1、章杰 教授浙江省腫瘤醫(yī)院急診科主任,先后在婦產(chǎn)科、外科、放療科、急診科工作近三十年。 2005年取得衛(wèi)生部頒發(fā)的疼痛管理與治療師 資格證，為浙江省獲此證書的2位臨床醫(yī)師之一 中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會癌痛學(xué)組成員。華東地區(qū)及全國疼痛知識大賽評委及點(diǎn)評嘉賓 衛(wèi)生部及浙江省“癌痛規(guī)范化示范病房”評審專家組成員。有近二十年使用阿片類藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)，一直在全國積極倡導(dǎo)癌痛規(guī)范化治療及如何正確認(rèn)識和使用阿片類藥物。目前在章杰主任使用阿片類藥物中美施康定最高日劑量為3600毫克，也是目前浙江省臨床用藥最高劑量，奧施康定最高日劑量為3200毫克。Q&A： 某一患者，已用多瑞吉8.4mg*5張，美施康定30mg*1

2、0片，Q12H。 1. 使用方法正確否？ 2. 出現(xiàn)爆發(fā)痛，解救量是多少？ 3. 若改換奧施康定，劑量為多少？ 4. 具體如何更換？ 設(shè)定NRS評分為5，解救量為10%。浙江省腫瘤醫(yī)院章杰阿片類藥物的合理使用阿片類藥物的合理使用藥物選擇 非載體類藥物 弱阿片類藥物 強(qiáng)阿片類藥物阿片類藥物的合理使用劑型選擇 口服劑型 注射劑型 黏膜劑型 皮膚劑型 肛塞劑型 噴霧劑型 有創(chuàng)劑型阿片類藥物的合理使用劑量選擇 初始劑量 爆發(fā)痛解救量 不同劑型轉(zhuǎn)換量取決于疼痛的評估 用0-10代表不同程度的疼痛。 應(yīng)該詢問患者疼痛的程度，作出標(biāo)記，或者讓患者自己畫出一個(gè)最能代表自身疼痛程度的數(shù)字。 此方法在臨床上較為常

3、用。0 無痛1-3 輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）4-6 中度疼痛7-10重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）2004年歐洲一項(xiàng)針對慢性痛的調(diào)研顯示：在30,701名反饋者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持續(xù)時(shí)間是7.0 年其中1.304人 不能工作529人由于疼痛患有抑郁癥459人說他們的醫(yī)生不認(rèn)為疼痛是個(gè)問題 只有487人去看疼痛?？漆t(yī)生參與調(diào)研的國家有英國、法國、德國、意大利、西班牙、波蘭、瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時(shí)和盧森堡2005年第十一屆世界疼痛大會報(bào)告鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀中國癌癥現(xiàn)狀每6分鐘就有1人被確診為癌癥每天有8550人成為癌癥患者每7到8人中就有1人死于癌癥60%

4、80%的患者伴發(fā)疼痛約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。在歐洲11個(gè)國家和愛爾蘭最新的流行病學(xué)資料顯示，腫瘤患者臨終前幾個(gè)月內(nèi)患有中度到重度疼痛的發(fā)生率是56%，其中69%的患者報(bào)告因?yàn)樘弁磳?dǎo)致日?；顒?dòng)受限。WHO估計(jì)超過80%的中度到重度癌痛患者接受了不恰當(dāng)?shù)闹委?。最影響患者生活質(zhì)量的癥狀之一世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際疼痛學(xué)會已經(jīng)確定癌痛是全球的公共健康問題癌痛現(xiàn)狀 癌痛治療中的普遍問題 當(dāng)患者需要時(shí)，醫(yī)生常不能使用大劑量嗎啡治療癌痛* 在慢性癌痛的治療中，由于醫(yī)生的“阿片恐懼癥”而拒絕開具大劑量嗎啡，致使眾多的癌癥患者在疾病進(jìn)程中仍然伴有

5、疼痛。* 許德鳳, 中國腫瘤,2001;10(7): 393-395* Michaela Bercovitch .cancer. 1999;86:871-87720年全球嗎啡的變化趨勢中國醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展數(shù)據(jù)來源：SFDA中國醫(yī)用嗎啡人均消耗量不足括號數(shù)值內(nèi)為人口占全球百分比止痛藥劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按時(shí)服藥劑量不足藥品管理過嚴(yán)副作用費(fèi)用太高其它許德鳳. 中國腫瘤, 2001; 10(7): 389-392.上海市76家醫(yī)院對1415名醫(yī)生的調(diào)查顯示：劑量不足是癌痛控制不佳的重要原

6、因劑量個(gè)體化WHO三階梯止痛原則之一口服給藥按階梯給藥按時(shí)給藥劑量個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)劑量個(gè)體化是實(shí)現(xiàn)癌痛治療目標(biāo)的重要保障 癌痛治療的目標(biāo)：有效鎮(zhèn)痛限制藥物的不良反應(yīng)提高患者的生活質(zhì)量 阿片與受體的結(jié)合效應(yīng)藥 物受 體 類 型 嗎啡+羥考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替定+-羥考酮對受體作用強(qiáng)于芬太尼和嗎啡 羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn) 奧施康定 獨(dú)特ACROCONTIN控釋技術(shù)：雙相釋放Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.奧施康定 (鹽酸羥考酮控釋片)緩解中至重度慢性癌性疼痛上市后臨床研究的重要啟示 2006年1824例臨床研究報(bào)告 奧施康定

7、 是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)的理想選擇Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389400.NNT (一例50%疼痛緩解)三環(huán)抗抑郁劑2.32.53.200.511.522.533.5加巴噴丁奧施康定安慰劑對照研究統(tǒng)計(jì)獲得一例50%疼痛緩解所需的治療人數(shù)(NNT) 結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達(dá)93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛 奧施康定 有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年1824例奧施康定治

8、療中至重度癌痛大型臨床研究Ref： 2006年奧施康定上市后臨床研究 Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(4):259267.1周之內(nèi)，奧施康定在很大程度上提高了中度至重度癌癥疼痛患者的生活質(zhì)量（p200mg的患者分析平均日劑量 200mg 的患者用藥分析發(fā)現(xiàn)： 注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7） 該組患者入組前均正在用較高劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量滴定后1-3周內(nèi)達(dá)到200mg以上日劑量，似無耐受跡象，這些病人中： 70%以上患者入組使用奧施康定的起始劑量為80-100mg，30%起始劑量50-60mg*Wa

9、saburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614. Sia A et al. Anesthesiology 2008.*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183. 奧施康定更適用于亞洲人奧施康定針對K受體的親和力優(yōu)于嗎啡和芬太尼亞洲有1/6人群對嗎啡，芬太尼（或其他純mu受體激動(dòng)劑）抵抗，如OPRM1多態(tài)性O(shè)PRM1多態(tài)性的病人應(yīng)用奧施康定，可以獲得比嗎啡，芬太尼更好的鎮(zhèn)痛效果 麻醉性鎮(zhèn)痛藥加量的顧慮？擔(dān)心成癮？擔(dān)心副反應(yīng)？沒必要？應(yīng)用其他方法？麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量越少越好？考慮費(fèi)用？為什么要推

10、薦口服首選？口服簡單、經(jīng)濟(jì)、方便藥物吸收規(guī)律，醫(yī)生易于掌控療效切確，安全性高，值得信賴易于調(diào)整劑量患者最易接受，長期應(yīng)用依從性高，獨(dú)立性高 口 服 給 藥 口服是癌痛治療的最佳選擇 能口服的患者盡量選擇口服奧施康定最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于疼痛強(qiáng)度、現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療和伴隨疾病美國常用阿片類藥物阿片類藥物轉(zhuǎn)換：鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡 不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時(shí)，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足 嗎啡羥考酮 氫嗎啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激動(dòng)-拮抗劑 部分激動(dòng)劑 安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物 癌痛規(guī)范化治

11、療注意事項(xiàng)注射劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等非甾體類抗炎藥不宜長期用于慢性癌痛兩個(gè)非甾體類抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方制劑不宜長期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等兩個(gè)長效阿片類藥物不宜聯(lián)合使用芬太尼貼僅適用于阿片耐受或不能口服患者阿片類藥物應(yīng)盡早和足量使用阿片類藥物不良反應(yīng)要盡早預(yù)防和積極處理2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到了250,000個(gè)電話，都是關(guān)于對乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例藥物相關(guān)中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由對乙酰氨基酚引起的為什么NCCN不推薦對乙酰氨基酚？在我國，對乙酰氨基酚做為非處方藥也幾近“濫

12、用”狀況 非甾類藥物有封頂效應(yīng)即: 有日限量,再增加劑量,不會增加療效反而增加副反應(yīng)所以如果疼痛繼續(xù)加重, 需要換用或加用阿片類藥物 NSAID鎮(zhèn)痛劑量藥名劑量 日限量阿司匹林 5001000mg/46h6g 對乙酰氨基酚 6501000mg/6h 2g 布洛芬400500mg/6h 3.2g 雙氯芬酸 25100mg/6h 舒林酸150200mg/12h 400mg 非諾洛芬 200400g/46h 3.2g意施丁2575mg/12h200mg為什么避免首選芬太尼貼劑？不是口服首選起效慢不易調(diào)整劑量貼劑的弊端安全性差只能用于阿片耐受患者芬太尼貼劑的弊端出汗芬太尼貼劑脫落洗浴需要特別小心皮膚過

13、敏紅、腫、癢貼片上需要標(biāo)記時(shí)間才記住的煩惱NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放，應(yīng)盡量避免使用貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控，如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響 肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼1. 任玉娥. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2002;8(3):169-72. 2. 呂圭源主編. 藥理學(xué). 中國中醫(yī)藥出版社. 2003;42. 3. 樊艷麗. 藥物不良反應(yīng)雜志. 2007;9(1):28-32.肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因?yàn)椋簽槭裁床惶岢褂眠咛驵?？哌替啶用于慢性癌痛會產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)！長期使用對

14、人危害嚴(yán)重不符合三階梯止痛原則政府明令限制其生產(chǎn)、使用不符合全球麻醉藥品消耗潮流，是落伍的產(chǎn)品管理嚴(yán)格，嚴(yán)防流弊鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內(nèi)代謝半衰期1318小時(shí)作用時(shí)間短：2.53.5小時(shí)。易產(chǎn)生“飄”的感覺，易產(chǎn)生依賴性。鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強(qiáng)了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長，約13-18小時(shí)，其毒性反應(yīng)為：輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？44NCCN成人癌痛指南指出：24小時(shí)劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服

15、用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時(shí)滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量配角搶戲變主角 三階梯鎮(zhèn)痛的注意點(diǎn)？弱阿片類藥物 非阿片類藥物輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物輕度中度重度疼痛消失1 口服給藥2 按時(shí)3 按階梯4 個(gè)體化5 注意具體細(xì)節(jié)Lancet Oncol. 2012;13:e58-68. 特點(diǎn)和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨(dú)或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨(dú)或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(e

16、g，20mg/d)單獨(dú)或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時(shí)為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e g，30mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e g，4mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識 三階梯鎮(zhèn)痛的原則不同時(shí)使用兩種或以上非甾體類消炎藥不同時(shí)使用作用時(shí)間和機(jī)制重疊的兩種阿片類藥物二階梯弱化，一階梯藥物效果不好可直接上三階梯一階梯可以和三階梯聯(lián)合48為什么奧施康定被NCCN指南推薦為中重度癌痛的一線藥物？49口服快速起效，持續(xù)強(qiáng)效易于滴定覆蓋2、3階梯長期使用的安全性耐受性良好如何正確的滴定？評估

17、、滴定、再評估對于癌性疼痛，評估及滴定的過程不是一次性的，是需要貫穿于整個(gè)疼痛治療過程中的藥物劑量滴定的方法疼痛評分4（建疼痛強(qiáng)度評分PAIN-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達(dá)到患者的目標(biāo)）口服（鎮(zhèn)痛作用60分鐘達(dá)峰）由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行靜脈推注（鎮(zhèn)痛作用時(shí)間15分鐘達(dá)峰）或患者自控疼痛靜脈給予25mg硫酸嗎啡或等效藥物口服515mg短效硫酸嗎啡或等效藥物給藥60分鐘后再評估療效和不良反應(yīng)給藥15分鐘后再評估療效和反應(yīng)不良如阿片耐受患者計(jì)算前24小時(shí)所需藥物總量，給予總量的10%20%如阿片耐受患者計(jì)算前24小時(shí)所需藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的靜脈給予總量的10%20%疼痛評分4（建疼痛強(qiáng)度評分PAIN

18、-A）或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征（未達(dá)到患者的目標(biāo)）口服（鎮(zhèn)痛作用60分鐘達(dá)峰）由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行靜脈推注（鎮(zhèn)痛作用時(shí)間15分鐘達(dá)峰）或患者自控疼痛靜脈給予25mg硫酸嗎啡或等效藥物口服515mg短效硫酸嗎啡或等效藥物給藥60分鐘后再評估療效和不良反應(yīng)給藥15分鐘后再評估療效和反應(yīng)不良如阿片耐受患者計(jì)算前24小時(shí)所需藥物總量，給予總量的10%20%如阿片耐受患者計(jì)算前24小時(shí)所需藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的靜脈給予總量的10%20%利用奧施康定進(jìn)行阿片類藥物劑量滴定的理論依據(jù)是：奧施康定作為口服制劑，符合WHO三階梯的口服首選奧施康定兼有速釋和緩釋特點(diǎn)，起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間與速釋嗎啡相似，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎

19、啡滴定更簡單，實(shí)用，迅速首次使用奧施康定10mg，其中即釋部分劑量相當(dāng)于即釋嗎啡5.77.6mg，符合國際指南規(guī)定的515mg起始劑量要求奧施康定的緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上，用速釋藥物進(jìn)一步滴定，有助于加速滴定的完成用奧施康定滴定，步驟簡單，容易掌握，便于普及 符合中國特點(diǎn)的滴定方法起始劑量的選擇：調(diào)查：您是如何選擇起始劑量的？根據(jù)阿片類鎮(zhèn)痛藥服用史及疼痛程度決定起始劑量中度疼痛(評分4-6分) ：10-20mg Q12h重度疼痛(評分7-10分)：20-40mg Q12h 奧施康定劑量阿片滴定策略（EAPC/ESMO /SIGN）起始劑量（第一日）給藥頻率BT劑量BT次數(shù)24h

20、總量次日劑量奧施康定20mgq12hQ12h（每日給藥2次）嗎啡注射液5mg（日劑量的10%-20%）4次20 x 2+ 5 x4x31.5= 80mg奧施康定40mg q12h嗎啡注射液10mg for BT注： BT： Break throgu Pain 爆發(fā)痛 EAPC：歐洲姑息醫(yī)學(xué)研究會 ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 SIGN：蘇格蘭校際指南網(wǎng) 滴定效果 國內(nèi)滴定研究表明：90%的患者僅需1-2輪滴定至完全無痛，沒有患者滴定超過4輪(4小時(shí))If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline o

21、pioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.2011 ESMO指南提出：如果每天處理爆發(fā)痛超過4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類藥物。60鎮(zhèn)痛治療和疼痛程度相關(guān)重度疼痛（VAS 7）：經(jīng)阿片藥滴定，在24小時(shí)內(nèi)止痛。中度疼痛（VAS 4）：經(jīng)阿片藥滴定，在48小時(shí)內(nèi)止痛。輕度疼痛（VAS 1）：酌情用阿片藥或其他藥物止痛。 已使用過阿片藥物的患者，滴定前換算成 嗎啡或用于滴定的工具藥。 Opioid Tolerance and Naive 劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（一） 劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（二）口

22、服：非口服方式給藥=3:1美施康定：奧施康定=1.52:1芬太尼貼劑：美施康定：奧施康定 =4.2mg Q72h : 30mg Q12h ：20mg Q12h 劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（三）嗎啡的半衰期是3.54小時(shí)解救量（全天總量10%20%）芬太尼貼劑18h內(nèi)殘留50%靜脈注射15分鐘時(shí)評估皮下注射30分鐘時(shí)評估口服60分鐘時(shí)評估4321將計(jì)算出的每日劑量分次給藥(如嗎啡或羥考酮控釋制劑每12小時(shí)用藥一次，即分為2份)第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)充分、快速地滴定劑量以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。如果之前的劑量無效，可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%計(jì)算出新阿片類藥物的等效劑量(見后表)計(jì)算有效控制疼痛所需服用的目前阿片類藥物的24小時(shí)總量. 阿片類藥物轉(zhuǎn)換的原則阿片類藥物的轉(zhuǎn)換原則堅(jiān)持口服首選原則，加量有效不