1、抗狂犬病單克隆抗體調(diào)研報(bào)告WHO建議，III類暴露以及野生動(dòng)物咬傷的II類以上的暴露，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行王動(dòng)和被動(dòng)免疫治療，以獲得快速的保護(hù)作用。(主動(dòng)免疫即注射狂犬病疫苗，被動(dòng)免疫即注射狂犬病中和抗體)1被動(dòng)免疫原理通過局部應(yīng)用直接中和傷口處理時(shí)殘留的病毒，這樣最大程度降低傷口處病毒的含量,來降低發(fā)病率及延長(zhǎng)潛伏期。一般情況下初次接種狂犬病疫苗后，體內(nèi)產(chǎn)生的狂犬病病毒中和抗體自第七天開始達(dá)到可檢測(cè)水平，1014天體內(nèi)抗體滴度達(dá)到保護(hù)性水平。因此，疫苗接種的早期，體內(nèi)尚未產(chǎn)生足夠滴度的中和抗體。而狂犬病被動(dòng)免疫制劑注射后能夠立即中和大部分傷口局部的病毒，阻止病毒擴(kuò)散并侵入神經(jīng)系統(tǒng)?？袢”粍?dòng)免疫制劑的

2、半衰期為1421天，可為疫苗誘發(fā)主動(dòng)免疫贏得時(shí)間。金誓0.3,7.14,2召天便用單制呈人二僅體細(xì)朋喑養(yǎng)的狐犬輛疥苗后紀(jì)犬衲毒抗佯摘度的變化.在疫苜能馨產(chǎn)主可檢測(cè)到的抗體之前7天-抗狂犬病免疫球白在患者被感染后的第一周提供被動(dòng)保護(hù)a因此，狂犬病被動(dòng)免疫制劑和疫苗聯(lián)合使用，可以最大限度地防止狂犬病的發(fā)生。2狂犬病被動(dòng)免疫制劑目前用于狂犬病被動(dòng)免疫治療的制劑主要有馬抗狂犬病病毒免疫球蛋白(equinerabiesimmuneglobulin，ERIG)和人抗狂犬病病毒免疫球蛋白(humanrabiesinlmuneglobulin,HRIG)。這兩種生物制劑均為為抗RV多克隆免疫球蛋白，主要通過主

3、動(dòng)免疫人或馬的外周血中分離提純而得，即人源或馬源抗RV多克隆免疫球蛋白,含有抗RV糖蛋白(GP)、核蛋白(NP)等多種成分的抗體，多克隆免疫球蛋白主要通過飽和式結(jié)合RV-GP多表位而使病毒失活。目前我國(guó)用于狂犬病預(yù)防的被動(dòng)免疫生物制劑有兩種：人源抗狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和馬抗狂犬病血清。經(jīng)檢索，我國(guó)用于狂犬病預(yù)防的被動(dòng)免疫生物制劑均為國(guó)產(chǎn)，未見進(jìn)口。兩種制劑國(guó)內(nèi)上市及申報(bào)情況見附表1-4。兩種狂犬病被動(dòng)免疫制劑的優(yōu)缺點(diǎn)狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）馬抗狂犬病血清（ERIG）理論上存在感染HIV/HCV的危險(xiǎn)不存在感染HIV/HCV的危險(xiǎn)免疫用制備疫苗要求高，價(jià)格高制備抗原容易且價(jià)格較低來

4、源受限供應(yīng)量保證存在倫理道德問題不存在倫理道德問題異源性小有異源性幾乎無(wú)不良反應(yīng)接種不良反應(yīng)發(fā)生率咼較為安全部需做皮試有過敏風(fēng)險(xiǎn)，必須做皮試半衰期為21天左右半衰期為14天左右由于ERIG副反應(yīng)比較嚴(yán)重，而且對(duì)某些疫苗的抗體反應(yīng)有抑制，而HRIG價(jià)格昂貴，供應(yīng)量有限并且有潛在的病原威脅。回顧免疫失敗的病例，分析原因除了個(gè)別批號(hào)質(zhì)量有問題外，與未聯(lián)合使用狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）和未正確使用這免疫抑制劑有關(guān)。我國(guó)狂犬病被動(dòng)免疫制劑無(wú)論產(chǎn)量還是質(zhì)量上都不能滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求，因此制備高效、價(jià)廉、副反應(yīng)小的被動(dòng)免疫制劑是亟待解決的問題3.治療性狂犬病單克隆抗體（mAb）Kohler等于1975年

5、創(chuàng)淋巴細(xì)胞雜交瘤單克隆抗體（monoclonalantibodies,McAb）技術(shù)給抗體技術(shù)的研究和應(yīng)用帶來了大突破。McAb技術(shù)建立30年來發(fā)展迅速，在臨床診斷、治療、預(yù)防以及基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用日益廣泛，其中治療性McAb的研究更為深入。應(yīng)用特異性的McAb防治狂犬病可以克服多抗血清的諸多缺點(diǎn)，同時(shí)具有安全性好、特異性強(qiáng)、用量小、成本低、可大量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，效果與HRIG近似，適合用于暴露后治療，臨床應(yīng)用前景廣闊。.鼠源性狂犬病治療性單克隆抗體1989年，Schumacherl等制備了多株針對(duì)RV糖蛋白、核蛋白的鼠源McAbs，這些用稱之為雞尾酒單克隆抗體療法（cocktailofanti.r

6、abiesmonoclonalantibodies，McAb.C），對(duì)小鼠及地鼠的保護(hù)性實(shí)驗(yàn)表明：該方法不僅具有被動(dòng)免疫后完全抵抗致死劑量RV的攻擊的能力，還具有暴露后保護(hù)作用。1990年，Dietzschold等制備了能夠識(shí)別Rv糖蛋白、核蛋白、基質(zhì)蛋白特異原決定簇的McAbs，經(jīng)動(dòng)物攻毒試驗(yàn)證明，只有針對(duì)糖蛋白的McAb具有中和病毒、保護(hù)受試動(dòng)物抵抗致死量病毒攻擊的活性。該研究也證明了糖蛋白是抗RV主要(甚至是唯一)的中和性抗原蛋白為其后以糖蛋白作為主要目的蛋白制備各種新型疫苗以及抗體用于狂犬病的防制奠定了基礎(chǔ)。2007年Muhamuda等獲得多株針對(duì)狂犬病病毒糖蛋白(glycoprote

7、in,G)的鼠源單克隆抗體，并在動(dòng)物模型上驗(yàn)證其暴露后預(yù)防狂犬病的效果。結(jié)果表明其中和效價(jià)在650.75,000IU/mL之間，可以保護(hù)70.100%的實(shí)驗(yàn)小鼠和豚鼠免受致死劑量的狂犬病毒攻擊，在中和滴度以及蛋白濃度活性上高于市場(chǎng)上ERIG2,000倍，希望進(jìn)一步研究應(yīng)用于人暴露后預(yù)防。32.人源化狂犬病治療性單克隆抗體異源McAb在體內(nèi)很快即被清除，且易產(chǎn)生類似血清病的超敏反應(yīng)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。應(yīng)用人源化單克隆抗體(humanmonoclonalantibodies，huMcAbs)副反應(yīng)小，親和力大，作用確定和安全，而且，可以將McAbs聯(lián)合使用以增加其保護(hù)力和抗病毒范圍，更有可能

8、應(yīng)于臨床治療，顯示出極好的應(yīng)用前景?？袢≈委熜詇uMcAbs的研究目前已很成熟。1990年BernhardDietzschold等利用細(xì)胞融合技術(shù)制備了多株人源抗狂犬病毒單克隆抗體1其中Mab57表現(xiàn)出對(duì)狂犬病毒糖蛋白較高的親和力可廣泛中和狂犬病毒并對(duì)狂犬病毒攻擊的小鼠起到保護(hù)作用在獲得抗狂犬病毒抗體基因后使得利用生物反應(yīng)器來制備人源抗狂犬病毒單克隆抗體成為可能。2001年BernhardDietzschold研究小組將Mab57基因?qū)隨PBN病毒表達(dá)系統(tǒng)在BSR細(xì)胞中制備了具有生物學(xué)活性的SO57單克隆抗體，但是該方法操作復(fù)雜穩(wěn)定性較差無(wú)法真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化2003年，HilaryKopro

9、wski研究小組將編碼SO57單克隆抗體的基因?qū)霟煵葜欣脽煵荼磉_(dá)人源抗狂犬病毒單克隆抗體。體外中和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)煙草中產(chǎn)生的抗體對(duì)幾種狂犬病病毒的抑制作用與人類的抗狂犬病毒抗體效果相當(dāng)后來他們又嘗試用煙草懸浮細(xì)胞生產(chǎn)人源抗狂犬病毒單克隆抗體依然獲得了有生物學(xué)活性的抗體。但是上述2種制備人源抗狂犬病毒單克隆抗體的方法均由于煙草中外源蛋白產(chǎn)量較低至今仍然沒有實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化Pros等對(duì)防制狂犬病的雞尾酒療法(McAb.C)做了更加深入地研究，他們使用基因重組技術(shù)，構(gòu)建彈狀病毒載體，表達(dá)了3株不同型以及針對(duì)不同抗原表位的人源抗RV中和性McAbs，將這些huMcAb混合在一起使用，在BHK和CHO細(xì)胞上以及

10、小鼠攻毒試驗(yàn)中證明：只需一次量就能夠保護(hù)致死量的RV對(duì)細(xì)胞的感染以及對(duì)小鼠的攻擊，其效果與HRIG近似，在成本和安全性等方面則優(yōu)于HRIG，用于暴露后預(yù)防狂犬病的發(fā)生很有前途。2005年以來，Goudsmit等和Bakker研究小組先通過體外和體內(nèi)中和效價(jià)試驗(yàn)以及寬中和波譜試驗(yàn)鑒定出一株高中和活性、高親和性、寬中和波譜并且對(duì)各型毒株均有作用和逃逸突變體的McAbCR57,然后通過噬菌體展示技術(shù)又篩選到一株同樣優(yōu)秀而又有互補(bǔ)作用的McAbCR4098。直接混合使用這兩株McAbs，并與HRIG進(jìn)行比較，結(jié)果表明，McAbs與HRIG在暴露后預(yù)防中的相仿，且與多株RV有良好的交叉反應(yīng)性，證明了重組

11、人源化抗RVMcAbs的實(shí)際可用性，甚至可以替代RIG。2008年Bakker又報(bào)告，該研究小組使用CLI84單克隆抗體雞尾酒療法在美國(guó)和印度已完成一期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所有試驗(yàn)對(duì)象使用一個(gè)劑量的CLI84(20IU/kg)后，從第l天到第14天均能在體內(nèi)檢測(cè)到具有保護(hù)效價(jià)(0.51U/mL)的狂犬病病毒中和活性抗體的存在，而直到21天都能檢測(cè)到抗體的存在。并且該臨床試驗(yàn)時(shí)未發(fā)現(xiàn)任何副作用，CLl84安全有效，臨床上可代替RIG用暴露后預(yù)防。3.3狂犬病治療性單克隆抗體的大規(guī)模生產(chǎn)與狂犬病治療性單克隆抗體發(fā)展同步，利用動(dòng)物細(xì)胞以及轉(zhuǎn)基因植物等大規(guī)模生產(chǎn)抗RV單克隆抗體以及多克隆抗體的研究也有

12、許多。2001年，Morimot等使用水泡性口炎病毒的糖蛋白基因換RV的糖蛋白基因，并且插入編碼人源MeAb的重鏈和輕鏈基因，從而改造RV疫苗株，并以此改造病毒作為載體，高效表達(dá)(約60pg/cell)抗RV的中和性huMcAbs。該重組病毒可以感染多種胞系并且沒有溶細(xì)胞作用，常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)就可以大量生產(chǎn)。通過轉(zhuǎn)基因植物也可大量生產(chǎn)重組抗RvMeAbs，重組MeAb在植物體內(nèi)可以被正確的表達(dá)、裝配以及糖基化oYoram通過土壤桿菌屬介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因植物，將抗RVMcAb的重鏈(heavychain,HC)融合在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)記憶信號(hào)Lys.Asp.Glu.,獲得了可以表達(dá)抗RVMcAb的轉(zhuǎn)移因植物。

13、這些研究可以很好地解決使用HRIG等抗血清防制狂犬病的高成本問題。此外，Motoi等人的一項(xiàng)研究在大量生產(chǎn)抗體方面做出了新的嘗試，他們通過大腸桿菌表達(dá)部分RV糖蛋白，免疫產(chǎn)蛋母雞，取得所產(chǎn)雞蛋，然后純化卵黃，獲得免疫球蛋白IgYo并通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明該抗體在體外可以特異性的束縛病毒感染細(xì)胞，甚至可以中和RV的感染力。小鼠保護(hù)性實(shí)驗(yàn)效果也很不錯(cuò)，有望替代人源或馬源RIG用于防治狂犬病。4.目前治療性狂犬病單克隆抗體上市銷售及注冊(cè)申報(bào)情況經(jīng)檢索，目前國(guó)內(nèi)外沒有治療性狂犬病單克隆抗體的上市銷售。國(guó)內(nèi)外在研的治療性狂犬病單克隆抗體都是特異性結(jié)合狂犬病毒G蛋白的單克隆抗體(抗RV-GPmAb)。41國(guó)內(nèi)

14、治療性狂犬病單克隆抗體國(guó)內(nèi)治療性狂犬病單克隆抗體注冊(cè)申報(bào)情況受理號(hào)藥品名稱藥品責(zé)型申請(qǐng)類型注冊(cè)類型承井日期CXSL0700014重爼人源抗狂犬病蓋單抗注射液治療用生物制品新藥12008-03-04CXSL0700013重俎人源抗狂犬病蓋單抗注射液治療用生物制品新藥1200T-11-11經(jīng)檢索，2009年，華北制藥新藥研發(fā)中心自主研發(fā)的重組人源抗狂犬病毒單抗注射液獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥人體臨床試驗(yàn)批件，成為我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組人源抗體的臨床試驗(yàn)批件。目前已完成一期臨床，即將啟動(dòng)二期臨床。BernhardDietzschold利用細(xì)胞融合技術(shù)制備了多株人抗狂犬病單克隆抗體，能特異

15、性結(jié)合狂犬病G蛋白的一株抗體MAb57能夠高效廣泛中和狂犬病毒并且對(duì)狂犬病攻擊的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物起到保護(hù)作用。該研究小組將Mab57基因?qū)隨PBN病毒表達(dá)系統(tǒng)在BSR細(xì)胞中制備了具有生物學(xué)活性的SO57單克隆抗體，但是該方法操作復(fù)雜穩(wěn)定性較差無(wú)法真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。華北制藥開發(fā)了能夠產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)狂犬病單克隆抗體S057的制備工藝，將S057基因在CHO細(xì)胞中表達(dá)，構(gòu)建了高效表達(dá)SO57的工程細(xì)胞，將其得到的抗體命名為NM57。通過該法SO57的表達(dá)量大100毫克/升，抗體均一穩(wěn)定性好。SO57抗體重鏈的氨基酸序列為：LmdwtwrfIf-/ql-zasga已kkpgssvJcvsskasggtfnrytv

16、nwvrqap61gqcLewmgg二壬二fgt己nymqrfade3t3taymavfsarenLL2Ldnsgtyyf5gwfdpwgqgtLvt/ssastk5skstmgg匸日日LgcL-7kdyf：二三二epvtvswn3gal-agvhtf：133wtvp3s3二gtgty二unvnlfikpantJcv2-dkrv已Qkmu：!kthtcppcpapellggpavfLf：pkpfd-LnLisxtp已ptu/zd-zah已:dp32Cevkfnwyvig-/evhndktkpreeqynBTyrdwlngkeykckrzsn?ralpap361ektskskgqprepqvyt

17、lppsreemtknuvsl-clvltgfypsdiavewesngqpenny2LktTppvldsdgsfilysklT-rdlfsrwqcggn丁fmumvnah已已LhnhytqkslSO57抗體輕鏈的氨基酸序列為：ORZGZM1msvptmawdllllslltqgtgswaqsaltqprsvsgspgq3vtisctgiL5sdiggynfvs61wyqqhpgkapklmiydatkrpsgvpdrfsg5k5crnta31tisglqaedesdyyccsyagd121ytpgwfgggtkltvlgqpksapsvtlfpp33eelqank：dtlvcli3dfypg

18、avtvawka1S1d35pvksgvetttpskqsnnkyaassylsl匸匚皂gwksh工已yscqzthegstvek匸片且口匸亡241cs4.2國(guó)外治療性狂犬病單克隆抗體荷蘭Crucell公司、美國(guó)MDS公司、印度RelClin公司等單位的合作者在2008年11月5日出版的Vaccine雜志上報(bào)告了抗狂犬病毒單克隆抗體雞尾酒CL184首次用于人類的兩組I期臨床研究資料。人單克隆抗體雞尾酒CL184包含兩種單抗：CR57和CR4098(均為IgGl)。這兩種單抗都是在人源PER.C6細(xì)胞系中產(chǎn)生，直接針對(duì)狂犬病毒非重迭的不同抗原表位，在與狂犬病毒的糖蛋白結(jié)合時(shí)相互無(wú)競(jìng)爭(zhēng)作用。CL1

19、84有希望作為狂犬病免疫球蛋白(RIG)的一種替代品用于狂犬病的暴露后治療。經(jīng)NCBI檢索未查找到CR57和CR4098重鏈和輕鏈氨基酸序列。4.3單克隆抗體(mAb)在狂犬病治療中存在的問題mAb難以應(yīng)對(duì)病毒多樣而復(fù)雜的變異，即使多mAb混合使用或者多克隆免疫球蛋白在某些人為因素面前也面臨著挑戰(zhàn)。RV除了基因復(fù)制過程中的錯(cuò)誤和紫外線照射發(fā)生變異外，還可通過不同毒株間同源重組而產(chǎn)生新的變異株。顯然無(wú)論RV自然變異，還是人為性突變,mAb在未來的狂犬病預(yù)防中都表現(xiàn)出滯后性。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，通過基因突變技術(shù)提前預(yù)測(cè)可能的變異，制備相應(yīng)分子模式的mAb可防患于未然。RV隱匿性侵襲及血腦屏障作用

20、在侵入神經(jīng)元細(xì)胞前期,RV表現(xiàn)出隱匿性入侵特征，如低RNA復(fù)制，低RV-GP抗原表達(dá)以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，此時(shí)無(wú)明顯癥狀，多疏于防范。一旦RV侵入神經(jīng)元細(xì)胞，便在很短的時(shí)間進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，此時(shí)患者也逐漸表現(xiàn)出各種特征性的臨床癥狀，血清內(nèi)RV抗體水平逐漸升高，但不能中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的病毒，其原因是血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)的作用使抗體等免疫性因子無(wú)法進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。mAb難以中和細(xì)胞內(nèi)RV在機(jī)體抗病毒免疫過程中，體液免疫主要清除細(xì)胞外的病毒，細(xì)胞免疫用于清除病毒感染細(xì)胞，因此mAb對(duì)狂犬病患者的治療作用還很有限，但過多的細(xì)胞免疫成分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)

21、會(huì)引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡,。如何清除病毒的同時(shí)盡量維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完整性，也是狂犬病治療中的難點(diǎn)之一。RV致病的多因素性狂犬病的高致死率，還與病毒基因組表達(dá)的磷蛋白(PP)、基質(zhì)蛋白(MP)有關(guān)oRV-PP是病毒RNA多聚酶的輔因子，參與病毒RNA復(fù)制，輔助RNA與NP組裝成核衣殼，并且在RV的逆神經(jīng)軸突播散中發(fā)揮一定作。最近研究發(fā)現(xiàn)，RV-PP可以通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STATI、STAT2結(jié)合抑制干擾素介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)途徑，或通過抑制干擾素調(diào)節(jié)因子3活性降低干擾素0的誘導(dǎo)表達(dá),并影響JAK/STAT信號(hào)途徑，藉此病毒可以抑制感染細(xì)胞凋亡并存活于細(xì)胞內(nèi)。RV-MP也參與病毒的組裝

22、，并且影響病毒從胞內(nèi)釋放。Finke等將弱毒株歐洲蝙蝠源RV的M基因（編碼基質(zhì)蛋白）組進(jìn)M基因缺失的RV中，重組病毒感染細(xì)胞后釋放減少，病毒RNA在細(xì)胞內(nèi)大量積累。并且RV-MP還可以通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)途徑和抑制細(xì)胞色素C氧化酶途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這也可能是RV致神經(jīng)系統(tǒng)病變的重要機(jī)制之一。因此，抗RV-GPmAb單獨(dú)應(yīng)用在狂犬病治療中價(jià)值很有限，還需要從多途徑上進(jìn)行干預(yù)，如病毒毒性蛋白的表達(dá)、病毒組裝、病毒向胞外釋放等。B.狂犬砌人免疫球要白EJ藥堆字5口越口口5K(瞻生頻制苑有跟掛司B5WEOOB0DDB56)備注1馬抗狂犬病血清制法取狂犬病固定毒免疫的馬血漿，每1ml的效價(jià)不得低

23、于80國(guó)際單位。血漿用水適當(dāng)稀釋，加入胃蛋白酶消化，消化液經(jīng)硫酸銨鹽析，明磯吸附，濃縮，調(diào)整氯化鈉及蛋白含量。加適量防腐劑，調(diào)節(jié)pH,除菌濾過，無(wú)菌灌裝制成。表1國(guó)內(nèi)抗狂犬病血清生產(chǎn)銷售廠家生物制品.關(guān)鍵字抗狂犬病血活.的內(nèi)容列表-共有6條記錄1.抗狂犬病血淸國(guó)藥220043065上海賽倫生物技術(shù)有限公司86900743000100)2.抗狂犬病血清國(guó)藥準(zhǔn)字S10820086蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司86905897001225)3.抗狂犬病血渚國(guó)藥堆字S10820085蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司86905897001201)抗狂犬病血淸國(guó)藥堆字S10820036武漢生物制品研究所有限

24、責(zé)任公司86901960001130)匕呂:分上痣島：:主ra-t-life-=THI-I.1_L主一斗從知出ll口1：11亡匚匕右尺曰主&丿l!i-ii-i-I-I-IHi表2目前國(guó)內(nèi)抗狂犬病血清注冊(cè)受理情況受理號(hào)藥品容稱藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)類型承辦日期CYSB1300107抗狂犬病血清治療用生物制品補(bǔ)充申潔2013-09-26CYSB05000T7抗狂犬病血清治療用生物制品補(bǔ)充申潔2005-06-19CYSB0500063抗狂犬病血清預(yù)防用生物制品補(bǔ)充申潔2005-05-25備注2狂犬病人免疫球蛋白制備方法取用人用狂犬病疫苗按國(guó)家批準(zhǔn)的免疫程序?qū)】但I(xiàn)血員進(jìn)行自動(dòng)免疫所采集的血漿,每批最少

25、應(yīng)由100名以上免疫獻(xiàn)血員的血漿混合，合并后血漿的狂犬病抗體每1ml的效價(jià)應(yīng)不低于10國(guó)際單位。用低溫乙醇蛋白分離法分段沉淀提取免疫球蛋白組分，經(jīng)超濾或冷凍干燥、滅活病毒處理等工序制得，其免疫球蛋白純度應(yīng)大于90%。然后配制成狂犬病抗體效價(jià)每1ml不低于100國(guó)際單位的溶液，加適量穩(wěn)定劑，除菌濾過，無(wú)菌灌裝制成。表3國(guó)內(nèi)狂犬病人免疫球蛋白生產(chǎn)銷售廠家生豹制關(guān)建乎-MAS*人免現(xiàn)坯並白-的內(nèi)容列盟共召33圭遲衆(zhòng)1旺犬那人免疫琲蜜白(S1邁惟乎52口口盟1附上綺廝興底帝般餡育眼舍刊86900790166)已旺朮鋼人免壓球覆白CHlK?ftS2a0fl3140上觸研滅醫(yī)彌般冊(cè)有眼公罰e6900T9-

26、4MOIS9)3隹測(cè)鼻人免睡球聖白宇320083134上牌粘興匠陽(yáng)嘶百眼益詞900794017314.5E式確人協(xié)邊對(duì)疆白(：12靖準(zhǔn)芋SiCiEWMTift岳生的制苗奮限第司乩註犬痢人兔坯瑋H自cea藥準(zhǔn)護(hù)sme前osrtj岳生恂制藥賁眼證司e&Bco9oocie&3jtoa義準(zhǔn)乎刃武沒生冊(cè)割品yi宛闊茴跟？tifit包e&9oicooo553）日狂吸劇人免產(chǎn)琲戲白國(guó)為惟乎HJSSGffT少菲e鄧生梆甜品音限公利66QO4143HK13T）95l!*CfllA5teEFraf白倨再惟于蒼2OW】07廠?F衛(wèi)怔生*恫藥可眼仝利86血KI卅bdocsm）io白(QJEfltssooajoi廠爭(zhēng)-

27、滴4T寶籾創(chuàng)河冃幅處利sssoaixcoci,mju旺大冊(cè)人也越時(shí)班白OH邁燃護(hù)S50GE3009華蘭塵竊工W!檢冊(cè)可腺公畫8allS4XXMld）12任北礦人電&序垢白EGO海堆子SSOIIMMWsns?(ftWPRit)s904朋弓occ珀a)1351犬協(xié)人?tfiS時(shí)豈白FBl54tt子520831劉山西踴寶生鈕W品穆忖百營(yíng)司B5MEWHKMMH95Jit.iJHASfeSFT3f白ldKTtTS2OOS3076武很中JWWiiS主*訓(xùn)!1品PR#気任公司B69CI-JS9OOO1-4*JisttmAftSfrar白巾茁惟TS2DD53山哥E癢生!品苛瞅公利B89CflH3M173）&證七噴人卻BEfTH白廠弔衛(wèi)悅殆功Of再右P0套石：WWJit窕大購(gòu)人耗m言（cd1*00蚌準(zhǔn)*a0ft04堆二宮謁工外粽恂口朗縈釗1fMASiT2QCQJraotiCtiiC審立“ow他鴉生彷制跖繪