1、他汀的腎臟保護(hù)作用第1頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日 透析和移植隱匿性 CKDCKD患者在增加 人口老齡化 糖尿病 心血管疾病腎科看到的慢性腎病 (CKD)冰山一角第2頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Xie Y & Chen X; Am J Nephrol 2008;28:1767%CKD患者初診時(shí)SCr 2mg防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴(kuò)展到整個(gè)內(nèi)科領(lǐng)域。第3頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高?；颊唛_始第4頁(yè)，

2、共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日動(dòng)脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機(jī)制之一危險(xiǎn)因素氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)早期組織/內(nèi)皮損傷動(dòng)脈粥樣硬化MI、卒中、腎功能不全、外周動(dòng)脈疾病病理性重構(gòu)靶器官受損器官衰竭（心衰、腎衰）死亡 Circulation 2006;114;2850-2870CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”第5頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CH

3、D合并CKD的患者高達(dá)31% 運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF），eGFR 60 ml/min/1.73 m2視為CKD患者第6頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4 回顧性分析，入選3,589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF）為何臨床中感覺(jué)CKD患者沒(méi)有那么多？第7頁(yè)，共46

4、頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日常用的腎功能監(jiān)測(cè)手段血清肌酐 (SCr)24小時(shí)肌酐清除率核素 (DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 體重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年齡-0.203 x 0.74(女性)Circulation 2006;114:1083-1087; 第8頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日估算 GFR(ml/min)估算 GFR血清肌酐血清肌酐(mmol/L)年齡Kampmann J et al. Acta

5、Med Scand 1974; 196: 517-20許多CKD患者未被正確檢出eGFR是更敏感的腎功能評(píng)估指標(biāo)第9頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGRF)評(píng)估腎功能霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-62962.64.01腎功能不全（通過(guò)測(cè)定血清肌酐）62.6%腎功能不全（通過(guò)eGRF）4.01%目前臨床中常通過(guò)測(cè)定血清肌酐評(píng)估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低。第10頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦 對(duì)成人

6、心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計(jì)算eGFR作為評(píng)估CKD的指標(biāo)。若eGFR60ml/min/1.73 m2，則視為異常。(Level of Evidence: IB)Circulation 2006;114:1083-1087; 第11頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高?；颊唛_始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？第12頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日0123456時(shí)間 (年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件的患者比例 *0.15CKD 患者 (n=3,107)eGF

7、R正?；颊?(n=6,549)*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗 心臟 驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者發(fā)生首次主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高35%35%P.0001第13頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日腎功能不全增加ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件院內(nèi)死亡率院內(nèi)出血事件發(fā)生率P=0.0013P=0.0509院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)出血率(%)來(lái)自“關(guān)愛(ài)于心，關(guān)注于行”項(xiàng)目調(diào)研結(jié)果第14頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Mercado

8、 N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙?jiān)u估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關(guān)性，共隨訪210天/7個(gè)月。蛋白尿無(wú)蛋白尿死亡風(fēng)險(xiǎn)增加蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)183%(P0.001)第15頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日 對(duì)CHD合并CKD的患者，不恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)會(huì)增加心血管并發(fā)癥，同時(shí)加速CKD進(jìn)展1避免使用有潛在腎損害的藥物， 造成二次打擊；指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量；盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的藥物；。1. Circulation 2006;114:1083-1087; 盡

9、早發(fā)現(xiàn)CKD優(yōu)化臨床干預(yù) 保護(hù)腎功能第16頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整3090不需調(diào)整根據(jù)GFR降

10、低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議第17頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高危患者開始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？他汀的腎臟保護(hù)作用第18頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日J(rèn) Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006201627項(xiàng)研究，39,704名受試者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他匯總薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年第19頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)5

11、1分，星期日白蛋白 (g/24h)蛋白 (g/24h)白蛋白/肌酐比 (mg/g)蛋白/肌酐比 (mg/g)匯總薈萃分析：他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006201627項(xiàng)研究，39,704名受試者第20頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日進(jìn)行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀10 mg (n=4,829)eGFR 60 ：1,505 例eGFR 60 ：3,324 例平均隨訪時(shí)間59.5個(gè)月腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例阿托伐他汀80 m

12、g (n=4,827)eGFR 60 ：1,602例eGFR 60 ：3,225例基線Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 開放導(dǎo)入期n=15,464 篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組分析：評(píng)價(jià)阿托伐他?。⑵胀祝?duì)大規(guī)模人群腎功能的影響第21頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日 MDRD評(píng)估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評(píng)估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468

13、與基線相比的變化立普妥（阿托伐他汀 ）10 mg (n=3,977)立普妥（阿托伐他汀 ）80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-腎功能亞組：立普妥顯著改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著第22頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.6.7mL/m

14、in/1.73 m2冠心病患者eGFR每5 年減少增齡性腎功能減退 (Aging renal hypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會(huì)減退，這種改善仍具有重要臨床意義正常人，30歲eGFR 140mL/min/1.73m2 80歲eGFR 97 mL/min/1.73m2TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?第23頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Dr. James Shepherd英國(guó)格拉斯哥大學(xué)教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者 我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退

15、的作用，但沒(méi)有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會(huì)TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，他汀對(duì)改善腎功能的作用進(jìn)一步引起廣泛關(guān)注第24頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.GREACE研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者 (n=1,586)，隨訪4年立普妥(平均24mg) vs. 常規(guī)治療 (可能使用其他他汀)。未使用他汀（n=704）其他他?。╪=97）立普妥（n=783）-5.2%12%P0.0001 vs. 基線P0.0001 vs. 基線P=0

16、.003 vs. 基線肌酐清除率變化百分比 (）4.9%129063-3-6GREACE-腎功能亞組同樣證實(shí)：立普妥治療能顯著延緩腎功能減退第25頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日N = 56 例慢性腎病患者 (平均年齡55.6歲) 基線LDL-C 198mg/dL； 基線UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min 1 年優(yōu)化治療 ACEI, ARB, 或二者均用 BP 140/90 mm Hg (隨訪1年 BP: 133/84 mm Hg) 飲食 低鈉 低蛋白 低膽固醇 低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀 (n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀 * (n=28)優(yōu)化

17、治療1 年主要終點(diǎn)： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改變 肌酐清除率 (CrCl) 改變Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.* 阿托伐他汀最大劑量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 3月瑞舒伐他汀 20 mg立普妥 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥 80 mg周次 0452階段 1階段 2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N

18、=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月PLANETPLANET研究：比較瑞舒伐他汀和立普妥對(duì)腎臟影響的差異第31頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少

19、蛋白尿瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢(shì)第32頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DMeGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異對(duì)腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降第33頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，

20、20點(diǎn)51分，星期日MedScape采訪PLANET研究的主要負(fù)責(zé)人Dick de Zeeuw教授“保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日”澳大利亞悉尼大學(xué)David Harris教授“這是一項(xiàng)非常重要的研究, 應(yīng)明確告知醫(yī)生在給這一類患者應(yīng)用他汀治療時(shí)要選擇阿托伐他汀PLANET I,II 結(jié)果引起廣泛關(guān)注第34頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Dick de Zeeuw進(jìn)一步指出他汀對(duì)腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者

21、Dr. deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”PLANET I,II 結(jié)果提示：他汀腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”第35頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日 致FDA的一封信，建議可定撤除市場(chǎng)：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷發(fā)生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patient

22、s Taking Other Cholesterol Drugs, 2004)瑞舒伐他汀的腎臟“問(wèn)題”一直被關(guān)注美國(guó)FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)(7/9/03) “ 瑞舒伐他汀是一種會(huì)使部分患者出現(xiàn)蛋白尿的藥物，有可能在1年或兩年后引起腎小管疾病，可能有2%或4%的患者最終會(huì)損害腎小球。 許多腎小管毒性作用需要數(shù)年即可出現(xiàn)損害，鋰就是一個(gè)有慢性腎毒性作用的例子.”第36頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日瑞舒伐他汀的化學(xué)分類瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides” 21世紀(jì)大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”

23、第37頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 阿托伐他?。?IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺基團(tuán)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對(duì)腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一第38頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日用法用量：腎臟疾病無(wú)需調(diào)整劑量禁忌癥：無(wú)腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢

24、測(cè)），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無(wú)或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個(gè)比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項(xiàng)：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動(dòng)力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍，代謝物濃度增加9倍。瑞舒伐他汀(5處腎臟 提示信息)依據(jù)說(shuō)明書：審慎權(quán)衡給患者、給醫(yī)生提供更多保護(hù)第39頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦 所有CHD患者都應(yīng)該評(píng)

25、估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。Circulation 2006;114:1083-1087; 第40頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日瑞舒伐他汀大樣本研究：96周隨訪中，蛋白尿發(fā)生率達(dá)5.3% 入組1,382例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。Am J Cardiol. 2007;100:1387-13965.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）第41頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)51分，星期日瑞舒伐他汀40mg未被批準(zhǔn)在中國(guó)使用FDA官網(wǎng)因顯著增加蛋白尿，瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準(zhǔn)上市NLA(美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì))的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、詳細(xì)的試驗(yàn)來(lái)觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率Am J Cardiol 2006;97suppl:82C85C瑞舒伐他汀因?yàn)轱@著增加蛋白尿等腎臟不良反應(yīng)，上市前后曾屢遭“限制”第42頁(yè)，共46頁(yè)，202