1、丙肝基礎(chǔ)知識及最新DAA治療藥物醫(yī)學(xué)部流行病學(xué) 診斷與分型新型治療藥物2丙型肝炎死亡人數(shù)Ly KN,et al. Ann Intern Med 2012.時間（年）發(fā)生率/100,000人（%）美國疾病健康中心對19992007年的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素分析，共納入約2200萬名死者1815（例）12734（例）15106（例）HIV丙肝乙肝76543210199920002001200320042005200620022007我國部分城市及農(nóng)村地區(qū)高發(fā)遼寧建平縣流行率高1福建莆田市發(fā)病率高 10%2吉林扶余縣流行率高河北寬城流行率高40%河北圍場縣流行率高河北青龍縣流行率高, 40%河南永城縣流行率

2、高安徽渦陽縣流行率高江蘇丹陽、金壇流行率高貴州平塘縣流行率高黑龍江吉林遼寧北京河北天津山東江蘇上海浙江福建廣東海南廣西江西湖南湖北安徽河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅重慶四川貴州云南西藏青海新疆渭南40%寧城40%阿榮旗40%嫩江40%河源市紫金縣40%1. 李宗芬等,中華傳染病雜志,20092. 李宏,疾病監(jiān)控.2011我國報告的丙肝病例數(shù)大幅增加1.中國衛(wèi)生部公告衛(wèi)生部歷年公布的全國丙型肝炎疫情概況數(shù)據(jù)丙肝藥物市場全球丙肝藥物市場規(guī)模（億美元）注：基于默沙東、羅氏、強(qiáng)生、Vertex、吉利德、艾伯維、BMS等7家公司的丙肝業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)做出統(tǒng)計傳播途徑增加，潛在的高危人群增加20%-40%未知形式的H

3、CV傳播模式10%其他形式的HCV傳播模式*如職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、圍生期暴露、性接觸傳統(tǒng)的傳播模式醫(yī)源性感染 （靜脈肌肉注射、內(nèi)窺鏡、介入性操作、外科手術(shù)、針刺療法等）生活方式相關(guān)（接觸性運動、紋身、拔牙洗牙、美容、美甲、修腳等）新增的潛在傳播方式丙型肝炎肝癌風(fēng)險高丙型肝炎臨床表現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 丙型肝炎防治指南,2004魏來,中華肝臟病雜志,2004輸血后急性丙肝的潛伏期為216周（平均7周）潛伏期長暴露丙肝病毒13周，在外周血可檢測到HCV RNA。但急性感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%70%患者抗HCV陽性，3個月后約90%患者抗HCV陽轉(zhuǎn)抗HCV陽轉(zhuǎn)時間長大多數(shù)HCV感染者

4、在急性期及慢性感染早期癥狀隱匿，85%的患者可發(fā)展成慢性狀態(tài)。臨床癥狀不明顯丙肝檢查項目 急性丙型病毒性肝炎有血清ALT、AST升高，部分病例可有血清膽紅素升高。部分慢性丙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎肝硬化患者亦有ALT、AST升高。 血清抗-HCV陽性。 血清HCV RNA陽性。慢性丙型肝炎是可以治愈的疾病治療目標(biāo)：清除HCV病毒預(yù)防肝硬化、肝癌、死亡等并發(fā)癥的發(fā)生治療終點：實現(xiàn)SVR，即病毒學(xué)治愈，停藥后隨訪24周HCV RNA檢測不到*各大指南一致建議所有HCV患者均需治療2016建議所有慢性 HCV 感染患者接受治療必須考慮讓所有 患者接受治療所有 患者都應(yīng)考慮治療應(yīng)考慮讓所有無禁忌癥

5、的 HCV陽性患者都立刻接受治療201622016320154丙型肝炎治療方案的研究進(jìn)展1992年1998年1干擾素正式獲批丙肝從此有藥可醫(yī)利巴韋林的使用提高了丙肝治療的療效聚乙二醇干擾素獲批提高了丙肝治療療效2001年3DAA藥物獲批丙肝治療進(jìn)入直接抗病毒藥物時代2011年42丙肝病毒的結(jié)構(gòu)和基因組球形、單股正鏈RNA病毒，直徑約為60nm。依據(jù)病毒基因的“長相”和“家譜”，丙型肝炎病毒分成6個基因型，用數(shù)字1-6表示。每個基因型用英文字母分為不同的亞型如1,1,2,2,3,3型等。1型丙型肝炎病毒是全球流行最廣泛的基因型，約占46.2%。我國最主要的是1b型。56.8%1b型2型24.1%

6、3型9.1%10%其他基因型4、5型丙型肝炎病毒在我國尚未發(fā)現(xiàn)6型在我國主要分布在廣州與昆明藥物DAA（direct-acting antiviral agents），直接抗病毒藥物。DAA對于慢性丙型肝炎的抗病毒治療是一個重大的發(fā)展DAAs主要分為NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑等。2010年之后陸續(xù)有各種DAA藥物被批準(zhǔn)上市傳統(tǒng)方案 DAA方案干擾素+利巴韋林小分子方案5456%95%以上30%3%24-48周12-24周注射加口服口服，一天一片血液系統(tǒng)異常、脫發(fā)、精神心理異常、甲狀腺損傷、生育缺陷、發(fā)熱頭痛流感癥狀僅2%有輕微感冒癥狀10萬左右/年

7、1.7萬-4萬傳統(tǒng)治療方案與DAA藥物治療方案對比2018年世界衛(wèi)生組織慢性HCV感染的管理和治療指南目前治療無肝硬化慢性感染者的泛基因型方案格卡瑞韋派侖他韋索非布韋達(dá)卡他韋索非布韋維帕他韋8周112周12周注：1基因型感染且曾接受過干擾素和（或）利巴韋林治療的患者應(yīng)該治療周建議使用治療歲及以上慢性感染者。 2018年世界衛(wèi)生組織慢性HCV感染的管理和治療指南目前治療肝硬化代償期慢性感染者的泛基因型方案格卡瑞韋派侖他韋索非布韋達(dá)卡他韋索非布韋達(dá)卡他韋索非布韋維帕他韋12周124周基因型感染為主且患病率 的國家，可考慮周12周注：1基因型感染且曾接受過干擾素和（或）利巴韋林治療的患者應(yīng)該治療周目

8、前全球上市丙肝藥物中國已上市DAA藥物基本信息比較公司名稱商品名通用名主要成分作用靶點中國上市時間定價中國適應(yīng)癥用法用量中文中文英文簡寫元/盒療程用量聯(lián)合用藥貴寶百立澤鹽酸達(dá)拉他韋片達(dá)拉他韋DCVNS5A2017年8月24日4371.512盒/24周基因1b型1片/日聯(lián)合用藥速維普阿舒瑞韋軟膠囊阿舒瑞韋ASVNS3/4A2017年8月24日44612盒/24周1粒/次 2次/日艾伯維維建樂奧比帕利片奧比他韋OBVNS5A2017年9月20日4521 12盒/12周基因1型2片/次 1次/日需加達(dá)塞布韋帕里瑞韋PTVNS3/4A利托那韋增效劑易奇瑞達(dá)塞布韋鈉片達(dá)塞布韋DSVNS5B2017年9月

9、20日39312盒/12周基因1型1片/次 2次/日不宜單獨使用，需與DAA聯(lián)合吉利德索華迪索磷布韋片索磷布韋SOFNS5B2017年10月21日199403盒/12周基因1-6型1片/日不推薦單藥治療丙通沙索磷布韋維帕他韋片索磷布韋SOFNS5B2018年5月30日232003盒/12周基因1-6型1片/日單藥治療維帕他韋VELNS5A默沙東擇必達(dá)艾爾巴韋格拉瑞韋片艾爾巴韋EBRNS5A2018年4月28日199603盒/12周基因1、4型1片/日單藥治療格拉瑞韋GZRNS3/4A吉利德丙肝藥物各國定價2014年起，吉利德陸續(xù)授權(quán)印度13家印度、埃及藥廠生產(chǎn)并允許其在105個國家銷售Sova

10、ldi仿制藥*藥廠以該價格向這些國家的政府提供原研藥吉三代（丙通沙）索磷布韋+維帕他韋吉利德在吉二代的基礎(chǔ)上研制的治愈率為99%的丙肝藥，副作用更小。藥品特點2018年5月，丙通沙已在國內(nèi)獲批上市，為2018年國家基本藥物目錄唯一抗丙肝病毒藥物。適用于所有基因型的丙肝患者(1-6型均適用)，為全球首個可以治療所有16基因型丙肝的口服抗丙肝病毒藥。目前未被列入醫(yī)保范圍，需要自費購買。吉四代Vosevi（索磷布韋+維帕他韋+voxilaprevir）吉利德在吉三代的基礎(chǔ)上研制的丙肝新藥。藥品特點歐美獲批時間：2017年7月18日Vosevi是一種挽救治療藥物。用于曾接受過以NS5A蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的直接抗病毒藥物（索非布韋、達(dá)卡他韋、吉二代等）治療但失敗的丙肝患者。Vosevi含三種固定劑量成分的組合藥片，數(shù)據(jù)顯示，Vosevi 12周方案的病毒學(xué)治愈率(SVR12)達(dá)到