1、多囊卵巢綜合征的輔助生育治療主要內(nèi)容1多囊卵巢綜合征簡(jiǎn)介多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome , PCOS)是生育年齡婦 女常見的內(nèi)分泌疾病，不僅可以導(dǎo)致患者糖、脂代謝異常，使患糖尿病、 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且對(duì)育齡期女性的生殖功能也存在很大的影響, 可以導(dǎo)致不育、流產(chǎn)、妊娠結(jié)局不良、胎兒情況不佳等。2多囊卵巢綜合征不育的原因PCOS導(dǎo)致生育障礙的直接原因就是排卵障礙，由于PCOS的病因尚 不明確，從病理生理學(xué)角度分析，肥胖(尤其是中心性肥胖)、高雄激素 血癥和胰島素抵抗是三個(gè)互為因果、相互促進(jìn)的因素，這三個(gè)因素都可以 引起排卵障礙，導(dǎo)致不育。2. 1超重和肥

2、胖的影響瘦的PCOS患者也可存在胰島素抵抗，而肥胖患者較正常體重及瘦者 更為嚴(yán)重，也就是體重過高會(huì)增加PCOS作用，表現(xiàn)為高胰島素血癥及高 雄激素血癥，PCOS患者中超重和肥胖比例約為50%70%。盡管一定 的脂肪含量是女性生殖系統(tǒng)功能發(fā)育的前提，但流行病學(xué)資料顯示肥胖對(duì) 生育能力影響很大。尤其是在體質(zhì)量指數(shù)(body massindex , BMI)高且 為中心性肥胖時(shí)明顯。過多的脂肪以及脂肪的分布都和生育能力的喪失有 關(guān)，肥胖損害排卵和生育的機(jī)理還不清楚，目前普遍認(rèn)為：肥胖本身不降 低生育能力，肥胖導(dǎo)致的激素紊亂可以引起生化指標(biāo)異常及卵巢功能失調(diào), 造成不排卵而致不育。超重和肥胖明顯影響到

3、體外授精-胚胎移植(in vitro fertilization - embro transfer, IVF - ET)的治療結(jié)局，超重 和肥胖的婦女更易發(fā)生卵母細(xì)胞功能下降。幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示經(jīng)過數(shù)個(gè) IVF - ET治療周期后，累積妊娠率隨著BMI的增加而降低。2高雄激素血癥的影響高雄激素血癥使竇卵泡發(fā)育停止、黃體生成素(luteinzing hormone , LH)峰早現(xiàn)、LH水平升高、顆粒細(xì)胞分化停止,從而導(dǎo)致卵泡成熟障礙 而不排卵，繼而不育。3高胰島素血癥和胰島素抵抗的影響胰島素可與卵巢外表的胰島素樣生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，使卵泡膜細(xì)胞合成 過多的雄激素，胰島素抵抗還可以促進(jìn)卵巢LH刺激的

4、雄激素合成，使卵 泡成熟受阻，不能排卵，從而影響生育。3多囊卵巢綜合征孕前代謝狀況的調(diào)整1減重在超重婦女中進(jìn)行誘導(dǎo)排卵或卵巢刺激也不容易，因?yàn)檫@些患者通常對(duì) 相似的藥物沒有反響，而且流產(chǎn)率也高。Zaadstra等發(fā)現(xiàn)生育年齡婦女 腰臀比(waist - to - hip ratio , WH R)每增加0. 1其妊娠率下降 30%o肥胖婦女與正常體重的婦女相比，在自然周期和不育治療周期中的 妊娠率均低，誘導(dǎo)排卵率和IVF成功率亦低。Zaadstra等報(bào)道WH R 0.8的患者。有研究說(shuō)明患者體重下降7% 15% ,即可改變胰島素抵抗，并使糖 耐量受損好轉(zhuǎn)，局部患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕，

5、故減肥是治療 的首選。北京協(xié)和醫(yī)院從2003年6月至2005年6月對(duì)婦科內(nèi)分泌門 診就診的生育年齡肥胖婦女66例（BMI25 kg /m2 ,包括單純肥胖者和 PCOS患者，其中57例為PCOS患者）進(jìn)行3個(gè)月減重治療（包括飲 食療法、運(yùn)動(dòng)療法及生活方式調(diào)整的綜合療法），結(jié)果體重減輕45%的 患者12%恢復(fù)排卵；體重減輕 5%且 10%的患者19%恢復(fù)排卵; 體重減輕“0%的患者50%恢復(fù)排卵。50%以上的PCOS患者為肥胖型, 對(duì)于這類患者的一線治療是減輕體重，大量研究結(jié)果顯示對(duì)患者進(jìn)行生活 方式調(diào)整、飲食控制結(jié)合鍛煉可以明顯改善促排卵效果。一般情況下,BMI 應(yīng)控制在25以下。2降低雄激素

6、治療有高雄激素血癥的PCOS患者達(dá)因-35治療是首選，達(dá)因-35可 以明顯降低PCOS的高雄激素血癥，提高促排卵效果。3胰島素抵抗治療約50%70%的PCOS患者合并胰島素抵抗,治療胰島素抵抗成為 PCOS治療的重要組成局部之一，其中二甲雙服應(yīng)用最廣泛。其作用可能 是通過增加胰島素敏感性和糖的利用減少餐后胰島素分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)，改善糖 代謝和脂代謝。每日劑量為1 5001700 mg ,26個(gè)月。使用8周 內(nèi)能逆轉(zhuǎn)幾乎所有的胰島素引起的臨床生化變化，降低LH濃度，升高卵 泡刺激素（follicular stimulating hormone , FSH）濃度，并且在一些患 者中引起排卵和妊娠。如果治

7、療3個(gè)月沒有反響，那么建議更換治療方案。 曲格列酮為曝唾烷二酮類降糖藥的代表藥物，可直接增加肌肉及脂肪組織 對(duì)胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血癥。每日劑量200400 mg , 個(gè)月。4多囊卵巢綜合征進(jìn)入輔助生育治療的條件由于PCOS患者生育障礙的主要原因是排卵障礙，所以PCOS不應(yīng)首 選輔助生育治療，而應(yīng)首先采用簡(jiǎn)單的促排卵治療，這樣已經(jīng)可以解決相 當(dāng)局部的PCOS不育患者。目前認(rèn)為PCOS不孕患者經(jīng)過系統(tǒng)藥物促排 卵治療6個(gè)周期后半年仍未妊娠者，可接受IVF - ET治療,而對(duì)于合 并輸卵管因素及男性因素者，也推薦IVF - ETO1基本促排卵治療失敗或有排卵仍未孕約75% 80%PC

8、OS患者克羅米芬（:107然（怕（：）治療 后發(fā)生排卵,6個(gè)治療周期的累積妊娠率為50% 60% ,治療周期應(yīng) 控制在6個(gè)排卵周期，最多不超過12個(gè)周期。如未妊娠，建議患者選擇 二線治療,FSH促排卵。如果一線和二線治療均未妊娠,其選擇IVF - ET 指征明確。2輸卵管因素和男方因素如果PCOS患者同時(shí)存在輸卵管問題，或者男方精液異常導(dǎo)致不孕， 需要輔助生殖治療。5多囊卵巢綜合征的輔助生育治療PCOS在輔助生育中屬于高反響型，其對(duì)于促排卵措施的反響是具有不 確定的閾值，也就是卵泡不生長(zhǎng)或生長(zhǎng)緩慢的促性腺激素 （gonadotropins , Gn）劑量與過多卵泡生長(zhǎng)的劑量之間相差很小，需要

9、耐心摸索。而對(duì)于IVF - ET來(lái)說(shuō)，過多且大小不一、發(fā)育不同步的卵泡是需要解決的主要問題。因此，進(jìn)入輔助生育周期的首要步驟即為抑制卵 巢的多卵泡狀態(tài)以及讓這些卵泡同步發(fā)育。在臨床實(shí)踐中，最常用于抑制 卵泡發(fā)育和控制同步的藥物即為垂體促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist, Gn R Ha)和復(fù)方口服避孕藥(oral contraceptives , OCs) o1多囊卵巢綜合征輔助生育促排卵的方法 5. 1.1雙重抑制方案是PCOS患者進(jìn)行IVF的最常用方案。PCOS患者于前一個(gè)自發(fā)月經(jīng) 或孕激素撤退性出血第2 3天開始口服避孕

10、藥。促排卵周期月經(jīng)來(lái)潮前7天左右開始注射短效GnRH - a（每支0. 1 mg ,通常每天應(yīng)用1/3量至全量）至絨毛膜促性腺激素（humanchorionic gonadotrophin ,HCG）日之前1天，或單次注射長(zhǎng)效GnRH - a（每支0. 375mg ,通常每天應(yīng)用1/3量至全量）。由于這種降調(diào)節(jié)作用使垂體LH和FSH分泌 顯著減少，使內(nèi)源性LH峰早發(fā)的概率降低，防止了對(duì)卵子質(zhì)量的影響。垂體降調(diào)節(jié)到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)后，根據(jù)患者的情況決定啟動(dòng)Gn劑量，一般每日一 次注射FSH 150IU通常在月經(jīng)周期第8天開始進(jìn)行B超或激素測(cè)定,并依此調(diào)整促排卵藥物的使用劑量。B超檢測(cè)發(fā)現(xiàn)3個(gè)卵泡直徑217

11、mm ,于當(dāng)天注射HCG 5 000 10 000 U促使卵子成熟，HCG注射后36 h取卵。5. 1. 2拮抗劑方案目前臨床上應(yīng)用GnRH - anti制劑連續(xù)給藥皮下注射方案：在月經(jīng)的第35天開始使用Gnl50IU/d，于周期第7天或第8天或主導(dǎo)卵泡直徑到達(dá)14 mm后,開始每天使用一次拮抗劑，一般認(rèn)為最小有效劑量是centrorelix 0. 25mg /d ,直至HCG日。在接受IVF治療的PCOS患者中，接受拮抗劑方案的患者比接受激動(dòng)劑方案的患者卵巢過度刺激綜 合征(ovarian hyperstimulation syndrome , OHSS)發(fā)生率更低，對(duì)促 性腺激素需要量更少

12、，進(jìn)行促排卵的時(shí)間也更短。但對(duì)于拮抗劑和激動(dòng)劑 兩種方案哪一種對(duì)臨床妊娠率更有利還存在爭(zhēng)議，因此在臨床應(yīng)用中還應(yīng) 進(jìn)一步探索拮抗劑方案的利弊。1. 3超長(zhǎng)方案月經(jīng)來(lái)潮1 2 d開始用長(zhǎng)效GnRH - a , 28 d后視患者情況酌 情加用第2支GnRH - a，由于垂體完全降調(diào)節(jié)建議檢測(cè)血FSH ,LH , 雌二醇(estradiol , E2)水平，估計(jì)卵巢受抑制情況已經(jīng)開始恢復(fù)時(shí)再擇 期開始用Gn。監(jiān)測(cè)過程同前。6卵巢過度刺激綜合征輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生直接影響到輔助生殖技術(shù)的成功率和平安 性,OHSS是輔助生育最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥,由于PCOS具有多 卵泡發(fā)育的天然特征，因此更應(yīng)該

13、注意預(yù)防OHSS的發(fā)生。1卵巢過度刺激綜合征的一級(jí)預(yù)防正確識(shí)別高危人群是預(yù)防的關(guān)鍵，年齡 35歲，體質(zhì)瘦弱的PCOS患 者。應(yīng)重視超排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation , COH)前改 善PCOS患者高雄激素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。有OHSS高危因素的患者應(yīng)該使用盡量少的促性腺激素。可以采取一 般的預(yù)防措施，包括生活方式的改變(飲食及運(yùn)動(dòng))，口服藥物促排卵， 給予脈沖式的GnRH，進(jìn)行腹腔鏡的卵巢手術(shù)。尤其對(duì)于年輕女性進(jìn)行第 一次激素補(bǔ)充治療(hormone replacement therapy , ART)周期、患有 PCOS及曾經(jīng)發(fā)生過0Hss的女

14、性等要更為重視。6. 2卵巢過度刺激綜合征的二級(jí)預(yù)防6. 2.1不用或減少HCG劑量誘發(fā)排卵促排卵過程中不用HCG可減少早發(fā)型OHSS，不用HCG并且不同房 /授精可減少早發(fā)型和晚發(fā)型的OHSSo6. 2. 2 Coasting (軟著陸”)當(dāng)具有OHSS高危因素的患者血清E2較快升高到一定水平( 3 000 pg/mL)、卵巢刺激過程中的卵泡數(shù)較多(一側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)20)時(shí), 可以進(jìn)行Gn的減量或停藥，使用GnRH激動(dòng)劑。Coasting的標(biāo)準(zhǔn)基 于生長(zhǎng)卵泡數(shù)、血清E2值與OHSS風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，E2值決定是否需要 進(jìn)行coasting ,而超聲檢查決定何時(shí)進(jìn)行coastingo多數(shù)作者將E2

15、閾值 選擇在2 500 3 000 pg /mL ,當(dāng)E2 3 000 pg /mL時(shí)還繼續(xù)使用 Gn是不合適的。使用重組FSH時(shí),E2值會(huì)相對(duì)低一些，該標(biāo)準(zhǔn)不適用。 當(dāng)B超檢查顯示一側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)20時(shí)，E2值高有預(yù)測(cè)意義。 Coasting的時(shí)機(jī)不宜太早，否那么可能引起卵泡發(fā)育的完全停止。當(dāng) 30% 的卵泡發(fā)育至15 mm直徑時(shí)，coasting將引起卵泡發(fā)育的突然停止, E2水平迅速下降。Coasting開始,多數(shù)卵泡直徑 15 mm時(shí),將會(huì)有 更多的卵泡呈囊性增大，從而降低卵泡質(zhì)量。因此通常在約50%的卵泡直 徑到達(dá)15 mm時(shí)進(jìn)行coasting。6. 2. 3全胚冷凍可將胚胎冷凍保存不進(jìn)行移植。這樣雖不能減少OHSS發(fā)生，但可以減輕病情及其他并發(fā)癥。6. 2. 4取卵時(shí)盡可能吸取所有卵泡（包括小卵泡），可減少卵泡在LH峰 后繼續(xù)生長(zhǎng)及E2繼續(xù)分泌增加的可能，從而減少OHSS的發(fā)生。6. 2. 5白蛋白和免疫球蛋白預(yù)防性治療在HCG注射后36 h靜脈滴注白蛋白或免疫球蛋白以預(yù)防OHSS發(fā) 生。其具體的機(jī)制尚不清