1、羥基氯喹第1頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二類風濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物診斷類風濕不用甲氨蝶呤有點不好意思診斷類風濕不用生物制劑感覺沒有盡力其他藥物自覺退居二線如果不能用生物制劑和甲氨蝶呤還有何選擇如果用了生物制劑和甲氨蝶呤不行應(yīng)該怎辦第2頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二 MTX LEF HCQ SSZ 皮質(zhì)激素RA的一線非生物制劑DMARDs第3頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二療效肯定長期使用安全性好 帶來額外益處 價格低廉，性價比高 羥氯喹在類風濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第4頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分

2、，星期二抗瘧藥的歷史17世紀前秘魯印第安人的生命之樹1638年總統(tǒng)夫人金雞納的金雞納霜（quinine,Chinine，奎寧）1680年治療風濕病1692年康熙帝引種曹寅求藥，馬未到人已死1820年法國化學家白里悌（Pelletier）與卡芬土（Caventou）首先制得純品二戰(zhàn)期間美國的Sterling Winthrop公司合成了氯喹（chloroquine）硫酸羥氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，1955年FDA批準治療SLE2000年紛樂上市2010年賽能中國上市第5頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二青蒿，黃花蒿艾東漢神農(nóng)本草經(jīng) 治小兒風寒驚熱19

3、67年成立的五二三項目 晉肘后備急方“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的抗瘧記錄1971年10月中藥青蒿素篩選的成功1973年經(jīng)臨床驗證1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。2011年9月，屠呦呦獲得拉斯克獎，是中國生物醫(yī)學界迄今為止獲得的世界級最高獎。第6頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二GSK生命科學杰出成就獎第7頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二 常用非生物制劑DMARDs的作用機制藥物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗細胞異常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX強無無有無LEF強無無有無SS

4、Z弱無無無有吳東海，王國春主編。臨床風濕病學。113-151第8頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二藥物病程疾病活動度低中高有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征MTX+HCQ24月MTX+LEF24月MTX+SSZ24月HCQ+SSZ24月MTX+HCQ+SSZ24月2012年ACR非生物制劑DMARD治療建議第9頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二MTX+HCQ是兩藥聯(lián)合中最常用的方案Blanco FJ, et al. Reumatol Clin. 2011; 7(2): 88-93 一項多中心、橫斷

5、面、非對照的流行病學研究，共納入于2006年7月-11月在西班牙15個地區(qū)診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎或持續(xù)性關(guān)節(jié)炎的患者共915例。第10頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二1983-2009美國類風濕關(guān)節(jié)用藥的變化 Arthritis Care Res 2013 Mar 5. an open longitudinal cohort of RA from Northern California. A total of 1,507 established RA - Between 19832009, the use of any DMARD increased from 71% t

6、o 83% (p for trend 400mg或 日6.5mg/kg療程 5-8年以上者CQ HCQ年齡 65歲安全性：1538例服用HCQ發(fā)生的眼毒性ACR 2010,62(6):775-784第30頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二羥氯喹與氯喹在眼組織的代謝差異羥氯喹不易通過血-視網(wǎng)膜屏障羥氯喹在眼組織中半衰期短于氯喹 氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低19，相當于在眼組織的半衰期大于50天。 羥氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低32，相當于在眼組織的半衰期是29天。Evan W. ET AL, Toxicology applied Pharmacolog

7、y, 1965, 7, 627-36第31頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)生率接近正常4643例應(yīng)用羥氯喹病人研究發(fā)現(xiàn)：視力喪失發(fā)生率非常低，每1000病人年。與不服用羥基氯喹組無差異。2003年美國ACR第67屆年會第1741論文第32頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二視網(wǎng)膜病變危險因素Michael. Et.l Recommendations on Screening for Chloroquine And Hydroxychloroquine Retinopathy, A Report by the American.

8、Academy of Ophthalmology, Ophthalmol. 109: 7; 1377-82; 2002第33頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二ACR/美國眼科學會HCQ監(jiān)測指南 (2011更新)基線及用藥后一年內(nèi)需做視網(wǎng)膜檢查、視野及其他試驗：多灶視網(wǎng)膜電圖（multifocal electroretinogram ，mfERG）眼光譜連續(xù)斷層攝影術(shù) spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) 眼底熒光自顯影圖fundus autofluorescence (FAF) 前5年可以最短6個月隨

9、訪1次，也可根據(jù)年齡、肝腎功能、體重、是否伴有視網(wǎng)膜疾病、治療時間和累積劑量延長隨訪時間,無風險者可不查5年以后, 建議每年隨訪1次，眼底病變常發(fā)生在劑量5mg/kg/day，累積劑量1000g，用藥57年以上者早期是可逆性的， mfERG可以發(fā)現(xiàn)早期病變，而僅做眼底檢查只能發(fā)現(xiàn)晚期病變。第34頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二羥氯喹說明書中有關(guān)妊娠的描述老版紛樂：妊娠和哺乳期婦女禁用賽能和新版紛樂：羥氯喹可通過胎盤。有關(guān)羥氯喹在妊娠期的應(yīng)用資料有限。應(yīng)該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)

10、膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評估潛在治療益處大于潛在風險時方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因為在母乳中可分泌有少量的羥氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。第35頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二當病情復(fù)發(fā)或加重時，可用的藥物有羥氯喹、柳氮磺吡啶（需補充葉酸）、硫唑嘌啉（劑量應(yīng)該低于2mg/kg.d ） 、環(huán)孢素A等。妊娠前應(yīng)停用的藥物有甲氨喋呤、來氟米特、利妥昔單抗、阿巴西普等，但不同的藥物停藥時間不同。妊娠期間RA的藥物治療必須個體化（根據(jù)患者病情活動情況等而量身定制）。 Ostensen M, Frger F. Ma

11、nagement of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(7): 382-390 RA患者妊娠期的藥物選用第36頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二氯喹、羥基氯喹與妊娠第37頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二臨 床 體 會 妊娠分類C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無對照組或在婦女和動物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予 推薦在妊娠期繼續(xù)使用羥氯喹，在妊娠期如果停用羥氯喹會增加疾病活動程度和復(fù)

12、發(fā)的風險 不建議未用羥氯喹的患者加用羥氯喹Clowse ME，et alArthritis Rheum. 2006; 54(11)：3640-3647 第38頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二療效肯定長期使用安全性好 帶來額外益處 價格低廉，性價比高羥氯喹在類風濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第39頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二羥氯喹作用機制抑制T和B細胞受體的鈣信號干擾溶酶體蛋白水解酸化吸收和阻擋紫外線光對皮膚的損傷抑制抗原提呈抑制Toll樣受體信號抑制巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子結(jié)合和穩(wěn)定DNA抑制磷脂酶A2，從而拮抗前列腺素的作用Ben-Zvi, I.et

13、 al.Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol, 2011.第40頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二其他作用Ben-Zvi, I.et al.Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol, 2011.第41頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二近期研究抗血管新生作用 (Clin Exp Derm 2009; 34:570)拮抗單核巨噬細胞T

14、NF-alpha, IL1-beta, IL-6(Br J Derm 2008; 159:1124)阻斷MMP and TIMP-1 (Lupus 2010; 19:683-688)通過活化Caspase 3 增加 RA滑膜細胞凋亡(Clin Exp Immunol 2006; 144: 503)阻斷 TLR-7 and -9 活化 (Arthritis Rheum 2006;54: 3068)最新，HCQ抑制Toll受體信號,一個最具亮點的新的重要作用，可能是HCQ對很多自身免疫病具有作用的原因。第42頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二仍在研究中HCQ改善痛風患者血尿

15、酸及血脂HCQ改善SLE的骨質(zhì)疏松額外益處：第43頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二研究目的：闡明服用HCQ是否可以降低RA患者的糖尿病發(fā)生風險 HCQ治療與RA患者的糖尿病發(fā)生風險JAMA.2007；298(2):187-193HCQ降低RA患者的糖尿病發(fā)生風險第44頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二 研究設(shè)計RA患者(均未診斷過糖尿病或經(jīng)過相關(guān)治療，n=4905)觀察糖尿病發(fā)生風險服用HCQ組 (n=1808)未服用HCQ組 (n=3097)隨訪期為21.5年 前瞻性、多中心、觀察性研究JAMA.2007；298(2):187-193第45頁

16、，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二在校正了年齡、性別等混淆因素后，發(fā)現(xiàn)服用HCQ者相對于不服用HCQ者發(fā)生糖尿病的風險比為0.62服用HCQ者糖尿病發(fā)生風險降低JAMA.2007；298(2):187-193從不使用HCQ者(n=171)使用HCQ者(n=54)0.62 1HR風險比 第46頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二JAMA.2007；298(2):187-1930.6510.830.710.23 0 1 1-2 2-4 4 年服用HCQ時間越長，糖尿病的發(fā)生風險下降越明顯。在384名服用HCQ超過4年的患者中發(fā)生糖尿病的風險比為0.23 服用HCQ時間越長，糖尿病的發(fā)生風險越低 n=3097 n=523 n=398 n=503 n=384 RR(相對危險度）第47頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二第48頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二第49頁，共52頁，2022年，5月20日，20點58分，星期二療效肯定長期使用安全性好 帶來額外益處 價格低廉，性價比高羥氯喹在類風濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第5