1、產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）培訓第1頁，共31頁。 產(chǎn)NDM-1（New Delhi Metallo-lactamase 1, 型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶）泛耐藥腸桿菌科細菌(以下簡稱產(chǎn)NDM-1細菌)是新近報道的泛耐藥細菌，由于其廣泛耐藥性導致感染治療十分困難。為指導臨床正確認識與診療這類細菌感染，特制定本指南。第2頁，共31頁。培訓內(nèi)容一、病原與流行情況二、抗生素分類回顧與分級管理 制度三、臨床特點四、實驗室診斷五、治療六、預防和控制第3頁，共31頁。一、病原與流行情況細菌產(chǎn)生能水解-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的-內(nèi)酰胺酶，是細菌對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大

2、多能產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，已經(jīng)確定的-內(nèi)酰胺酶有數(shù)百種；各種酶分子結(jié)構(gòu)和對-內(nèi)酰胺類水解能力存在較大差異，一般根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D四大類，其中B類酶在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬-內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。金屬-內(nèi)酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來，在腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬-內(nèi)酰胺酶除NDM-1外，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。第4頁，共31頁。一、病原與流行情況最早報道的產(chǎn)NDM-1細菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印

3、度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對所有-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細菌攜帶一種新型金屬-內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點命名這種酶為NDM-1，其后還在這名患者糞便中分離到產(chǎn)NDM-1的大腸埃希菌。第5頁，共31頁。一、病原與流行情況根據(jù)上述研究結(jié)果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2%-13%，主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相

4、關(guān)感染等。在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國香港地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報道。第6頁，共31頁。一、病原與流行情況可能的傳播途徑：主要通過密切接觸，如污染的手和物品等方式感染。第7頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧 抗生素指由細菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝物，能干擾其它生活細胞發(fā)育功能的化學物質(zhì)。一般分為殺菌性和抗菌性抗生素。常用的臨床的抗生素是從微生物培養(yǎng)液中提取或用半合成法制造。 合理使用抗生素要可以治療疾病，但在治療疾病的同時，抗生素也鍛煉了細菌的耐藥能力，隨之產(chǎn)生了一定的耐藥性，濫用抗生素，

5、可以導致菌群失調(diào)，最終致抗生素對細菌不再敏感，那就是人類的災(zāi)難。第8頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧1、-內(nèi)酰胺類2、氨基糖甙類3、大環(huán)內(nèi)酯類4 、酰胺類（氯霉素）5、四環(huán)素類6、主要用于個G+菌的抗生素7、主要用于個G-菌的抗生素8、喹諾酮類9、抗腫瘤抗生素10、抗真菌抗生素第9頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧1、-內(nèi)酰胺類（1）青霉素類 代表藥物：青霉素、氨芐青霉素、苯唑青霉素（2）頭孢菌素類 代表藥物： 第一代：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢甲氧噻吩 第三代：頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟（3

6、）碳青霉烯類：亞胺培南、美洛培南、伊米培南第10頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧2、氨基糖甙類代表藥物：硫酸阿米卡星、硫 酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、 硫酸鏈霉素、妥布霉素3、大環(huán)內(nèi)酯類 代表藥物：阿奇霉素、紅霉素、 白霉素、麥迪霉素第11頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧5、四環(huán)素類 代表藥物： 四環(huán)素、金霉素、土霉素6、其它主要用于個G+菌的抗生素代表藥物： 萬古霉素、林可霉素7、其它主要用于個G-菌的抗生素代表藥物：多粘菌素、磷霉素第12頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（一）抗生素分類回顧8、喹諾酮類代表藥物：

7、氟哌酸、環(huán)丙沙星 氧氟沙星9、抗腫瘤抗生素代表藥物： 絲裂霉素、放線菌素D等10、抗真菌抗生素代表藥物：灰黃霉素第13頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（二）抗生素的分級管理1、青霉素類一線抗菌藥物：青霉素、青霉素V鉀、苯唑西林、氯唑西林、氨芐青霉素、 卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林 三線抗菌藥物：美羅培南 2、頭孢菌素類 一線抗菌藥物：頭孢氨芐、頭孢替安、頭孢羥氨芐、頭孢西丁、頭孢唑啉、 頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢匹胺、頭孢硫脒 二線抗菌藥物：頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢米諾、頭孢他啶、頭孢地尼、頭孢拉氧、頭孢替唑、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢哌酮、

8、頭孢孟多 三線抗菌藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑南 3、其他-內(nèi)酰胺類酶抑制劑 一線抗菌藥物：阿莫西林克拉維酸鉀、阿莫西林舒巴坦 二線抗菌藥物：頭孢哌酮舒巴坦、派拉西林舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦 三線抗菌藥物：亞胺培南西司他丁、帕尼培南倍他米隆 第14頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（二）抗生素的分級管理4、氨基糖苷類 一線抗菌藥物：丁胺卡那、慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素 二線抗菌藥物：奈替米星、妥布霉素、依替米星、大觀霉素、異帕米星 5、酰胺類 二線抗菌藥物：氯霉素 6、糖肽類 三級抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧 7、大環(huán)內(nèi)酯類 一線抗菌藥物：紅霉素、琥乙紅霉素、吉他

9、霉素、乙酰吉他霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素 8、四環(huán)素 一線抗菌藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素 二線抗菌藥物：米諾環(huán)素 9、磺胺類 一線抗菌藥物：磺胺甲惡唑、甲氧芐啶第15頁，共31頁。二、抗生素分類回顧與分級管理制度（二）抗生素的分級管理10、喹諾酮類一線抗菌藥物：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星二線抗菌藥物：氟羅沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、 莫西沙星 三級抗菌藥物：帕珠沙星 11、呋喃類一線抗菌藥物： 呋喃妥因、呋喃唑酮 12、抗真菌藥一線抗菌藥物： 制霉菌素、克霉唑、聯(lián)苯芐唑、特比奈酚、酮康唑、 氟胞嘧啶 二線抗菌藥物：氟康唑、咪康唑 三級抗菌藥物：伊曲康唑、兩性

10、霉素B 13、硝咪唑類 一線抗菌藥物：甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑 二線抗菌藥物：奧硝唑 第16頁，共31頁。三、臨床特點易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護室、 長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等第17頁，共31頁。三、臨床特點 產(chǎn)NDM-1細菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關(guān)肺炎、血流感染、導管相關(guān)感染等。感染患者抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效，需要考慮產(chǎn)NDM-1細菌感染可能，及時采集臨床樣本進行細菌檢測。第18頁，共31頁。四、實驗室診斷產(chǎn)NDM-1細菌的實驗室診斷包括表型篩查、表型確認和基因確證三個步驟。（一）表

11、型篩查在細菌藥物敏感性測定中，以美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細菌產(chǎn)酶情況進行初步篩查，如果達到以下標準，需要進行表型確認。厄他培南特異性較低，不推薦用于篩查試驗。1.K-B法：美羅培南（10g紙片）或亞胺培南（10g紙片）抑菌圈直徑22mm。2.MIC測定法：美羅培南MIC2mg/L；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC2mg/L。第19頁，共31頁。四、實驗室診斷（二）表型確認 雙紙片協(xié)同試驗:采用亞胺培南(10g)、乙二胺四乙酸鹽（EDTA）（1500g） 兩種紙片進行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙

12、片方向處，亞胺培南抑菌圈擴大，即可判定產(chǎn)金屬酶。 采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合紙片進行K-B法藥敏試驗，復合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合E試條協(xié)同試驗測定MIC，單藥與復合制劑的MIC比值8，即可判定產(chǎn)金屬酶。第20頁，共31頁。四、實驗室診斷（三）基因確證 采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及產(chǎn)物測序，確定菌株是否攜帶blaNDM-1基因。 各醫(yī)院對陽性結(jié)果須加以復核，同時將菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測確證。第21頁，共31頁。五、治療 目前有關(guān)產(chǎn)NDM-1細菌感染治療的臨床研究較少。產(chǎn)NDM-1細菌幾乎對所有-內(nèi)酰胺抗菌

13、藥物耐藥，同時由于細菌具有其它耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。第22頁，共31頁。五、治療（一）治療原則1.依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。2.臨床微生物室應(yīng)擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括范圍更廣的非-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。3.去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等。4.積極治療原發(fā)疾病。5.根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療。第23頁，共31頁。五、治療（二）抗菌藥物1.替加環(huán)素（tigecycline）:四環(huán)素類衍生物，超

14、廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM-1細菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細菌感染有一定療效。2.多粘菌素（polymyxins）:屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對產(chǎn)NDM-1細菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥?？诜晃?，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。3.碳青霉烯類：產(chǎn)NDM-1細菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和其它藥物聯(lián)合使用。4.氨基糖苷類：不同藥物間呈部分交叉耐藥

15、，我國臨床分離的產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。5.氟喹諾酮類：腸桿菌科細菌對喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果選擇藥物。6.磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。第24頁，共31頁。五、治療（三）治療方案1.輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等，也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。2.重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果，選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)

16、素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合多粘菌素、喹諾酮類聯(lián)合碳青霉烯類等。應(yīng)嚴密觀察患者治療反應(yīng)，及時根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。第25頁，共31頁。六、預防和控制（一）加強產(chǎn)NDM-1細菌的監(jiān)測。發(fā)現(xiàn)或懷疑產(chǎn)NDM-1細菌后及時加以確認，并反饋相關(guān)科室，指導治療與感染控制，同時按規(guī)定報告；各醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)定期回顧耐藥監(jiān)測結(jié)果，如有產(chǎn)NDM-1細菌被遺漏，及時采取補救措施。第26頁，共31頁。六、預防和控制（二）加強抗菌藥物合理使用管理。 嚴格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定，將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進行

17、管理。第27頁，共31頁。六、預防和控制（三）加強醫(yī)院感染預防與控制。1.加強醫(yī)務(wù)人員感染控制教育、培訓，強化對NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。2.在進行各種侵襲性操作中，嚴格執(zhí)行無菌操作。3.嚴格執(zhí)行醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生規(guī)范（WS/T313-2009）：醫(yī)療機構(gòu)必須提供充足的手衛(wèi)生設(shè)施。醫(yī)務(wù)人員在接觸病人前后、進行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。第28頁，共31頁。六、預防和控制（三）加強醫(yī)院感染預防與控制。4.加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫(yī)務(wù)人員和病人頻繁接觸的物體表面，如生命監(jiān)護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫(yī)療器械的面