1、ACE研究的解讀及臨床啟示L.CN.MKT.09.2019.3935第1頁，共46頁。研究結(jié)果阿卡波糖心血管評價（ACE）研究旨在評價阿卡波糖治療對明確的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未來心血管事件風(fēng)險的影響。ACE研究結(jié)果：IGT合并心血管疾病人群中應(yīng)用小劑量阿卡波糖（50mg Tid），能顯著預(yù)防糖尿?。ㄝ^安慰劑組風(fēng)險下降18%，P=0.005）在心血管死亡風(fēng)險方面看到減少趨勢（較安慰劑組風(fēng)險降低11%）具有良好的安全性第2頁，共46頁。中國糖尿病正經(jīng)歷著“爆炸式”的增長，全球每3個糖尿病就有1個在中國/china/mediacentre/releases/2019/20190406/zh

2、/第3頁，共46頁。中國快速增長的糖尿病和糖尿病前期人數(shù)中國成人糖尿病前期患病率中國成人糖尿病患病率注圖1：2019年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為； FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L ，HbA1c 6.5%；2019-2019糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L，注：2019糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/LFPG7.0mmol/L；2019-2019糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/LFPG7.0mmol/L且2h PG7.8mmol/L或7.8mmol/L2h PG11.1mmol/L且PG3年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率46%5年糖尿病

3、患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率61%10年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率高到 98%無論發(fā)生微血管還是大血管并發(fā)癥患者的治療費用增加4倍中國糖尿病防控藍(lán)皮書2019中國糖尿病雜志，2019；11（4）：238-41.N Engl J Med. 2019; 362: 1090-101.Diabetes Care. 2019; 20(4)：537-44.第5頁，共46頁。生活方式干預(yù)能有效預(yù)防新發(fā)糖尿病Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, et al. Lancet 2019; 371: 178389.Diabetes Prevention Program Resea

4、rch Group. Lancet 2009; 374: 167786.JAAKKO TUOMILEHTO, JAANA LINDSTROM, JOHAN G. ERIKSSON, et al. N Engl J Med 2019;344:1343-50.51%新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低34%新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低58%新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低中國大慶研究美國DPP研究芬蘭DPS研究在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，采用藥物治療能否進一步降低糖尿病發(fā)生率？第6頁，共46頁。NAVIGATOR研究：在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，那格列奈未能進一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，且顯著增加7%N Engl J Med. 2019; 362: 14

5、63-76. 隨訪時間（年）安慰劑HR (95% CI): 1.07 (1.001.15); P=0.0536%那格列奈34%累計事件發(fā)生率的K-M 估計 (%)9306名糖耐量受損、心血管危險因素或有確診的心血管疾病患者隨機接受那格列奈（或安慰劑）治療，并進行中位隨訪時間為5年的隨訪。第7頁，共46頁。發(fā)生糖尿病的時間（月）糖尿病累積發(fā)生率（%）對照組二甲雙胍生活方式+二甲雙胍生活方式干預(yù)55.0%40.5%39.5%39.3%28.526.4RRR28.2P0.0290.0220.018IDPP-1研究:在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，二甲雙胍未能進一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險Diabetologia.

6、2019 Feb;49(2):289-97. 531名（421名男性110名女性）IGT受試者隨機分為四組：第1組為對照組，第2組為生活習(xí)慣干預(yù)組（LSM），第3組為二甲雙胍（MET）治療組，第4組為LSM + MET。主要結(jié)局指標(biāo)是使用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)診斷的2型糖尿病，中位隨訪期為30個月。第8頁，共46頁。ACE研究：在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，阿卡波糖進一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險18%RR 0.82; 95%CI 0.71-0.94新發(fā)糖尿?。?）隨訪時間（年）對照組阿卡波糖18%P值 = 0.005新發(fā)糖尿病風(fēng)險201510500123456第9頁，共46頁。和其他研究相比，ACE研究在生活方式

7、干預(yù)基礎(chǔ)上進一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險18%更加難能可貴65.8%14.1/100人年42.8%7.9/100人年33.9%8.04/100人年16%3.84/100人年大慶研究1,4NAVIGATOR研究ACE研究基線合并冠心病/CVD的比例0.9%-1.6%24.2%100%*1.Lancet. 2019 May 24;371(9626):1783-9. 2 N Engl J Med. 2019 Apr 22;362(16):1477-90. 3.ACE. EASD2019. 4. Gong Q, et al. Diabetes Care. 2019 Sep;39(9):1550-5. 大慶研

8、究-（無生活方式干預(yù)）大慶研究（生活方式干預(yù)組）NAVIGATOR- 安慰劑組（生活方式干預(yù)組）ACE研究 安慰劑組 （生活方式干預(yù)組）18%*冠心病患者對生活方式的依從性或高于非冠心病的患者第10頁，共46頁。阿卡波糖延緩糖尿病發(fā)生的可能機制：降低餐后血糖+減少餐后胰島素分泌Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan;2(1):46-55. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70021-4.Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2019;6(2):153

9、-163.阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同時減少胰島素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰島細(xì)胞功能恢復(fù)*兩組間比較p0.01 p0.05, p0.01, 與基線比較 0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min * 平均胰島素(uIU/mL) 平均胰島素(uIU/mL) 阿卡波糖二甲雙胍*0周24周48周0周24周48周第11頁，共46頁。ACE vs. NAVIGATOR：不同降低餐后血糖機制對患者代謝狀態(tài)的影響不同N Engl J Med. 2019; 362: 1463-76.但在NAVIGATOR研究中，那格列奈促進胰島素分泌，增加體

10、重、腰圍，整體把代謝推向了一個惡化的狀態(tài)ACE研究中，阿卡波糖顯著降低了治療組患者的體重，進一步優(yōu)化了病人代謝狀態(tài)第12頁，共46頁。ACE研究CV結(jié)果引發(fā)的思考第13頁，共46頁。ACE研究對象為IGT中位藥物治療時間為3年第14頁，共46頁。在干預(yù)的前8-10年，IGT干預(yù)組的心血管事件發(fā)生率與對照組幾乎一致10年后曲線逐漸分開，并隨時間推移，到23年組間才出現(xiàn)顯著性差異中華內(nèi)科雜志. 2019; 54(1): 13-17.大慶研究：IGT 生活方式干預(yù)- 干預(yù)早期即顯著降低新發(fā)糖尿病- 而心血管風(fēng)險在前8年幾乎沒有分離Guangwei Li et al. Lancet Diabetes

11、Endocrinol 2019;3 Apr:published online.20年23年新發(fā)糖尿病心血管事件第15頁，共46頁。UKPDS研究結(jié)果也不支持低于5年的隨訪可以在糖尿病早期患者中獲得心血管預(yù)后的改善（年）平均隨訪10.7年平均隨訪8.5年心肌梗死發(fā)生率1. N Engl J Med. 2019; 359: 1577-89. 2. Lancet. 2019; 352: 83753. 3. Lancet. 2019; 352: 85465.RR 0.84(0.71-1.00)P=0.052RR 0.85 (0.740.97)P=0.01UKPDS入選新診斷2型糖尿病患者，強化降糖治療

12、在干預(yù)前10年也并未在心肌梗死終點上取得顯效。UKPDS研究前10年的隨訪中，強化降糖未能顯示出對心肌梗死的益處UKPDS研究后續(xù)隨訪：干預(yù)15年后，強化降糖組的心肌梗死發(fā)生率降低才逐步達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性第16頁，共46頁。DPP/DPPOS: 二甲雙胍在IGT人群中的大血管獲益尚未得到驗證N Engl J Med. 2019 Feb 7;346(6):393-403.ADA 74th Scientific Sessions oral presentation. American Diabetes Association: Nathan DM, et al Results from the Di

13、abetes Prevention Program Outcomes Study: 2019-2019 ADA 2019.Diabetologia. 2019 Aug 2. doi: 10.1007/s00125-017-4361-9. DPP：前期平均干預(yù)2.8年DPPOS：后續(xù)延長隨訪至15年都未看到二甲雙胍治療能夠降低大血管事件的發(fā)生率第17頁，共46頁。ACE研究:阿卡波糖的劑量是50mg第18頁，共46頁。STOP-NIDDM試驗：阿卡波糖的CV獲益基于日治療劑量100 mg/tidLancet. 2019 Jun 15;359(9323):2072-7.JAMA. 2019;290

14、(4):486-494 (doi:10.1001/jama.290.4.486)在STOP-NIDDM中，阿卡波糖顯示出具有改善IGT人群CV預(yù)后的益處但與ACE研究不同，STOP-NIDDM研究所使用的劑量為100mg /tidSTOP-NIDDM試驗中，阿卡波糖的起始劑量為50 mg/d，逐漸滴定至100mg/tid或最大耐受劑量第19頁，共46頁。MeRIA7 :一項對七個關(guān)于阿卡波糖的隨機、安慰劑對照試驗中獲得的心血管相關(guān)數(shù)據(jù)進行評估的薈萃分析,這共納入2 型糖尿病患者2180例,其中最短試驗周期為52 周,主要觀察終點為發(fā)生心血管事件的時間Hanefeld M et al. Eur

15、Heart J. 2019 Jan;25(1):10-6. 納入研究用藥方法Chiasson et al. 199450mg/tid，逐步滴定至100mg/tidJosse et al. 2019起始治療劑量從50mg/qd逐步滴定至100mg/tidBachmann. et al. 2019研究用藥劑量從100mg/d起始，至第7周起直至78周，患者均使用100mg/tid治療Ann Intern Med. 1994 Dec 15;121(12):928-35.Diabetes Res Clin Pract. 2019 Jan;59(1):37-42.Diabetes Nutr Metab.

16、 2019 Aug;12(4):277-85.任一心血管事件心肌梗死心力衰竭35%64%45%P=0.012P=0.0061P=0.2251MeRIA7薈萃研究所納入的7項RCT都是用至100mg tid第20頁，共46頁。臺灣真實世界研究：阿卡波糖的累積劑量越大，CV事件風(fēng)險越低J Diabetes Res. 2019; 2019：812628.臺灣地區(qū)隊列研究，從醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫中選取644792例既往無CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評估其CVD風(fēng)險。對于研究期間發(fā)生CVD的患者，阿卡波糖可顯著降低CVD復(fù)發(fā)風(fēng)險；用藥時間越長，累積

17、劑量越大，療效越為顯著第21頁，共46頁。MARCH研究：新診斷2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mg tid的HbA1c達(dá)標(biāo)率超過80%，且有體重降低等額外獲益84%48周降糖達(dá)標(biāo)率2.5Kg 體重降低Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2019 ;2(1):46-55.在中國新診斷T2DM患者中比較阿卡波糖與二甲雙胍的前瞻性、隨機、多中心、開放、平行對照、非劣效研究，隨訪時間1年。784例患者隨機分組接受二甲雙胍緩釋片(1500mg qd，n=393)或阿卡波糖(維持劑量100mg tid，n =391)治療，為期48周。第2

18、2頁，共46頁。阿卡波糖心血管獲益機制或需要100mg tid 方能顯著顯現(xiàn)Wang G,et al. PLoS One. 2019 Aug 22;9(8):e105698. 219名糖尿病早期患者，測量基線頸動脈IMT后，隨機分入拜唐蘋100mg tid治療組或安慰劑治療組治療2年。兩組患者均接受生活方式干預(yù)，72例患者隨訪時間達(dá)5年研究納入未經(jīng)治療的2型糖尿病早期患者，隨機分拜唐蘋100mg tid組或安慰劑組治療20周，測量尿11-脫氫血栓素B2（血小板激活標(biāo)記物）與8-異構(gòu)前列腺素F2（脂質(zhì)過氧化反應(yīng)標(biāo)記物）P=0.0470.0120.0080.0060.0040.0020.0000.

19、010cIMT年進展（mm/年）拜唐蘋組對照組阿卡波糖100 mg/tid有效延緩動脈粥樣硬化進程，顯著延緩頸動脈內(nèi)中膜（cIMT）增厚拜唐蘋100mg阻斷T2DM患者血小板活化途徑，降低氧化應(yīng)激水平Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837第23頁，共46頁。ACE研究：完善的背景治療第24頁，共46頁。ACE研究：讓西方研究者“刮目相看” - 強大、完善的背景治療ACE研究納入人群的心血管危險因素管理的基線數(shù)據(jù)年齡 (歲)648抗血小板治療（%）98BMI (kg/m2)25.43.1阿司匹林（%）94血壓 (mmHg)130/78他汀

20、類藥物（%）93LDL-C (mmol/L)2.3受體阻滯劑（%）66甘油三酯 (mmol/L)1.4RAAS抑制劑（%）59HbA1c (%)5.9CCB （%）29Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions 第25頁，共46頁。ACE研究的背景治療與阿卡波糖的CV獲益機制相重合，是獲益顯現(xiàn)的挑戰(zhàn)Torimoto K, et al.Cardiovasc Diabetol. 2019 Jan 2;12:1. 王齊敏.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2019,4;12(2)：187-9.Dzau V, et

21、al.Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.餐后高血糖氧化應(yīng)激動脈粥樣硬化冠狀動脈血栓心肌梗死心肌重構(gòu)心室擴張充血性心衰餐后血糖心血管疾病的主要事件鏈他汀、RAAS阻斷劑、阿司匹林、氯吡咯雷的保護！內(nèi)皮損傷 ACE研究納入IGT人群PPG 基線僅9.3mmol/l，下降空間有限，而且對照組在診斷糖尿病之后會加用二甲雙胍等降糖藥第26頁，共46頁。中華醫(yī)學(xué)雜志2009年3月17日第89卷第10期而糖尿病的餐后血糖以及血糖波動，遠(yuǎn)高于IGT人群NGT組IFG組IGT組IFG/IGT組T2DM組1210864202 4 6 8 10 12 14 16 18

22、 20 22 24 時間(h)CGMS血糖值(mmol/L)糖尿病患者由餐后血糖和血糖波動所觸發(fā)的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷也更為顯著，這意味著患者從降糖治療中的獲益也將更為顯著第27頁，共46頁。來自6萬例患者的真實世界研究阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的療效隨患者基線水平升高而增強Weng J, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2019 Feb;31(2):155-67. PPG改變幅度(mg/dl)基線研究收集了來自全球范圍內(nèi)包括21個國家的10項非干預(yù)性研究和上市后監(jiān)測研究,共62905例T2DM患者,匯總分析阿卡波糖治療隨訪3個月和最后隨訪時的療效, 基線血糖水平

23、PPG改變幅度(mmol/l)P0.00014.915.96.376.967.478.018.579.119.6810.210.811.311.912.714.317.9當(dāng)餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖時，阿卡波糖將發(fā)揮更為顯著的降糖效果，由此產(chǎn)生的臨床益處也將更為顯著第28頁，共46頁。3B研究：真實世界中糖尿病患者基礎(chǔ)治療的完善程度遠(yuǎn)未達(dá)到ACE的水平CCMR-3B研究：共納入選取2019-2019年在全國6個不同地區(qū)、104家不同級別醫(yī)院就診的T2DM患者25454例，根據(jù)既往病史分為心腦血管事件一級預(yù)防組（n=19757）和二級預(yù)防組（n=5697）降壓藥物：整體人群的降壓藥

24、物使用率僅有42.9%他汀類使用情況：整體人群的他汀類（HMG-CoA）使用率僅為19.9%阿司匹林使用情況：整體人群的阿司匹林使用率為18.5%Am J Med. 2019 Oct;126(10):925.e11-22. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.02.035. 第29頁，共46頁。ACE研究CV結(jié)果的思考：研究人群的選擇 第30頁，共46頁。目前主流觀點認(rèn)為：氧化應(yīng)激可能是阿卡波糖心血管獲益的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)JAMA. 2019 Jul 23;290(4):486-94.STOP-NIDDM研究討論部分：以上所有這些觀察到阿卡波糖可以降低氧化應(yīng)激的結(jié)果，可能會在，至少有

25、一部分能夠在預(yù)防CVD和高血壓方面顯現(xiàn)治療益處ACE研究方案背景部分：餐后血糖的快速升高可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，這可能是通過氧化應(yīng)激途徑第31頁，共46頁。對于新診斷T2DM患者，阿卡波糖可顯著改善氧化應(yīng)激指標(biāo)Sun W, et al. Curr Med Res Opin. 2019 Apr 7:1-34.自基線的改變值組間相比，P均0.05SOD：即超氧化物歧化酶，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，可清除生物體內(nèi)自由基，避免炎癥、腫瘤侵犯MDA：丙二醛，自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，可引起蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性一項前瞻性隊列研究，入選108例中國超重和/或肥胖的新診斷2

26、型糖尿病患者，基線HbA1c為7%-10%，患者隨機接受二甲雙胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mg tid,n=54)治療24周。觀察阿卡波糖和二甲雙胍用于新診斷T2DM的療效和安全性第32頁，共46頁。Node K, Inoue T. Cardiovasc Diabetol. 2009 Apr 29;8:23.%mg/dLU/mLFMDhsCRPVCAM-1基線時 治療后3個月新診斷2型糖尿病患者，分別給予阿卡波糖100mg/ Tid治療，或單純飲食治療，3個月后血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的比較FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能；hsCRP:高敏C反應(yīng)蛋白；VCAM-1:血管細(xì)胞粘附分

27、子-1P0.01對照組阿卡波糖組P0.01對照組阿卡波糖組P0.05對照組阿卡波糖組并帶來對T2DM患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)的顯著改善第33頁，共46頁。STOP NIDDM 研究：阿卡波糖在大血管事件鏈的早期顯著獲益泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)條紋中間損傷階段動脈粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合病變斑塊破裂氧化應(yīng)激造成血管內(nèi)皮損傷但ACE研究入選的所有病人均需經(jīng)冠脈造影確診為冠心病，病程屬于動脈粥樣硬化的末期在動脈粥樣硬化的末期，僅靠降糖很難逆轉(zhuǎn)病變，治療顯效較為困難ACE研究氧化應(yīng)激往往出現(xiàn)在動脈粥樣硬化早期阿卡波糖通過減輕氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)或延緩斑塊進展的療效在斑塊進展早期更容易顯效納入的人群第34頁，共46頁

28、。糖代謝異常病情進展動脈粥樣硬化程度進展STOP-NIDDMSTOP-NIDDM IGT且合并IGT 僅5% 有冠心病MeRIA7；臺灣真實世界研究MeRIA7糖尿病人群臺灣研究：糖尿病 ，既往無CVDACE研究入選確診冠心病的IGT人群糖代謝異常進展維度糖尿病比IGT階段更容易呈現(xiàn)餐后血糖干預(yù)的作用；動脈粥樣硬化進展維度血管損傷的早期阿卡波糖更顯著獲益糖耐量正常IGTIGT+IFG新發(fā)糖尿病長病程糖尿病第35頁，共46頁。ACE研究對臨床實踐的價值第36頁，共46頁。大慶研究：從IGT進展為糖尿病的患者經(jīng)歷的心血管事件，主要發(fā)生于糖尿病診斷后ADA2019：1388-P, https:/ad

29、a.scientificposters/eps Abstract ADA.cfm?id=1A：隨訪前10年進展為糖尿病的患者B：隨訪1020年進展為糖尿病的患者C：隨訪20年內(nèi)未進展為糖尿病的患者HR*（A/C）:3.0（95%CI 1.9-4.8）HR*（A/B）:2.2（95%CI 1.3-3.7）*經(jīng)年齡，性別，干預(yù)方式校正隨訪時間（年）首次CVD事件（%）經(jīng)年齡校正的年CVD事件發(fā)生率（/1000患者年）IGT vs 進展為糖尿病RR 1.90（1.55-2.32）糖耐量減低（IGT）患者越早進展為糖尿病，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險越高預(yù)防了糖尿病，長期來講終將帶來心血管事件的減少第37頁，共46頁。上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件風(fēng)險加倍縱向隊列研究：數(shù)據(jù)來自2019年至2019年期間上海的1609名居民數(shù)據(jù)，排除有CVD病史的患者。Hypertension. 2019 Mar;65(3):525-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632. 心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險的比值比