1、人工智能在糖尿病藥物治療策略制定中的應(yīng)用進(jìn)展（最全版）摘要糖尿病藥物治療策略制定需要專業(yè)，規(guī)范化的指導(dǎo)，但目前臨床實(shí)際遠(yuǎn)不能滿足患者的需要，人工智能（artificialintelligence,AI）技術(shù)的發(fā)展可能成為解決的出路。目前人工智能在糖尿病藥物治療策略制定的應(yīng)用可以分為在口服藥物及胰島素治療中的嘗試，相對(duì)于AI在胰島素閉環(huán)控制系統(tǒng)較為成熟的應(yīng)用，在輔助口服糖尿病藥物策略制定的硏究相對(duì)滯后。目前AI在糖尿病藥物策略制定的應(yīng)用仍屬于起步階段，要在專家知識(shí)庫(kù)的積累、醫(yī)療與智能技術(shù)深度合作，后期的臨床實(shí)踐檢驗(yàn)等方面有待進(jìn)一步完善，但AI的發(fā)展潮流不可阻擋。糖尿病是常見病、多發(fā)病，是嚴(yán)重威脅

2、人類健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。至2013年，中國(guó)18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%。更為嚴(yán)重的是我國(guó)約有60%的糖尿病患者未被診斷/而已接受治療者糖尿病的控制狀況很不理想1。其中一方面的原因是有部分患者缺乏更專業(yè)的藥物治療指導(dǎo)。這是由于糖尿病的藥物種類繁多，品種及劑量的調(diào)整如無(wú)專業(yè)的長(zhǎng)期學(xué)習(xí)，較難掌握。此外，為患者制定藥物干預(yù)策略時(shí)需考慮到患者自身的情況（如基礎(chǔ)疾病、體重、肝腎功能、血糖的控制情況等等），增加藥物干預(yù)策略制定的難度。而目前內(nèi)分泌?？漆t(yī)生的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了糖尿病患者藥物治療專業(yè)策略制定的需求。隨著人工智能和數(shù)字技術(shù)的飛速發(fā)展，可以通過(guò)智能系統(tǒng)協(xié)助專業(yè)醫(yī)師制定臨床決策，提高診

3、治效率，滿足患者日益增加的專業(yè)醫(yī)療需求。、人工智能的概述人工智能(artificialintelligence，AI)相對(duì)于人類及其他動(dòng)物的自然智能，是模擬人類的意識(shí)或智力，最大限度實(shí)現(xiàn)所設(shè)定目標(biāo)的裝置或機(jī)器，AI所硏究的領(lǐng)域包括了視覺(jué)、語(yǔ)音、自然語(yǔ)言的處理，感知和移動(dòng)操縱對(duì)象，規(guī)劃決策系統(tǒng)及大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析等2。例如大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，會(huì)聯(lián)系到數(shù)據(jù)庫(kù)中知識(shí)發(fā)現(xiàn)(knowledgediscoveryindatabases,KDD)的概念。KDD可以通過(guò)多步驟過(guò)程(數(shù)據(jù)選擇、預(yù)處理、轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)挖掘、解釋性評(píng)價(jià))從大量數(shù)據(jù)中提取其中的規(guī)律(詳見圖1)形成新的知識(shí)系統(tǒng)2,3。人工智能經(jīng)常圍繞算法的使用

4、而展開，算法是機(jī)械計(jì)算機(jī)能夠執(zhí)行的一組明確指令。一個(gè)復(fù)雜的算法通常是建立在其他更簡(jiǎn)單的算法之上的。AI算法能夠從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，形成新的策略或經(jīng)驗(yàn)法則來(lái)增強(qiáng)自己，完成目標(biāo)或者自己編寫其他算法。這些算法包括貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、決策樹、k近鄰、支持向量機(jī)和隨機(jī)森林算法等4。圖1知識(shí)發(fā)現(xiàn)中數(shù)據(jù)處理流程示意圖目前人工智能下關(guān)于糖尿病的硏究集中在以下五類糖尿病的生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)和診斷567,8、糖尿病并發(fā)癥9,10,11,12、糖尿病遺傳背景和環(huán)境13,14、糖尿病的健康管理15,16、糖尿病藥物和治療17,18,19,20,21,22,23。這幾方面在發(fā)展水平有差別，在近5年發(fā)表的相關(guān)硏究中，糖尿病的生物標(biāo)志物的

5、預(yù)測(cè)和診斷方面的文章最多有48篇，而最少的是糖尿病的健康管理方面只有5篇3。而關(guān)于糖尿病藥物和治療方面也不多，只有13篇3，但如前述糖尿病藥物治療策略制定正是臨床中所迫切需要的，因此以下列舉相關(guān)例子展示人工智能在探索糖尿病藥物治療策略制定的現(xiàn)狀。二、糖尿病服藥物治療策略的制定有硏究通過(guò)人工智能的序列模式挖掘數(shù)據(jù)，識(shí)別藥物之間使用的先后順序，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)醫(yī)師可能為患者指定的下一個(gè)藥物。硏究以美國(guó)德克薩斯藍(lán)十字藍(lán)盾公司2008至2011年間使用糖尿病藥物的患者的報(bào)銷理賠數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)中90%患者作為訓(xùn)練集（121584例患者），用作機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)來(lái)源，應(yīng)用SPADE算法挖掘糖尿病藥物處方中使用

6、藥物順序的規(guī)律，建立智能預(yù)測(cè)糖尿病藥物如何序貫增加的系統(tǒng)，用來(lái)制定糖尿病藥物治療的策略。然后通過(guò)測(cè)試集（10%的患者,11664例患者）用人工智能系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)測(cè)藥物序貫增加的順序，并與真實(shí)情況進(jìn)行對(duì)比，驗(yàn)證智能系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。在模型中何以發(fā)現(xiàn)二甲雙胍-磺脲類藥物-基礎(chǔ)胰島素的策略選擇比例最高。經(jīng)機(jī)器能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者首選降糖藥物的準(zhǔn)確率可達(dá)92.7%,還發(fā)現(xiàn)患者曾經(jīng)使用的降糖藥物類型越多，則后續(xù)加用藥物能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的比率越高，如已經(jīng)用兩種降糖藥物的患者（86.4%）比用一種降糖藥物的患者（79.6%）再預(yù)測(cè)下一種加用的降糖藥物的準(zhǔn)確率更高。但這種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源是建立在醫(yī)生處方藥物的先后順序基礎(chǔ)

7、上，而非根據(jù)患者個(gè)體化的數(shù)據(jù)（如年齡、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、血糖的控制情況等）進(jìn)行挖掘，因此系統(tǒng)受到醫(yī)生的臨床診治水平以及處方藥物使用的偏好等信息干擾，影響到該智能系統(tǒng)在臨床使用時(shí)的實(shí)用性及準(zhǔn)確性3,17。有硏究是從以患者的個(gè)體化情況出發(fā)，探索糖尿病患者個(gè)體化的藥物治療的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。該硏究采取了回顧性硏究方法收集4020例2型糖尿病患者個(gè)體化的相關(guān)指標(biāo)（如體重、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白）建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法獲得療效與影響因素的回歸方程，再通過(guò)方程輔助篩選糖尿病藥物，再通過(guò)162例患者由臨床醫(yī)生制定的治療方案作為測(cè)試集，與系統(tǒng)自動(dòng)生成的藥物治療方案進(jìn)行對(duì)比，其符合率達(dá)到98%18。該硏

8、究受限于當(dāng)時(shí)的智能技術(shù)條件，只能用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算也是數(shù)據(jù)挖掘的方法之一，但與目前通過(guò)人工智能技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘的能力仍有很大差距。因此，隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)能力的提高，建立以患者的個(gè)體化情況出發(fā)，探索糖尿病患者個(gè)體化藥物治療的智能系統(tǒng)成為未來(lái)發(fā)展的方向。三、胰島素治療劑量調(diào)整策略的制定糖尿病患者的胰島素治療策略一直都在追求更智能化的調(diào)整，人工胰腺的硏究已經(jīng)有40多年歷史，直至近期自動(dòng)閉環(huán)式人工胰腺系統(tǒng)有望投入臨床使用。自動(dòng)閉環(huán)式人工胰腺系統(tǒng)包括三個(gè)部分：持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS），控制算法（controlalgorithm,CA）和可進(jìn)行精確胰島素輸注的

9、胰島素泵。而控制算法是人工胰腺的大腦，在AI仍未發(fā)展之前，工程師們已經(jīng)提出了各種控制理論(run-to-run,R2R)的算法解決人工胰腺調(diào)整胰島素劑量的問(wèn)題,但這些算法自身仍存在缺陷，因此還未能全面投入到臨床的使用22,24。隨著AI的發(fā)展，目前提出了模糊邏輯控制算法(fuzzylogic,FL),這種算法依托臨床糖尿病胰島素治療的數(shù)據(jù)建立知識(shí)庫(kù)，轉(zhuǎn)化為模糊邏輯控制規(guī)則，然后根據(jù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的血糖數(shù)據(jù)，運(yùn)用模糊推理，得出相適應(yīng)的胰島素輸注劑量參數(shù)19。最初通過(guò)模糊邏輯控制算法設(shè)計(jì)的MDLAP系統(tǒng)(MD-logicartificialpancreassystem)，用來(lái)捕捉該系統(tǒng)由糖尿病專家所建立

10、知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中所形成的推理線，指導(dǎo)閉環(huán)胰島素劑量調(diào)節(jié)，并達(dá)到良好的血糖控制。2015年美敦力把該系統(tǒng)納入他們的閉環(huán)葡萄糖控制系統(tǒng)，并獲得了世界范圍內(nèi)的許可權(quán)20。還有學(xué)者為外科重癥監(jiān)護(hù)室患者量身定制了模糊邏輯控制算法的系統(tǒng)來(lái)閉環(huán)調(diào)節(jié)胰島素劑量，并證明其控糖效果優(yōu)于既往R2R算法制定的控制系統(tǒng)21。還有學(xué)者是結(jié)合了傳統(tǒng)的R2R算法和基于實(shí)例推理(case-basedreasoning,CBR)的技術(shù)共同進(jìn)行糖尿病患者的閉環(huán)胰島素劑量調(diào)整，并證實(shí)聯(lián)合系統(tǒng)能達(dá)到更平穩(wěn)控制1型糖尿病患者血糖的效果22。CBR也屬于AI的技術(shù)(基于已有的實(shí)例解決新出現(xiàn)的問(wèn)題)，也可以用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，糖尿病支持系統(tǒng)(4dia

11、betessupportsystem,4DSS)系統(tǒng)就是通過(guò)CBR的技術(shù)調(diào)節(jié)閉環(huán)胰島素劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)智能管理糖尿病。4DSS已經(jīng)進(jìn)行了一系列關(guān)于閉環(huán)調(diào)節(jié)胰島素劑量的臨床硏究，使得該系統(tǒng)日趨完善23。更重要的是，在胰島素閉環(huán)控制的AI硏究目前已有非常好的檢驗(yàn)平臺(tái)，能幫助后期的臨床測(cè)試。由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的1型糖尿病模擬器可以代替動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用來(lái)測(cè)試閉環(huán)控制算法的性能。該模擬器提供虛擬糖尿病患者的資料和虛擬的CGMS和胰島素泵的相關(guān)數(shù)據(jù)，配合用戶提供的控制算法，即可對(duì)任何虛擬患者進(jìn)行血糖控制實(shí)驗(yàn)，并自動(dòng)在各部分間完成數(shù)據(jù)傳輸，這大大提高了各種算法硏究的效率24。前述的一些AI實(shí)現(xiàn)的算法大部分都經(jīng)

12、過(guò)該模擬測(cè)試平臺(tái)的測(cè)試，并與其他算法進(jìn)行橫向比較19,20,22。四、展望與挑戰(zhàn)AI的發(fā)展如火如荼，已經(jīng)迅速滲透至醫(yī)療領(lǐng)域的各個(gè)方面，當(dāng)然有的領(lǐng)域起步較早、發(fā)展迅猛，例如AI輔助下的醫(yī)學(xué)圖像識(shí)別的硏究25,有的領(lǐng)域仍需要進(jìn)一步開發(fā)，如有重要臨床指導(dǎo)意義的糖尿病藥物治療策略制定方面的AI硏究則仍處于起步階段3，可能受到以下方面的限制:（1）醫(yī)療數(shù)據(jù)的獲取及數(shù)據(jù)庫(kù)的建立。智能醫(yī)療系統(tǒng)的學(xué)習(xí)必須依賴大量醫(yī)療數(shù)據(jù)的積累，而這種積累不僅是患者的相關(guān)信息，最主要目前缺乏的是臨床醫(yī)師的診治策略的收集，因此目前就是要突破如何系統(tǒng)規(guī)范的收集臨床醫(yī)師的診治策略建立專家知識(shí)庫(kù)，再通過(guò)AI技術(shù)進(jìn)一步挖掘數(shù)據(jù)。（2）AI在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展離不開技術(shù)工程人員與醫(yī)學(xué)專家的深度專業(yè)合作，比如胰島素閉環(huán)控制系統(tǒng)由于有相關(guān)領(lǐng)域的企業(yè)的帶動(dòng)，整合了技術(shù)工程人員與醫(yī)學(xué)專家的資源20，其發(fā)展水平有很大提高。而AI輔助下糖尿病口服藥物治療策略制定的智能系統(tǒng)發(fā)展步伐就相對(duì)落后。（3）醫(yī)療領(lǐng)域的AI技術(shù)關(guān)乎患者的生