與阿司匹林相比，氯比格雷在預(yù)防血管事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對高?；颊咴?jīng)發(fā)生腦卒中、外周動脈疾病、病癥性冠狀動脈疾病或糖尿病，氯比格雷效果更加明顯。推薦意見：對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)I級推薦，A級證據(jù)?？寡“逅幬锏倪x擇以單藥治療為主，氯吡格雷75mg/d、阿司匹林50-325mg/d都可以作為首選藥物I級推薦，A級證據(jù)；有證據(jù)說明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高?；颊攉@益更顯著I級推薦，A級證據(jù)。 不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物I級推薦，A級證據(jù)。但對于有急性冠狀動脈疾病例