1、一氧化氮（NO）是具有高度反應(yīng)性的自由基，在體內(nèi)經(jīng)NO合酶催化，從L-精氨酸產(chǎn)生。NO作為細胞信使，介導(dǎo)環(huán)磷鳥苷（cGMP）生成的增加，發(fā)揮生物學(xué)作用。一、NO的生物學(xué)特性（一）NO的生成第一步反應(yīng)，NOS接受NADPH提供的電子，使酶分子中的FAD/FMN還原，在Ca2+/CaM和O2的協(xié)助下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子羥化，形成中間產(chǎn)物N-羥基-L-精氨酸（NHA）。第二步反應(yīng)，NHA在NADPH和四氫蝶呤的協(xié)助下進一步氧化，生成NO和胍氨酸（圖9-1）。（二）NO的代謝很快被氧化代謝，半衰期35s。代謝產(chǎn)物為硝酸根和亞硝酸根。NO還可與亞鐵血紅素和-SH鍵結(jié)合而失活。（二）NO的信號

2、轉(zhuǎn)導(dǎo)機制NOS的生物學(xué)特點分類內(nèi)皮型（endothelial NOS，eNOS），又稱型NOS、NOS-3，主要存在于血管內(nèi)皮細胞、血小板、心肌內(nèi)膜及腦和神經(jīng)組織中。神經(jīng)元型（neuronal NOS，nNOS），又稱I型NOS、NOSL-1、bNOS，主要存在于腦、脊髓和外周非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經(jīng)，當(dāng)相應(yīng)神經(jīng)元需要時，催化產(chǎn)生極微量（picomolar）的NO。誘生型NOS （inducible NOS，iNOS），又稱型NOS、NOS-2、macNOS、hepNOS，存在于除神經(jīng)元外的多種組織中，正常情況下不表達，但在炎癥和免疫反應(yīng)剌激下，iNOS mRNA被誘導(dǎo)表達。根據(jù)NO

3、S表達調(diào)節(jié)以及精氨酸類似物對其抑制的IC50值，將eNOS和nNOS歸為原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）。被內(nèi)毒素和細胞因子（cytokines）激活的巨噬細胞，以及肝實質(zhì)細胞、免疫細胞和平滑肌細胞中，炎性細胞因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)iNOS表達。必須指出，對NOS的傳統(tǒng)分型并不是絕對無誤的，因為已有不少實驗證實，eNOS的激活可以不依賴Ca2+。iNOS在人支氣管上皮細胞有原生型表達。2. NOS基因和NOS結(jié)構(gòu)NOS cDNA分子克隆證實至少有3種基因編碼NOS家族，即nNOS、iNOS和eNOS。三者之間約有50左右的同源性。nNOS和eNOS之間同源性更高，約60。而

4、對于每1種NOS，種屬之間的同源性可達8094。其竣基端1/2側(cè)與細胞色素P-450還原酶相似，同源性約36%，這一部分是相當(dāng)保守的。氨基端1/2側(cè)還含有血紅素、CaM、四氫蝶呤、L-精氨酸的結(jié)合序列，但其定位不是很明確，尤其是四氫蝶呤和L-精氨酸。比較幾種NOS的N末端發(fā)現(xiàn)，nNOS比其他NOS多出一部分約232個氨基酸，還不清楚此差異的意義。（三） NO生成的調(diào)節(jié)精氨酸/NO通路可被L-精氨酸擬似物及其他化合物抑制，最常用的NOS抑制劑為N單甲基L精氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）。擬似精氨酸胍基部分的非氨基酸化合物也能抑制NOS，如氨基胍（aminog

5、uanidine），這些抑制劑常被作為NO生物學(xué)研究工具藥，其中對iNOS有選擇性抑制作用的一些藥物有臨床應(yīng)用前景（表9-3）。表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑名稱作用性質(zhì)特點N-單甲基-L-精氨酸（L-NMMA）與L-精氨酸競爭NOS，非選擇性NOS抑制劑，抑制nNOS=eNOSiNOSN-硝基-L-精氨酸（N-nitro-L-arginine，L-NA）似L-NAME，但穩(wěn)定。非選擇性NOS抑制劑，nNOS=eNOSiNOS表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù))名稱作用性質(zhì)特點N-氨基-L-精氨酸（N-amino-L-arginine，L-NAA）nNOS=iN

6、OSeNOS7-硝基吲唑（7-notroindazole，7-NI）nNOS=eNOS=iNOSN-亞氨乙基-L-鳥氨酸（N-iminoethyl-L-ornithine，L-NIO）iNOSeNOS=nNOS表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù))名稱作用性質(zhì)特點L-N-硝基精氨酸甲酯L-N-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)與L-精氨酸競爭NOS，非選擇性強效抑制劑，nNOS=eNOSiNOSN-氨基胍（N-aminoguanidine）iNOSeNOS=nNOSLY83583（6-amilino-518-quinolinedione）抑制

7、NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù))名稱作用性質(zhì)特點美藍methylene blue MBsGC抑制劑，NO清除劑，易透人細胞血紅蛋白hemoglobin（Hb）與NO結(jié)合使之失活，不能透入細胞氯化二苯碘diphenylene-iodonium chloride（DPI）NOS不可逆性抑制劑一、NO的滅活NO可被體內(nèi)多種物質(zhì)如超氧陰離子、血紅素、各種含鐵血紅素酶巰基化合物滅活，半衰期僅數(shù)秒，故僅限于局部發(fā)揮作用。內(nèi)源性NOS抑制物及其代謝酶系統(tǒng)內(nèi)源性抑制物：非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginie，ADMA）

8、和N-單甲基-L-精氨酸（L-N-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME)內(nèi)源性抑制物在調(diào)節(jié)體內(nèi)NO合成中起關(guān)鍵作用。代謝酶系統(tǒng)：蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）催化，S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，催化蛋白或多肽中的精氨酸殘基甲基化，最后經(jīng)蛋白酶水解而產(chǎn)生ADMA。PRMT I催化產(chǎn)生非對稱二甲基精氨酸（ADMA）PRMT II催化產(chǎn)生對稱性二甲基精氨酸（SDMA）， SDMA不具抑制NOS生物活性。代謝酶系統(tǒng)：ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺。 圖9-2 細胞內(nèi)NO合成調(diào)節(jié)系統(tǒng)L-精氨酸 O2NOSNOADMAL-胍氨酸和二甲胺

9、DDAH（-）（-）二、NO的生物學(xué)作用及其機制NO是具有高度反應(yīng)性的自由基，在體內(nèi)廣泛存在，為一種細胞信號分子。（一）作為化學(xué)介質(zhì)調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)NO生物學(xué)效應(yīng)主要通過提高環(huán)磷鳥苷（cGMP）水平來實現(xiàn)。NO與其靶酶（可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，sGC）上亞鐵血紅素的亞鐵基結(jié)合，sGC變構(gòu)激活，在Ca2+參與下，催化三磷酸鳥苷酸環(huán)化為cGMP。1. 維持血管平滑肌緊張度（1）血管松弛 ：NO即為EDRF。在化學(xué)或血管張力剌激下，血管內(nèi)皮生成NO，進入相鄰的平滑肌細胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最終引起肌球蛋白的輕鏈去磷酸化，引起血管平滑肌松弛。 NO與內(nèi)皮素（endothelins）保持動

10、態(tài)平衡：若血管內(nèi)皮受損或功能缺陷（eNOS活性低下），則NO合成減少，內(nèi)皮素的縮血管作用相對占優(yōu)勢。（2）控制血管有關(guān)的血流動力學(xué)特性紅細胞在肺中被氧化，血紅蛋白亞硝基化，并在血流中循環(huán)，在動靜脈運輸中釋放NO基團。血紅蛋白的這種變構(gòu)和帶電子性質(zhì)，與調(diào)節(jié)血管、控制血壓及高效地將氧送到組織有關(guān)。這種血紅蛋白NO相關(guān)活性傳遞，顯示S亞硝基血紅蛋白可能有治療意義。（3）調(diào)節(jié)離子通道開放K+通道被NO打開，是心外膜較大冠脈舒張的主要原因。在基底動脈，NO可降低L型Ca2+通道開放，從而控制血管緊張度。（4）血管緊張素相互作用在高血壓大鼠，觀察到NO通過兩種方式與血管緊張素相互作用，一是在平滑肌水平抑制

11、對方的直接作用；二是通過增加對方合成與釋放，而間接增強對方的作用，從而控制血管緊張度及全身循環(huán)。2. 抑制心肌收縮力：心肌中存在eNOS和iNOS。通過cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌L型鈣電流，從而降低收縮力。改變心肌收縮蛋白對Ca2+的親和力。激活cAMP磷酸二酯酶，降低細胞內(nèi)cAMP水平。NO代謝為過氧亞硝基陰離子（ONOO-），使心肌收縮蛋白硝基化。3.對心肌細胞凋亡的調(diào)控：促凋亡和抗凋亡雙重作用。NO代謝為過氧亞硝基陰離子（ONOO-），直接促進調(diào)亡。通過其他途徑誘導(dǎo)凋亡。通過上調(diào)Bcl-2表達，抑制L型鈣通道，阻止細胞色素C釋放，caspas S-亞硝?；瘉碜柚拐{(diào)亡發(fā)生。4.

12、抑制血小板聚集和粘附血管內(nèi)皮持續(xù)合成NO至血管腔內(nèi)表面，血小板本身也能合成NO，抑制血小板在血管內(nèi)皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。 NO的這種生物學(xué)效應(yīng)，在不影響血壓的生理濃度時就十分顯著，具有臨床應(yīng)用前景。5. 抑制血細胞黏附NO能抑制P-選擇素介導(dǎo)的中性粒細胞的黏附作用。抑制黏附分子CD1、CD18等的表達等。6. 調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞增生NO能抑制血管內(nèi)皮細胞合成膠原蛋白，抑制血管平滑肌細胞的增殖。故有抑制血管損傷初期的血管平滑肌過度增生作用。7. 促進血管增生NO在血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）下游介導(dǎo)其促血管生成作用。NO還在上游促進VRGF表達增強。8. 清除氧自由基3NO+O2-+H

13、2O 3NO-+2H+當(dāng)NO增多時，通過清除自由基而抑制細胞膜脂質(zhì)過氧化。（二）NO與心血管系統(tǒng)疾病1. 心臟發(fā)育不良NO調(diào)控胚胎心臟發(fā)育。eNOS敲除小鼠模型易發(fā)生主動脈、二尖瓣畸形。2. 動脈粥樣硬化危險因素使ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）減少，減少NO合成，O2-增加，損傷血管。3. 高血壓高血壓的形成是一個復(fù)雜的病理生理過程。一旦內(nèi)皮細胞促進血管收縮的因子釋放增加（如內(nèi)皮素、Ang II等），而NO不能相應(yīng)增加時可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生和發(fā)展。4. 缺血再灌注損傷再灌注時， O2-增加并和NO生成ONOO-，產(chǎn)生細胞膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致NO釋放減少，引起血小板黏附/聚集、冠脈

14、流量減少、缺血加重和收縮功能障礙。炎癥時iNOS活化，產(chǎn)生過量NO，生成ONOO-而加重細胞膜損傷。三、eNOS和DDAH遺傳多態(tài)性與心血管疾病eNOS基因G894T和T786C突變以及4ab多態(tài)性與冠心病發(fā)生有關(guān)。二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）基因也被認(rèn)為是一個心血管疾病相關(guān)基因。四、NO與神經(jīng)系統(tǒng)1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在精氨酸/NO通路。主要分布在小腦、上下丘腦、嗅球的粒細胞層、大腦皮質(zhì)、海馬、垂體后葉和視網(wǎng)膜的自主神經(jīng)纖維。腦血管和膠質(zhì)細胞的eNOS和iNOS也生成NO，對腦血流及炎癥反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。NO在中樞所起的生物學(xué)作用主要有以下幾個方面：（1）NO作為一種神經(jīng)信息

15、傳遞物質(zhì)：參與新的記憶形成，但不影響對記憶的保持。 NO還是一種特異的逆行信使，強化突觸前谷氨酸釋放。在此處nNOS的活化，與N甲基D天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體有關(guān)。隨著突觸后NMDA受體的活化，激活Ca2+內(nèi)流，從而激活nNOS，合成釋放NO。產(chǎn)生的NO擴散至突觸前末梢并活化sGC，使得cGMP水平升高，增加谷氨酸釋放，這在海馬和紋狀體尤為明顯。海馬的長時程增強（long-term potentiation，LTP）是一種長期突觸調(diào)節(jié)形式，NO作為一種擴散信號，將LTP擴散至相鄰神經(jīng)元的突觸。（2）影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放NO供體可誘導(dǎo)皮層神經(jīng)原GABA或AChde釋放在海馬可促進去甲腎

16、上腺素的釋放在紋狀體可增加多巴胺的基礎(chǔ)釋放（3）對NMDA （N-甲基D-天門冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受體通道的調(diào)解作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，廣泛存在著NMDA受體，NMDA受體的興奮與抑制不僅與神經(jīng)元本身的生長和突觸的塑造有關(guān)，而且還與大腦的認(rèn)知功能、大腦的發(fā)育以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時神經(jīng)細胞的死亡或凋亡有關(guān) NO供體藥物可使NMDA受體電流減少。（4）對腦血流的調(diào)節(jié)作用維持腦血管的舒張狀態(tài)腦局部區(qū)域血流量調(diào)節(jié)缺血時NO短暫增高，可對抗缺血損傷（5）參與一些行為調(diào)節(jié)：下丘腦是中樞最富含NOS的區(qū)域之一，其中室旁核中NOS的活性正常與否，與陰莖勃起及哈欠等行為有關(guān)。鑒于嗎啡

17、作用于室旁核受體，可拮抗阿樸嗎啡和縮宮素誘導(dǎo)的陰莖勃起和哈欠，表明嗎啡的作用是由于下丘腦室旁核中NO的一種下調(diào)的活性所介導(dǎo)的。（6）維持與強化痛覺脊髓淺表及背側(cè)根神經(jīng)節(jié)存在NOS。該處局部產(chǎn)生的NO與脊髓感受神經(jīng)元對疼痛感覺過程有關(guān)。來自外周纖維記錄痛覺和異位沖動發(fā)放，通過脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor) 受體活化或延伸傳人的輸入，產(chǎn)生痛覺強化。（7）對自主神經(jīng)的作用通過參與前列腺素介導(dǎo)的交感神經(jīng)的活化作用，中樞NO尚能抑制外周迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌作用。（8）對神經(jīng)原的細胞毒性作用在許多病理情況下，NO可造成或加重神經(jīng)元的損傷和死亡。nNOS敲除小鼠

18、在腦梗死模型中，腦梗死體積比正常小鼠下降40%。2. 外周神經(jīng)系統(tǒng)外周植物神經(jīng)中，有一類能表達nNOS的非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經(jīng)，其突觸前末梢合成釋放的NO，作為神經(jīng)遞質(zhì)可對許多NANC能神經(jīng)支配的器官產(chǎn)生特殊的生理作用。（1）調(diào)節(jié)胃腸道功能胃腸道腸肌層NANC神經(jīng)去極化，釋放的NO作為神經(jīng)遞質(zhì)，可產(chǎn)生與胃腸道蠕動有關(guān)的松弛。（2）調(diào)節(jié)呼吸道功能在人類呼吸道，NO作為一種抑制性遞質(zhì)，起著重要的調(diào)節(jié)作用。 NANC能神經(jīng)釋放NO不僅能松弛氣道平滑肌，還能抑制膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿。膽堿能神經(jīng)過多釋放乙酰膽堿是支氣管哮喘中氣道高反應(yīng)性的重要機制之一。（3）調(diào)節(jié)生殖泌尿道功能分布至陰莖的盆

19、神經(jīng)叢含有高濃度的nNOS。NO是調(diào)節(jié)陰莖勃起的NANC能神經(jīng)遞質(zhì)，其機制是NANC能神經(jīng)纖維Na+通道活化，釋放NO引起陰莖海綿體松弛，血液流入而導(dǎo)致陰莖勃起。（4）胰島素分泌過程的重要調(diào)質(zhì)內(nèi)分泌細胞和胰島神經(jīng)中有NOS活性，NO是胰島素分泌的抑制性調(diào)質(zhì)。體內(nèi)S亞硝基硫醇的形成，改變了細胞關(guān)鍵的細胞內(nèi)和/或膜巰基的平衡。生理量的自由基NO和H2O2決定著體內(nèi)還原型和氧化型谷脫甘膚（GSH/GSSG）比值降低或升高，在胰島素分泌過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。（5）抑制嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺乙酰膽堿或去極化可引起嗜鉻細胞釋放兒茶酚胺及鈣內(nèi)流。腎上腺嗜鉻細胞和內(nèi)皮細胞間存在功能上的相互作用，并存在與之有關(guān)

20、的NO/鳥苷酸環(huán)化酶通路。嗜鉻細胞鄰近的內(nèi)皮細胞及神經(jīng)末梢中的心房利鈉肽和NO，能通過鳥昔酸環(huán)化酶活化，并抑制Ca2+經(jīng)由電壓活化的鈣內(nèi)流，介導(dǎo)cGMP-依賴性蛋白激酶（PKG）的活化作用，增進與遞質(zhì)釋放有關(guān)的突觸囊泡蛋白磷酸化，從而抑制乙酰膽堿或去極化等促進的兒茶酚胺釋放。二、NO與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?）腦缺血缺血后eNOS表達增多，具有調(diào)節(jié)局部血流、改善循環(huán)的作用。缺血時nNOS活性增加，與介導(dǎo)缺血早期神經(jīng)元的壞死有關(guān)。（2）蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生率高達31.6%-60%。這種腦血管痙攣與血管外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸減少有關(guān)。（3）偏頭痛偏頭痛的發(fā)作過程中

21、存在L-精氨酸/NO/cGMP途徑。NO供體硝酸甘油可誘發(fā)或加重偏頭痛NOS抑制劑L-NMMA可明顯減輕偏頭痛的發(fā)作。（4）其它與NO相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病阿爾茲海默病帕金森病癲癇亨廷頓?。ê嗤㈩D病OMIM143100是一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率為1/10000。大部分患者發(fā)病年齡在二十多歲。典型的亨廷頓病的臨床癥狀有：進行性舞蹈樣徐動癥，強直，癡呆，通常伴有癲癇。在舞蹈病出現(xiàn)大約十年前患者可表現(xiàn)為精神和行為異常。經(jīng)X射線衍射可見尾狀核特征性的萎縮。本病的分子基礎(chǔ)是位于4p16.3的IT15基因編碼區(qū)多態(tài)性位點CAG重復(fù)序列增加超過其正常變化范圍所致 ）肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、肌病、

22、腦炎、腦脊髓損傷。三、NO供體的臨床應(yīng)用前景NO對心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的作用，具有廣泛的醫(yī)用價值及開發(fā)前景。由于NO在體內(nèi)半衰期極短，僅數(shù)秒鐘，一般僅起局部作用；而且，吸入NO給藥的途徑不方便。故開發(fā)有臨床實用價值的NO供體，既可作為一種NO體內(nèi)的運輸形式，又可作為一種貯存形式，明顯延長半衰期。現(xiàn)已有幾類不同結(jié)構(gòu)的NO供體用于臨床，在治療多種疾病中起重要作用。（一）NO供體藥物的分類NO供體是指具有能釋放NO的不同結(jié)構(gòu)的化合物。它們的化學(xué)活性取決于相關(guān)氮原子的氧化狀態(tài)，它控制著生理性轉(zhuǎn)化NO（一種+2價的氧化狀態(tài)）的速率與程度。由于各類NO供體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)各不相同，它們要呈現(xiàn)生物學(xué)活性就需

23、要種類各異的酶系統(tǒng)（表9-4）。因此，產(chǎn)生的作用也不盡相同，例如，有機硝酸酯類為選擇性降低心臟前負荷的靜脈舒張劑，而硝普鈉則對動靜脈血管的舒張作用相等。該差異可能系血管不同部位酶活性表達不同；或由于體內(nèi)硝普鈉主要為非酶產(chǎn)生NO，因而更易均勻分布而致。表9-4NO供體藥物的分類及特征化學(xué)分類總體結(jié)構(gòu)舉例氧化狀態(tài)（NO+2）合成NO的機制有機硝酸酯類R3C-ONO2硝酸甘油，硝酸異山梨酯+5大多數(shù)經(jīng)酶催化有機亞硝酸酯類R3C-ONO亞硝酸異戊酯，亞硝酸異丁酶+3酶催化及化學(xué)水解無機亞硝基化合物(CN)5Fe2+NO硝普鈉+3化學(xué)還原和酶催化表9-4 NO供體藥物的分類及特征(續(xù))化學(xué)分類總體結(jié)構(gòu)舉

24、例氧化狀態(tài)（NO+2）合成NO的機制斯德酮胺類脈導(dǎo)敏，SIN（脈導(dǎo)敏體內(nèi)代謝物）+3a經(jīng)肝代謝去環(huán)，然后經(jīng)化學(xué)水解表9-4 NO供體藥物的分類及特征(續(xù)) 化學(xué)分類總體結(jié)構(gòu)舉例氧化狀態(tài)（NO+2）合成NO的機制S-亞硝基硫醇R3C-S-NOS-亞硝基谷光甘肽，S-亞硝基半光氨酸， S-亞硝基乙酰青霉， S-亞硝基甲巰丙脯酸+3化學(xué)水解和酶催化表9-4 NO供體藥物的分類及特征(續(xù))a：結(jié)構(gòu)中不含NO，經(jīng)代謝后末端呈RNN=O 化學(xué)分類總體結(jié)構(gòu)舉例氧化狀態(tài)（NO+2）合成NO的機制親核加成物R2N-N(O)NO+3（二）NO供體藥物的藥理作用及臨床應(yīng)用前景1. 全身血液動力學(xué)作用NO供體用于心血

25、管疾病的治療已有很長歷史。目前硝酸甘油及其他有機硝酸酯類仍在心絞痛治療占主要地位。各種可供臨床使用的NO供體也可用于急性心肌梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科血壓控制。（1）心絞痛控制常用有機硝酸酯類。由于其在低劑量時以降低心臟前負荷占優(yōu)勢，因而選擇性降低心室璧張力，緩解心舒期冠脈受壓，增加心內(nèi)膜下血流分布；而對心臟輸出量幾乎無影響，使其區(qū)別于其他NO供體。此外，硝酸酯類還可選擇性擴張較大的冠脈交通支，故使血流更易流至心肌缺血區(qū)，并增加側(cè)支循環(huán)。這種獨特的作用可能與局部血管代謝生成NO的差異或輔助因子（巰基）豐富有關(guān)。（2）急性心肌梗塞不同的NO供體，由于其不同的血管活性，對治療急性心肌梗塞也

26、有較重要的血流動力學(xué)差異。硝酸甘油靜脈給藥，可獲多種益處，如減小梗塞區(qū)、改善局部和左室功能、減少重建、降低醫(yī)院內(nèi)并發(fā)癥和住院一年內(nèi)死亡率。但硝普鈉卻僅通過降低后負荷而減少心肌耗氧量，故對伴有高血壓和心肌缺血的患者可能獲益。對血壓正?；颊?，可因降低后負荷而促進冠脈竊流，減少心肌血流，加重心肌梗塞，增加死亡率。（3）充血性心力衰竭NO供體如有機硝酸酯類、硝普鈉、SIN-1等在充血性心力衰竭中，均有理想的血液動力學(xué)效應(yīng)。所有的NO供體均能降低前負荷；但對心衰時的全身血液動力學(xué)情況，取決于外周阻力的相對程度。為了快速達到心衰時平衡前-后負荷的效應(yīng)，提倡使用硝酸酯類合用動脈擴張劑。療效最肯定的是硝酸酯鹽酸肼屈嗪聯(lián)合用藥，它們既可增強運動耐受力，又可增加左室射血分?jǐn)?shù)。（4）控制血壓常將硝酸酯類與硝普鈉合用，控制全身血壓以減少外科手術(shù)中血液流失。由于兩者作用迅速，半衰期僅2分鐘，易于根據(jù)血壓調(diào)節(jié)給藥量。單用硝普鈉降壓作用顯著，但由于代謝物氰化物有毒性，常合用硝酸