1、前 言PREFACE 分子靶向藥物極大改變了腫瘤等適應(yīng)癥的治療局面：副作用小、療效顯著，極大改善患者生存質(zhì)量的優(yōu)勢。 本課程全面介紹了傳統(tǒng)抗癌藥物，分子靶向藥物以及藥物的研發(fā)，并介紹了今年最新的一些相關(guān)進(jìn)展。希望能對在座的同學(xué)及老師能有幫助與啟發(fā)。前 言PREFACE 分子靶向藥物極大改變二. 分子靶向抗腫瘤藥物一.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物三. 靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)四. 展望目錄CONTENTS二. 分子靶向抗腫瘤藥物一.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物三. 靶向抗腫瘤藥一.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物一.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物手術(shù)治療放射治療（放療）化學(xué)藥物治療（化療）免疫療法基因療法惡性腫瘤的治療手段傳統(tǒng)抗腫瘤藥物內(nèi)容提要手術(shù)治療放射治療

2、（放療）化學(xué)藥物治療（化療）免疫療法基因療法生物烷化劑（直接影響DNA ）化學(xué)藥物的分類抗代謝藥物（干擾核酸生物合成）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物靶向抗腫瘤藥物傳統(tǒng)抗腫瘤藥物內(nèi)容提要生物烷化劑（直接影響DNA ）化學(xué)藥物的分類抗代謝藥物（干擾雙-（2-氯乙基）硫醚， 即芥子氣 上世紀(jì)40年代，人們發(fā)現(xiàn)用作化學(xué)武器的芥子氣具有抗癌活性，但其毒性過大，不宜用作藥物?？鼓[瘤藥物生物烷化劑芥子氣具有抗腫瘤活性雙-（2-氯乙基）硫醚， 即芥子氣 第一種抗癌藥物氮芥L.古德曼A.吉爾曼 毒性比芥子氣大大降低，具有良好的抗腫瘤活性。芥子氣氮芥抗腫瘤藥物生物烷化劑第一種抗癌藥物氮芥L.古德曼A.吉爾曼 毒 進(jìn)入

3、人體后形成帶正電荷的分子，主要與DNA或RNA中的鳥嘌呤第7位的N原子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，造成DNA的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或DNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交叉聯(lián)結(jié)。對G1期和M期細(xì)胞有顯著殺傷作用。氮芥的作用機(jī)理抗腫瘤藥物生物烷化劑 進(jìn)入人體后形成帶正電荷的分子，主要與DNA或RNA中的抗腫瘤藥物生物烷化劑應(yīng)用：是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物，至今仍應(yīng)用于霍奇金淋巴瘤的臨床治療。副作用：惡心，嘔吐，靜脈炎；骨髓抑制；脫發(fā)等。氮芥的應(yīng)用抗腫瘤藥物生物烷化劑應(yīng)用：是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物生物烷化劑N-甲酰溶肉瘤素環(huán)磷酰胺（N-甲酰溶肉瘤素）前藥：在體外不具有生物活性，在生物體內(nèi)經(jīng)代謝產(chǎn)生

4、活性物質(zhì)發(fā)揮其作用?？鼓[瘤藥物生物烷化劑N-甲酰溶肉瘤素環(huán)磷酰胺（N-甲酰溶抗腫瘤藥物生物烷化劑N-甲酰溶肉瘤素正常組織中：O2作用下氧化生成不具活性的代謝物最終排除體外。腫瘤組織中：缺氧，易生成磷酰氮芥（有抗癌活性）和丙烯醛。肝臟中環(huán)磷酰胺的作用機(jī)制抗腫瘤藥物生物烷化劑N-甲酰溶肉瘤素正常組織中：O2作用抗腫瘤藥物生物烷化劑應(yīng)用：廣譜抗腫瘤藥。主要用于急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌、惡性淋巴癌、小細(xì)胞肺癌等副作用：出血性膀胱炎，由丙烯醛導(dǎo)致，可配合使用2-巰基乙醇磺酸鈉降低副作用。惡心，嘔吐，靜脈炎；骨髓抑制；脫發(fā)等（較輕）。環(huán)磷酰胺的應(yīng)用抗腫瘤藥物生物烷化劑應(yīng)用：廣譜抗腫瘤藥。主要用于急性

5、淋巴抗腫瘤藥物生物烷化劑 藥物在體內(nèi)形成具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，與細(xì)胞的生物大分子（尤其是DNA）中的富電子基團(tuán)（氨基，巰基，羧基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。對G1期和M期細(xì)胞作用明顯。生物烷化劑 這類藥物還包括順鉑，氮甲酰溶肉瘤素等。抗腫瘤藥物生物烷化劑 藥物在體內(nèi)形成具有活潑親電抗腫瘤藥物抗代謝藥物Uracil5-FUF與H原子為電子等排體；半徑相似，分別為1.35A和1.2A；C-F鍵更穩(wěn)定，在代謝中不易被分解。5-氟尿嘧啶抗腫瘤藥物抗代謝藥物Uracil5-FUF與H原子為電子抗腫瘤藥物抗代謝藥物氟尿嘧啶的作用機(jī)理 進(jìn)入人體后代謝形成FUMP，F(xiàn)UDP，F(xiàn)UTP等

6、產(chǎn)物，競爭性抑制核酸代謝相關(guān)酶活性，或錯(cuò)誤摻入核酸中造成鏈終止，擾亂核酸的合成?？鼓[瘤藥物抗代謝藥物氟尿嘧啶的作用機(jī)理 進(jìn)入人體后代抗腫瘤藥物抗代謝藥物dUMPdTMP5，10次甲基四氫葉酸胸苷酸合成酶（TS）抗腫瘤藥物抗代謝藥物dUMPdTMP5，10次甲基四氫葉抗腫瘤藥物抗代謝藥物應(yīng)用：廣譜抗腫瘤藥物，治療實(shí)體瘤的首選藥物，對消化道癌和乳腺癌療效好。副作用：惡心，嘔吐和腹瀉；骨髓抑制，脫發(fā)；口腔及胃腸道潰瘍；小腦缺陷，心率失常等。氟尿嘧啶的應(yīng)用抗腫瘤藥物抗代謝藥物應(yīng)用：廣譜抗腫瘤藥物，治療實(shí)體瘤的首抗腫瘤藥物抗代謝藥物次黃嘌呤巰嘌呤胸腺嘧啶5-碘尿嘧啶其它抗癌的核苷類藥物胞苷阿糖胞苷磺巰嘌

7、呤鈉1上海藥物研究所、中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所、上海第十二制藥廠溶癌呤臨床試用協(xié)作組. 溶癌呤(AT-1438)抗癌作用的研究J. 中國科學(xué),1977,(03):281-288.抗腫瘤藥物抗代謝藥物次黃嘌呤巰嘌呤胸腺嘧啶5-碘尿嘧啶其抗腫瘤藥物抗代謝藥物病毒唑(利巴韋林)鳥苷 廣譜類核苷抗病毒藥物，干擾病毒復(fù)制所需的RNA的代謝。具有嚴(yán)重的致畸副作用，育齡期女子慎用。抗病毒的核苷類似物(1)抗腫瘤藥物抗代謝藥物病毒唑(利巴韋林)鳥苷 抗腫瘤藥物抗代謝藥物 齊多夫定（AZT）脫氧胸苷（dTMP） 體內(nèi)代謝為AZTTT，可競爭性抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶對dTTP的利用，且比與正常的細(xì)胞DNA聚合酶結(jié)合

8、能力高約100倍。用于治療AIDS。 抗病毒的核苷類似物(2)抗腫瘤藥物抗代謝藥物 齊多夫定（AZT）脫氧胸苷（dTM抗腫瘤藥物抗代謝藥物抗代謝藥物 與體內(nèi)基本代謝物（葉酸，堿基或核苷）結(jié)構(gòu)類似，使其競爭性地抑制代謝物相關(guān)酶。 或摻入生物大分子的合成當(dāng)中，對其合成進(jìn)行干擾。 對處于S期的腫瘤細(xì)胞及被病毒侵染的細(xì)胞有很好的抑制作用?？鼓[瘤藥物抗代謝藥物抗代謝藥物 與體內(nèi)基本代謝物（紫杉醇 1967年，Dr. Wall從紅豆杉樹皮中分離到紫杉醇，收率0.014%。1971年，M.C.瓦尼解析出紫杉醇結(jié)構(gòu)?？鼓[瘤藥物抑制蛋白功能的藥物紫杉醇 1967年，Dr. Wall從紅豆杉樹 1979年，生物學(xué)

9、家S.霍維茨發(fā)現(xiàn)紫衫醇的靶點(diǎn)是微管蛋白。結(jié)合在聚合狀態(tài)的微管蛋白上，抑制微管解聚，從而抑制處于M期的細(xì)胞。 1984年，美國國家癌癥研究所進(jìn)行一期臨床實(shí)驗(yàn)，表明紫杉醇對卵巢癌、乳腺癌有非常好的療效。 但由于其在自然界中含量過低，使其成藥十分困難。紫杉醇抗癌活性研究抗腫瘤藥物抑制蛋白功能的藥物 1979年，生物學(xué)家S.霍維茨發(fā)現(xiàn)紫衫醇的靶點(diǎn)是微管抗腫瘤藥物抑制蛋白功能的藥物10-脫乙?；涂ǘII 1989年，佛洛里達(dá)州立大學(xué)的羅伯特霍爾頓教授從英國紫衫的樹葉中提取出該物質(zhì)，并以此物質(zhì)為中間體研究出一條人工合成紫杉醇的路線。紫杉醇的人工合成抗腫瘤藥物抑制蛋白功能的藥物10-脫乙?；涂ǘII

10、 由于人工合成反應(yīng)收率較低，藥用紫杉醇的價(jià)格高昂。國際市場售價(jià)約為450美元/g（3.7元/mg）。 期待未來能通過植物細(xì)胞工程和基因工程等手段降低生產(chǎn)成本?？鼓[瘤藥物抑制蛋白功能的藥物進(jìn)口紫杉醇100mg，國內(nèi)售價(jià)約6000元價(jià)格依然昂貴 由于人工合成反應(yīng)收率較低，藥用紫杉醇的價(jià)格高昂。國際傳統(tǒng)抗腫瘤藥物 不但對癌細(xì)胞有抑制和殺傷作用，對快速增值的正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的抑制作用。傳統(tǒng)抗癌藥物的局限性傳統(tǒng)抗腫瘤藥物 不但對癌細(xì)胞有抑制和殺傷作用，對快速增二.分子靶向抗腫瘤藥物二.分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物 所謂的分子靶向抗腫瘤藥物，是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的靶點(diǎn)來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥

11、物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌的突變靶點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物 所謂的分子靶向抗腫瘤藥物，是在細(xì)胞分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用：需要對癌癥患者進(jìn)行測序，根據(jù)其病變靶點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化治療。背景： 2001年2月，人類基因組草圖繪制完成。分類： 可分為單克隆抗體（蛋白質(zhì)）和激酶抑制劑（小分子）兩大類。分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用：需要對癌癥患者進(jìn)行測序，根據(jù)其病變靶分子靶向抗腫瘤藥物 截至2016年6月，共有72種分子靶向抗腫瘤藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)上市?，F(xiàn)狀 2016年，Nature

12、Review專文介紹了FDA批準(zhǔn)的45款（16款單抗和26款激酶抑制劑）抗腫瘤靶向藥物。Gharwan H, Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implicationsJ. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左圖為PDF文獻(xiàn)可直接打開）分子靶向抗腫瘤藥物 截至2016年6月，共有72種分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤

13、藥物國內(nèi)售價(jià)約4000元每支利妥昔單抗（Rituxan） 1997年上市，首款單抗靶向抗腫瘤藥物，用于CD20陽性的非霍奇金淋巴瘤等。分子靶向抗腫瘤藥物國內(nèi)售價(jià)約4000元每支利妥昔單抗（Rit分子靶向抗腫瘤藥物國內(nèi)零售：12000元每盒 2000年上市，首款分子靶向激酶抑制劑。用于費(fèi)城染色體陽性（Bcr-Abl）的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）和惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。伊馬替尼（格列衛(wèi)）分子靶向抗腫瘤藥物國內(nèi)零售：12000元每盒 2000分子靶向抗腫瘤藥物1. 治療效果顯著2. 副作用大為降低1.必須有相應(yīng)的治療靶點(diǎn)優(yōu)勢：劣勢：2.價(jià)格高昂相比傳統(tǒng)化療藥物：分子靶向抗腫瘤藥物1. 治療效

14、果顯著2. 副作用大為降低1.分子靶向抗腫瘤藥物是如何研發(fā)的呢分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物是如何研發(fā)的呢分子靶向抗腫瘤藥物三. 靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)三. 靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)新藥研發(fā)到上市分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市新藥研發(fā)到上市分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市研發(fā)到上市：10 17年平均花費(fèi)：10億美元成功率：10%分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市What takes?研發(fā)到上市：分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市What tak研發(fā)實(shí)例：Vemurafenib（維羅非尼）分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市激酶抑制劑，2012年上市研發(fā)實(shí)例：分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市激酶抑制劑，201 在分析了數(shù)千份

15、來自惡性黑素瘤（malignant melanoma）病人的生物樣本后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有約半數(shù)病人的BRAF基因發(fā)生突變。藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 在分析了數(shù)千份來自惡性黑素瘤（malignant mHelen D, Bignell G R, Charles C, et al. Mutations of the, BRAF gene in human cancerJ. Nature, 2002, 417(6892):949-54.關(guān)于BRAF突變的文獻(xiàn) 2002年Nature上發(fā)表了關(guān)于人類腫瘤中BRAF基因突變的文章，為新的藥物靶點(diǎn)提供了依據(jù)。分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市He

16、len D, Bignell G R, Charles The protein kinase BRAF is a serine/threonine specific protein kinase and a member of the RAF family that includes ARAF and CRAF (also known as RAF1). RAF kinases act downstream of RAS and are responsible for MAPK/ERK kinase (MEK) and extracellular regulated kinase (ERK)

17、activation in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, a conserved signalling cascade that controls cell proliferation and survival.1,2 1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875.2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 313 何為BRAF基因分子靶向抗

18、腫瘤藥物研發(fā)與上市 The protein kinase BRAF MAPK信號通路Fig. 1. Overview of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway. Upon binding of growth factors (GF) to receptor tyrosine kinases (RTK), RAS becomes activated at the plasma membrane via GRB2 and SOS. Activated RAS recruits RAF to the plasma membrane where it in tu

19、rn becomes activated. RAF phosphorylates and activates MEK, which in turn phosphorylates and activates ERK. Activated ERK mediates various cellular responses, such as proliferation, survival, and differentiation.Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2

20、009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市MAPK信號通路Fig. 1. Overview of th GTG GAG分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 GTG GAG分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 The most common BRAF mutation is a glutamate for valine substitution at position 600 (V600EBRAF).This mutant BRAF is 500 fold activated and d

21、rives constitutive activation of the signalling pathway: the activated BRAF deregulates signals downstream in the MAPK/ERK pathway leading to alteration of gene expression that regulates cell proliferation and survival, thus contributing to oncogenesis.5,6 5. Hoeflich, K. P.; Herter, S.; Tien, J.; W

22、ong, L.; Berry, L.; Chan, J.; OBrien, C.; Modrusan, Z.; Seshagiri, S.; Lackner, M.; Stern, H.; Choo, E.; Murray, L.; Friedman, L. S.; Belvin, M. Cancer Res. 2009, 69, 3042.6. Wan,P.T.; Garnett,M.J.;Roe,S.M.; Lee,S.;Niculescu-Duvaz,D.;Good, V.M.;Jones, C. M.; Marshall, C. J.; Springer, C. J.; Barford

23、, D.; Marais, R. Cell 2004, 116, 855. BRAF基因的突變分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 The most common BRAF mSummary of Reported Incidence of BRAF Mutations in Malignant Melanoma Samples （Partial）Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.

24、04.001分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市Summary of Reported Incidence BRAF mutations are present in approximately 7% of human cancers, occurring with high frequencies in malignant melanoma (3070%), thyroid cancer (甲狀腺癌) (3050%), colorectal cancer （結(jié)腸癌）(520%) and ovariancancer （卵巢癌） (30%) . 4 4. Helen D, Bignell G R, Ch

25、arles C, et al. Mutations of the, BRAF gene in human cancerJ. Nature, 2002, 417(6892):949-54.BRAF基因的突變在癌癥中的分布分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 BRAF mutations are preBRAF蛋白的結(jié)構(gòu)解析分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市BRAF蛋白的結(jié)構(gòu)解析分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市利用生物信息技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)建立藥效團(tuán)模型分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市利用生物信息技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)建立藥效團(tuán)模型分子靶向抗腫瘤藥物藥效團(tuán)模型與小分子模擬匹配分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市藥效團(tuán)模型與小分子模擬匹

26、配分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市軟件預(yù)測小分子配體與靶點(diǎn)的匹配結(jié)果分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市軟件預(yù)測小分子配體與靶點(diǎn)的匹配結(jié)果分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)小分子藥物的“圖書館”分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市小分子藥物的“圖書館”分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市Cutting-edge 3D Technology in Drug Design分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市Cutting-edge 3D Technology in 活性分子的改良 在分子母核上增減或改變化學(xué)基團(tuán)，不斷重復(fù)此過程來改良活性分子，并進(jìn)行篩選，直到得到理想的活性分子。分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市活性分子的改良 在分子母核上增減或改變化

27、學(xué)基團(tuán)，不斷重分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市藥學(xué)研究目的：評估藥物的藥理作用，安全性和毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。階段：臨床前研究和臨床研究。分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市藥學(xué)研究目的：評估藥物的藥理作用，安全性和毒性，藥物的吸收、分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物體外試驗(yàn)：檢驗(yàn)代謝穩(wěn)定性和藥物互作。體內(nèi)試驗(yàn)：一般在小鼠，兔子，狗，豬，靈長類等一系列動(dòng)物模型上完成。評估化合物的有效性和安全性。 過程：通過一系列的體外，體外及臨床試驗(yàn)。臨床前研究（動(dòng)物）分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市體外試驗(yàn)：檢驗(yàn)代謝穩(wěn)定性和藥物互作。過程：通過一系列的體外， 通過

28、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，將化合物開發(fā)為適合的藥物制劑（片劑，注射劑，栓劑，霧化劑等）。獲批后即可進(jìn)入人體的臨床試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)（Clinical Trail）：一般分為I、II、III期臨床試驗(yàn)和藥物生物等效性試驗(yàn)以及人體生物利用度試驗(yàn)等。進(jìn)一步評估藥物在人體中的有效性和安全性。 臨床研究（人體）分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，將化合物開發(fā)為適合的藥物制劑（片劑，I期臨床：20-100例，健康受試者，安全性評價(jià)。期臨床（臨床監(jiān)測）：藥品獲批上市后進(jìn)行，2000例 以上并接受社會(huì)性考察。II期臨床：100-300例，病人志愿者，有效性評價(jià)。III期臨床：1000-5000例，病人志愿者，進(jìn)一步

29、評價(jià)。臨床試驗(yàn)分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市I期臨床：20-100例，健康受試者，安全性評價(jià)。期臨床（ 經(jīng)過一系列體外體內(nèi)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，最終5號化合物Vemurafenib（維羅非尼） 于2012年2月20日，獲得歐盟審批上市，市場名為Zelboraf，隨后美國FDA也批準(zhǔn)其上市。維羅非尼上市分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市 經(jīng)過一系列體外體內(nèi)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，最終5號化合物Ve維羅非尼上市反饋良好分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市維羅非尼上市反饋良好分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)與上市大分子物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸靶點(diǎn)的確認(rèn):基因分析、信號通路、結(jié)構(gòu)解析藥物設(shè)計(jì):靶點(diǎn)與藥物分子的模擬匹配、3D模擬合成方法：藥物分子的合成

30、與生產(chǎn)藥理、藥代、藥動(dòng)：體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)臨床應(yīng)用與反饋數(shù)據(jù)收集大分子物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸靶點(diǎn)的確認(rèn):基因分析、信號通路、結(jié)構(gòu)解析展望藥物抗擊腫瘤的最新進(jìn)展展望藥物抗擊腫瘤的最新進(jìn)展內(nèi)容提要1. 傳統(tǒng)化療藥物的靶向改進(jìn)2. 基因療法分子靶向抗腫瘤藥物展望3. 最新動(dòng)態(tài)內(nèi)容提要1. 傳統(tǒng)化療藥物的靶向改進(jìn)2. 基因療法分子靶向抗傳統(tǒng)化療藥物的靶向改進(jìn)分子靶向抗腫瘤藥物展望傳統(tǒng)化療藥物的靶向改進(jìn)分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物展望 顏德岳，高分子化學(xué)家。上海交通大學(xué)教授。1937年生于浙江永康。1961年畢業(yè)于南開大學(xué)化學(xué)系，1965年吉林大學(xué)化學(xué)系研究生畢

31、業(yè)。1972年至1980年期間上?；W(xué)院四川分院（現(xiàn)四川理工學(xué)院）有機(jī)系任教。2002年獲比利時(shí)Leuven天主教大學(xué)自然科學(xué)博士學(xué)位。2005年當(dāng)選為中國科學(xué)院院士。2008年受聘青島科技大學(xué)特聘教授。2015年受聘擔(dān)任四川理工學(xué)院名譽(yù)校長。顏德岳院士分子靶向抗腫瘤藥物展望 顏德岳，高分子化學(xué)家。上海分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物實(shí)體瘤的EPR效應(yīng) 實(shí)體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有選擇性高通透性和滯留性,這種現(xiàn)象被稱作實(shí)體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)。（enhanced perm

32、eability and retention effect，EPR）分子靶向抗腫瘤藥物展望實(shí)體瘤的EPR效應(yīng) 實(shí)體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物展望分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物分子靶向抗腫瘤藥物展望基因療法分子靶向抗腫瘤藥物展望基因療法 為了避免感染，大衛(wèi)維特（David Vetter）在一間塑料房間里生活了12年。他生來缺乏免疫系統(tǒng)，1984年死于骨髓移植的并發(fā)癥。分子靶向抗腫瘤藥物展望 為了避免感染，

33、大衛(wèi)維特（David Vett 重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），這種罕見的疾病使新生兒幾乎完全喪失抗病毒、細(xì)菌、霉菌的能力。1976年美國的一部影片描述了這些嬰兒在保護(hù)性塑料罩內(nèi)的短暫生命過程，因此這些患兒也被稱為“泡泡男孩”。 缺少正確的腺苷脫氨酶基因的兒童生下來幾天內(nèi)就可能患上危及生命的感染。目前的療法是骨髓移植這種治療本身就有致死可能，或者是終生依賴5000美元一瓶的替代酶。分子靶向抗腫瘤藥物展望Bubble Baby 重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），這種罕見的疾 制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發(fā)了這款叫做Strimvelis的基因藥物。 Strimvelis使用了“修復(fù)替代”方案，具體做法是：醫(yī)生先從病人的骨髓中取出一部分干細(xì)胞，將其與病毒浸泡在一起，使一份正確的腺苷脫氨酶基因樣本被轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞中。Strimvelis基因藥物分子靶向抗腫瘤藥物展望 制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發(fā)了這款叫做Strim 早在2000年，倫敦和法國的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)治愈了一些患有X染色體重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（“泡泡男孩”）的兒童。但是一些患兒由于基因嵌入了錯(cuò)誤位置而患上白血病