1、概念藥代動(dòng)力學(xué)（PK） 藥效動(dòng)力學(xué)（PD） PK/PD治療劑量途徑 血漿濃度效應(yīng)作用部位1臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022概念治療 血漿濃度效應(yīng)作用部位1臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題PK基礎(chǔ) 定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么2臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 定義 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption + first pass effect3臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 吸收 吸收 = 藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移 到附近的組織4臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ)

2、PK基礎(chǔ) 吸收 口服進(jìn)入 劑量例如：藥物S已不是吸收的問題了腸壁腸腔體循體吸收代謝代謝測(cè)量部位糞便小腸肝首過效應(yīng)（兩部分）5臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 吸 收 分 布 消 除 6臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ)6臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/2/2022PK基礎(chǔ) 分布蛋白結(jié)合 f (u) =1n P1+K+DP：蛋白濃度n ： 固定作用部位的數(shù)量K：親和常數(shù)D：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，

3、a-酸性糖蛋白更容易被飽和7臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 吸 收 分 布 消 除 8臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ)8臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/2/2022PK基礎(chǔ) 消除代謝吸收和分布相代謝例：CYP酶微粒體相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶胞漿排泄9臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) 代謝PK基礎(chǔ) 消除化合物 相代謝產(chǎn)物 相 代謝產(chǎn)物活動(dòng) 酶酶毒 性10臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022代謝PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 消除代謝 肝代謝，還有腸、肺、血液 代謝 = 酶類 抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng) 基因、年齡、環(huán)境的影響 區(qū)域內(nèi)

4、和區(qū)域間的個(gè)別差異性 P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同11臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 消除腸肝循環(huán)肝膽汁腸藥物和代謝物的消除12臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) 尿排泄的機(jī)制 4. 腎小球過濾 + 分泌物 + 重吸收PK基礎(chǔ) 消除0CLR625ml/min 在pH = 6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物13臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022尿排泄的機(jī)制PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 參數(shù)不同劑型采用不同的

5、給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁14臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 參數(shù)Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時(shí)間Resorption15臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 參數(shù)濃度CiCi/2t 1/2分布 + 消除純粹消除時(shí)間16臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) PK基礎(chǔ) 參數(shù)濃度AUC=曲線下面積= 藥物暴露的評(píng)估時(shí)間17臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK基礎(chǔ) I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)SFDA指導(dǎo)原則根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究18臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床藥代動(dòng)

6、力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)SFDA指導(dǎo)原則18臨床藥代制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題如何確定起始劑量如何進(jìn)行劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究19臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題如何確定起始劑量19臨床藥 起始劑量：來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的 劑量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)換算成人體劑量后的一個(gè)分量（e.g.,half log or less）。制定I期臨床

7、研究方案經(jīng)常遇到的問題20臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022 起始劑量：來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的 劑量no-確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn)：Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對(duì)于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED (human equivalent dose)的概念，從動(dòng)

8、物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。 21臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)I期研究起始劑量的確定FDA Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Dr

9、ug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始劑量的確定22臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022Guidance for Industry I期研究起始劑量動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.5

10、41成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。 Db=Da.Rab（Da和Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量，mg.kg-1 , Rab是換算系數(shù)）舉例：I期研究的起始劑量確定引自：23臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原

11、本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無(wú)效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布24臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位

12、用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布25臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以

13、接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布26臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小舉例：改良Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多33%。對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未

14、頒布27臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小抗腫瘤舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布28臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小

15、，可能I期研究方案的設(shè)計(jì)問題 如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？ 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？ 毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。推薦使用毒性分級(jí)表29臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期研究方案的設(shè)計(jì)問題 如何確定最大耐受劑量？常見的問題Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled

16、 in Preventive VaccineClinical TrialsU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 200530臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022Guidance for IndustryU.S. DepaMild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4

17、)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT, AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1.75 x ULN*when accompanied by any increase in Liver Function Test舉例：FDA毒性分級(jí)表31臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022Mild (Grade 1)Moderat舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)

18、價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Common Toxicity Criteria ，CTC）進(jìn)行?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布32臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無(wú)效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無(wú)毒性或很小毒性反應(yīng)，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一

19、劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布33臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無(wú)效藥物，在每舉例：抗高血壓藥的耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布34臨床藥代動(dòng)力學(xué)

20、研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗高血壓藥的耐受性研究抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系 單獨(dú)的耐受性試驗(yàn) 與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn) Intensive 藥代試驗(yàn)35臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系 單獨(dú)的耐受性試SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）食物的影響藥物 藥物相互作用代謝產(chǎn)物的PK36臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)3SFDA指導(dǎo)

21、原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族37臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)37舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究“應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息?！笨垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布38臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022舉例：抗

22、高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究“應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究開放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開放、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)39臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)39臨多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究開放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40臨藥

23、代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)41臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響41臨床藥代動(dòng)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)42臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)受試者的數(shù)目SFDA指導(dǎo)原則：至少8例一般不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的

24、設(shè)計(jì)43臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022受試者的數(shù)目藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)43臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022受試者的性別藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)SFDA指導(dǎo)原則因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45臨床藥代動(dòng)力取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）SFDA指導(dǎo)原則：至少9個(gè)點(diǎn)避免第1個(gè)取血點(diǎn)

25、是Cmax在消除相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn)取血至3-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至Cmax的1/10-1/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)46臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin 1, 關(guān)系是先凹(C C50)，總體上是S形曲線關(guān)系 (在線性坐標(biāo)時(shí))。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g =

26、0.5g = 5g = 2g = 1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?9臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022由Emax模型引申出的效應(yīng)模型 - 最常見的引申模型0.00間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax (最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0臨床藥代動(dòng)力學(xué)定義藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀察到Emax (最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降滯后環(huán)典型的間接模型藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?1臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問

27、題10/3/2022定義藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?1臨床藥代動(dòng)力學(xué)研間接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1.在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和ke0是微小的常數(shù) 2.估計(jì)參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3.給出Ce的直接濃度效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1eEffect siteCeke082臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022間接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法Made popular b- 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接- 間接鏈接意味著CA給出效應(yīng)EA : 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 因此血漿濃度 Plasma

28、Cp不能反映作用部位的濃度定義Emax :為最大效應(yīng)EC50 :給出50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法83臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022- 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接定義間接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔定義效應(yīng)部位的濃度(Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 在Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到Emax (最大效應(yīng))在Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法84臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022定義CpCe在Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間

29、接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD 模型舉例1: S185臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022研究藥物 S1: 舉例1: S185臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)研究靜脈和口服給藥后S1的 PK/PD 特征。研究目的49/102舉例1: S186臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022研究靜脈和口服給藥后S1的 PK/PD 特征。研究目的49PD 參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇Biomarker XBiomarker X 隨給藥濃度的升高而降低舉例1: S187臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PD 參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇舉例1: S187臨床藥

30、代動(dòng)力研究方法藥代動(dòng)力學(xué) PK 采樣時(shí)間 = PD 測(cè)量時(shí)間:PK/PD 建模 藥效動(dòng)力學(xué) : 已知作用機(jī)制為直接關(guān)系（臨床終點(diǎn)）IV 和 PO 數(shù)據(jù)共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數(shù)舉例1: S188臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022研究方法藥代動(dòng)力學(xué) 舉例1: S188臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相PK/PD 建模PK/PD 模型 : 與受體的直接關(guān)系 抑制性 sigmoidal Emax 模型: 隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1: S1E0 : Biomarker X 基線值，Imax : 給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50 : 達(dá)到最大抑制效應(yīng)時(shí)的濃度， : S

31、igmoidicity 因子，Cp : 血漿藥物濃度89臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022PK/PD 建模PK/PD 模型 : 與受體的直接關(guān)系舉例在靜脈和口服給藥后，在 Biomarker X 和 S1 血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例1: S1研究方法90臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022在靜脈和口服給藥后，在 Biomarker X 和 S1 血結(jié)果: IV / PO的比較舉例1: S1050100150200250110100100010000100000S1 (ng/ml)VEB (Beats/min)Observed data after PO admPKPD

32、 model after PO admObserved data after IV admPKPD model after IV adm91臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022結(jié)果: IV / PO的比較舉例1: S1050100150結(jié)論- S1 的濃度與Biomarker X 直接相關(guān)確認(rèn)了 S1的藥效作用- 最大效應(yīng)約為 90%幾乎恢復(fù)正常: 療效好- 在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50 不同存在一個(gè)或幾個(gè)活性代謝產(chǎn)物的征兆，且濃度在口服給藥之后 靜脈給藥之后 典型地由口服給藥后的首過效應(yīng)代謝所致Biomarker X舉例1: S192臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/20

33、22結(jié)論- S1 的濃度與Biomarker X 直接相關(guān)舉例1 Cmax Tmax 半衰期 線性藥代劑量范圍 蓄積比 PK/PD & Pop PK與II期給藥方案關(guān)系密切的藥代參數(shù)93臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022 Cmax與II期給藥方案關(guān)系密切的93臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的分析是許多研究報(bào)告中缺乏的，研究者應(yīng)該對(duì)研究結(jié)果逐一進(jìn)行分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系 Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系 Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系 T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E394臨床

34、藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022結(jié)果的分析是許多研究報(bào)告中缺乏的，研究者應(yīng)該對(duì)研究結(jié)果逐一進(jìn)I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開發(fā) PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確 產(chǎn)品說(shuō)明書的內(nèi)容95臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來(lái)藥品說(shuō)明書的大部分內(nèi)容）：人體最大耐受劑量（MTD）-耐受性試驗(yàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍（Cmax、AUC、Tmax、

35、t1/2）-單劑PK研 究穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動(dòng)系數(shù)）-多劑PK研究有效劑量范圍-PK/PD Link服法-進(jìn)食對(duì)口服吸收的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響劑量調(diào)整-特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物-藥物相互作用、代謝產(chǎn)物PK不良事件I期研究的目的與作用說(shuō)明書96臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案實(shí)施I期臨床研究室組織結(jié)構(gòu)硬件設(shè)施質(zhì)量控制人員培訓(xùn)97臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案實(shí)施I期臨床研究室97臨床藥代動(dòng)力I期臨床試驗(yàn)研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究

36、室為例98臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床試驗(yàn)研究室的以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室為例98臨床SOP和質(zhì)量保障第一章: I期臨床研究室的SOP 第二章: 質(zhì)量保障體系的SOP 第三章: 生物分析實(shí)驗(yàn)室的SOP 第四章: 臨床試驗(yàn)過程的SOP 第五章: 實(shí)驗(yàn)室安全性檢查的SOP SOP總數(shù)：157個(gè)各種工作表單：196個(gè)Updated: Oct 24, 200899臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022SOP和質(zhì)量保障第一章: I期臨床研究室的SOP SOP總數(shù)I期試驗(yàn)三大關(guān)注重點(diǎn)藥品管理/樣品管理/急救技術(shù)支撐臨床試驗(yàn)藥品及各類標(biāo)準(zhǔn)品均有專人專柜管理，嚴(yán)格執(zhí)行SO

37、P臨床試驗(yàn)生物標(biāo)本嚴(yán)格按照方案和SOP采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、保管凡涉及試驗(yàn)藥品/生物標(biāo)本擺放、儲(chǔ)存的地方均有24小時(shí)全天候環(huán)境參數(shù)（溫度/濕度）測(cè)定，人工記錄和計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄對(duì)此提供雙重保障與急診科長(zhǎng)期合作，急診科醫(yī)師定期為I期病房醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)急救技術(shù)，所有I期試驗(yàn)急診大夫均在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)隨時(shí)提供急救技術(shù)支撐100臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期試驗(yàn)三大關(guān)注重點(diǎn)藥品管理/樣品管理/急救技術(shù)支撐臨床試I期臨床研究室使用的軟件樣本量估計(jì)軟件 (NQUERY ADVISOR 7.0)藥代分析軟件(WinNonlin Enterprise version)統(tǒng)計(jì)軟件(SAS)I期病房信息管理：Pro

38、masys實(shí)驗(yàn)室信息管理：Watson LIMS101臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022I期臨床研究室使用的軟件樣本量估計(jì)軟件 (NQUERY AD國(guó)內(nèi)、國(guó)際認(rèn)證在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實(shí)驗(yàn)室于2005年在國(guó)內(nèi)率先獲得國(guó)際質(zhì)量體系ISO/IEC 17025認(rèn)證獲得國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可委員會(huì)的計(jì)量認(rèn)證102臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022國(guó)內(nèi)、國(guó)際認(rèn)證在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實(shí)驗(yàn)室于2005人員培訓(xùn)情況自2005年以來(lái)每人每年均有年度培訓(xùn)計(jì)劃科室負(fù)責(zé)提供各種內(nèi)部和外部的GCP/SOP等質(zhì)量培訓(xùn)及試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，由質(zhì)量保障組監(jiān)督執(zhí)行僅2007年一年我室就先后組織了18次質(zhì)量培訓(xùn)，38次技術(shù)培訓(xùn)，總計(jì)56次培訓(xùn)。每次培訓(xùn)均有包括培訓(xùn)時(shí)間、地點(diǎn)、內(nèi)容、培訓(xùn)者、參加者等信息的書面記錄103臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022人員培訓(xùn)情況自2005年以來(lái)每人每年均有年度培訓(xùn)計(jì)劃103臨 包括48臺(tái)床邊監(jiān)護(hù)儀在內(nèi)的各類臨床設(shè) 備168臺(tái)套 EDC系統(tǒng)1套 擴(kuò)音系統(tǒng)1套 環(huán)境溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng)1套I期臨床試驗(yàn)病房的儀器設(shè)備104臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究和相關(guān)問題10/3/2022 包括48臺(tái)床邊監(jiān)護(hù)儀在內(nèi)的各類臨床設(shè) 備168臺(tái)套I期