1、第六章 膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶的藥膽堿受體激動藥：又稱擬膽堿藥物，是一類作用與Ach相似的藥物，能激動膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉接頭等部位的膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿的作用。膽堿酯酶抑制劑：又稱抗膽堿酯酶藥，可抑制膽堿酯酶的水解，表現(xiàn)出一定的擬膽堿作用。 直接激動膽堿受體 抑制膽堿酯酶 M膽堿受體激動藥:臨床藥物 較多，具有較好的臨床實用 價值。 膽堿受體激動藥 N膽堿受體激動藥:主要有尼 古丁，對 N1、N2受體均有激 動作用，無實用價值，僅具 有毒理學(xué)上的意義。第一節(jié) 膽堿受體激動藥一、M、N受體激動藥 乙酰膽堿(acetylcho1ine，ACh) 分子中的季銨基團和酯基

2、是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)；在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定；不易透過血腦屏障。為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，直接激動M、N受體，呈現(xiàn)M樣和N樣作用。 來源 1. 內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。 2. 人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。乙酰膽堿M樣作用：激動M受體，膽堿能神經(jīng)全部節(jié)后纖維興奮。1. 眼：瞳孔擴約肌和睫狀肌收縮，瞳孔變小。2. 心血管： 心率減慢（負(fù)性頻率作用） 竇房結(jié)和房室結(jié)間的傳導(dǎo)減慢（負(fù)性傳導(dǎo)作用） 心收縮力減弱（負(fù)性肌力作用） （整體情況下，上

3、述直接作用可被其反射作用所減弱） 血管擴張，血壓下降3. 腺體：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支氣管 粘膜、胃腸道粘膜等。4. 支氣管：支氣管平滑肌收縮。5. 胃腸道：胃腸道平滑肌興奮，蠕動增強。6. 泌尿道：泌尿道平滑肌興奮，排尿增加。 N樣作用： 激動N1膽堿受體 效應(yīng)復(fù)雜： 神經(jīng)節(jié)上N1受體興奮：全部自主神經(jīng)節(jié)興奮； 興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使釋放Adr。 激動N2膽堿受體 骨骼肌收縮。中樞作用：中樞中存在膽堿能神經(jīng)元。 擬膽堿藥可增進學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘。 由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，且性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被AChE水解，作用時間短，無臨床實用價值。Ac

4、h主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。 卡巴膽堿(carbachol) 藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。 醋甲膽堿(methacholine) 藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。二、M膽堿受體激動藥 毒蕈堿 muscarine 生物堿，毒性大； 生物效應(yīng)與副交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮時產(chǎn)生的效應(yīng)相似，M樣作用； 與M膽堿受體結(jié)合。癥狀： M樣癥狀，即膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。 包括：流涎、流淚、惡心

5、、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、BP下降、休克等。毛果蕓香堿 ( pilocarpine，匹魯卡品 ) 從毛果蕓香屬植物中提取的生物堿，為叔胺類化合物，在水溶液中穩(wěn)定。現(xiàn)已人工合成。 藥理作用 直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼和腺體作用較強，主要用于眼科。 1. 眼 有縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣作用。 1) 縮瞳：激動瞳孔括約肌的M受體，使瞳孔縮小。 2) 降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿縮瞳虹膜向中心拉緊虹膜根部變薄，前房角間隙擴大，有利于房水通過鞏膜靜脈竇進入血液循環(huán)眼內(nèi)壓下降。 3) 調(diào)節(jié)痙攣：興奮睫狀肌上的 M受體睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光

6、度增大視近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊。晶狀體虹膜角膜懸韌帶睫狀體鞏膜靜脈竇睫狀肌收縮睫狀肌舒張瞳孔縮小 M受體興奮 虹膜向中心收縮，縮瞳 懸韌帶松弛，晶狀體突出， 調(diào)節(jié)于近視，看近物清 楚，遠(yuǎn)物模糊，稱為調(diào)節(jié)痙攣 使房水回流順暢，降低眼內(nèi)壓瞳孔散大縮瞳Schelemm管睫狀肌房水的產(chǎn)生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生小梁網(wǎng)前房角后房角小梁網(wǎng)睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈2. 虹膜炎 與擴瞳藥（阿托品）交替使用，防止炎癥時虹膜與晶狀體粘連。 注意：滴眼時壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔吸收，產(chǎn)生M樣作用（出汗，唾液分泌等）。不良反應(yīng) 眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)，劑量過大會引起M樣

7、癥狀，可用阿托品對抗。第二節(jié) 作用于膽堿酯酶的藥Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成乙酸和膽堿。每一分子的AchE 1min內(nèi)可水解105分子Ach。 本類藥物可抑制AchE, 使突觸間隙ACh增多, 產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。一、膽堿酯酶（AchE）乙酰膽堿酯酶，（真性AchE，特異性AchE），主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸后膜上，也存在于紅細(xì)胞和肌肉組織中，水解Ach速度快。丁酰膽堿酯酶，（假性AchE，非特異性AchE），主要存在于各型角質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟中。水解甲酰膽堿及丁酰膽堿等。陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸AChE分子表面的活性中心有兩個能與ACh結(jié)合的部位：

8、帶負(fù)電荷的陰離子部位 (anionic site) 酯解部位 (esteratic site)AChE水解ACh步驟： 結(jié)合：帶正電荷的季銨陽離子，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時羰基碳與AChE酯解部位絲氨酸的羥基以共價鍵結(jié)合，形成Ach-AChE復(fù)合物； 酯解：ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基，使絲氨酸乙?；?，生成乙?；憠A酯酶，并釋放出膽堿(choline)； 水解：乙?；疉ChE極不穩(wěn)定，迅速水解，解離出乙酸，并使膽堿酯酶游離，酶的活性恢復(fù)，可再催化下一個ACh分子的水解。123二、抗膽堿酯酶藥 又稱膽堿酯酶抑制藥，能與AChE（膽堿酯酶）較牢固地結(jié)合（與

9、AchE的親和力比Ach大），使酶失活（結(jié)合物分解慢或不易分解） ，導(dǎo)致ACh在體內(nèi)蓄積，表現(xiàn)出M樣及N樣作用。 根據(jù)與酶結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易，分為： 易逆性AchE抑制劑：與AChE的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。如新斯的明。 難逆性AchE抑制劑：與AChE以共價鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性，故作用強而持久，產(chǎn)生毒性作用。如有機磷酸酯類。（一）易逆性抗AChE藥新斯的明(neostigmine) 可逆性抑制 AChE。體內(nèi)過程 人工合成的季銨類化合物，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則，不易透過血腦屏障，對中樞的作用很小。滴眼時不易透過角膜進入前房，故對眼作用弱。藥理作用與機制 該藥與膽堿酯酶結(jié)合

10、后形成氨基甲?；憠A酯酶，水解速度非常慢，抑制膽堿酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄積，激動M、N受體，呈現(xiàn)M樣和N樣作用。 對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱； 對胃腸和膀胱平滑肌作用較強； 對骨骼肌作用最強：新斯的明除抑制AChE外，還能直接激動N2受體，并促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh，加強骨骼肌的收縮作用。【臨床應(yīng)用】 治療重癥肌無力 一種自身免疫性疾病，體內(nèi)產(chǎn)生抗N膽堿受體的抗體，使神經(jīng)肌肉接頭的N2受體受到損害。 正常釋放的Ach不能使突觸后膜膽堿受體興奮，骨骼肌呈進行性收縮無力）。 一般口服給藥，重者可皮下注射或肌注。復(fù)合物水解2. 手術(shù)后腹氣脹及尿潴留 對胃腸和膀胱平滑肌興奮作用

11、較強。常用于治療術(shù)后腹氣脹、尿潴留，促進排便和排尿。3. 陣發(fā)性室上性心動過速 具有抑制心臟，可減慢心率作用。用于陣發(fā)性室上性心動過速。4. 用于非去極化型肌松藥過量中毒的解救。5. 青光眼和青少年假性近視。不良反應(yīng) 治療時副作用較小。過量可產(chǎn)生“膽堿能危象”，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫等，重者可致肌無力加重。其中M樣作用可用阿托品對抗。禁忌證 禁用于支氣管哮喘，機械性腸梗阻、尿路梗阻等患者（手術(shù)后）；剛進行過腸道或膀胱手術(shù)的患者慎用。毒扁豆堿(physostigmine，依色林eserine) 從毒扁豆種子中提取的生物堿，也可人工合成。其水溶液不穩(wěn)定，易氧化失效，應(yīng)避光保存。作

12、為可逆性抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生M樣及N樣作用。但選擇性差，故極少全身給藥。滴眼易透過角膜進入前房，常用其滴眼，能縮瞳、降低眼內(nèi)壓。 主要局部用于治療青光眼。對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久，但刺激性大；除用于治療阿托品類藥物中毒以外，一般不做全身應(yīng)用。 相似藥物：吡啶斯的明(pyridostigmine)等。 作用與新斯的明相似，但維持時間長，不良反應(yīng)較輕。主要用于治療重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。 （二）難逆性膽堿酯酶抑制藥有機磷酸酯類（organophosphates） 主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑。如：馬拉硫磷（ Malathion ）、敵敵畏（DDVP ）、樂果（ rogor ）等。 特點：脂

13、溶性高，易揮發(fā)； 可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收； 吸收后，肝臟含量最高； 代謝：氧化、水解（氧化后毒性增加，水解后毒性 降低）；主要由腎臟排出。 中毒途徑：皮膚、呼吸道、消化道吸收。呼吸系統(tǒng)經(jīng)口、消化道皮膚、粘膜Point多數(shù)有機磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收中毒機制： 磷原子與AChE酯解部位絲氨酸上的羥基結(jié)合生產(chǎn)難解離的磷?；疉ChEAChE喪失水解ACh的能力 Ach在突觸間隙蓄積使M和N受體過度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀，進而中毒。 注意：磷?；疉chE可于數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)發(fā)生“老化”，磷?；系耐檠蹑I可能斷裂，中毒酶的蛋白立體結(jié)構(gòu)改變，并對膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗。 因此，應(yīng)及時

14、使用膽堿酯酶復(fù)活劑，使AChE在“老化”之前就被活化，恢復(fù)功能。中毒表現(xiàn)：輕度中毒（M樣作用癥狀）：虹膜括約肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強。具體表現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、大小便失禁、血壓下降、心動過緩、胸悶、氣短、縮瞳、大汗、流涎等。中度中毒（M+N樣癥狀）：激動N2受體，肌肉震顫，抽搐，嚴(yán)重者，肌無力甚至呼吸麻痹；激動N1受體，引起交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高。重度中毒（M+N+CNS癥狀）：對中樞系統(tǒng)先興奮后抑制。出現(xiàn)不安、頭痛、昏迷、呼吸麻痹；血管運動中樞抑制，血壓下降；呼吸中樞麻痹，致呼吸停止。解救原則： . 清除毒物立即用肥皂水清洗皮膚（敵百蟲禁用肥 皂） 或洗胃（1%鹽水或

15、2%碳酸氫鈉，敵百蟲不可用 碳酸氫鈉）（口服中毒），以免繼續(xù)吸收。. 對癥治療 吸氧、補液、人工呼吸；盡早、足量、反 復(fù)應(yīng)用阿托品（較大劑量，直至M癥狀消失或出現(xiàn)阿 托品輕度中毒癥狀，即阿托品化）。. 對因治療 應(yīng)用阿托品AChE復(fù)活劑：對中、重度 中毒者，以減少ACh含量，徹底消除病因。三、膽堿酯酶復(fù)活藥（cholinesterase reactivators） 是一類具有肟（w）結(jié)構(gòu)(=NOH)的化 合物，通過使被有機磷酯類抑制失活的 膽堿酯酶恢復(fù)活性而起作用。 肟基結(jié)構(gòu)與磷酰基團共價結(jié)合，將磷從 磷?；憠A酯酶復(fù)合物中游離出來，恢 復(fù)酶的活力； 對“老化”的酶解毒效果差； 還可與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結(jié) 合，阻止游離的有機磷酸酯類對膽堿酯 酶的繼續(xù)結(jié)合。 P=NOH陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸P=NOH碘解磷定（pralidoxime iodide, 派姆 PAM-I） 溶解度小，溶液不穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞，現(xiàn)用現(xiàn)配。藥動學(xué) 靜脈注射后，t1/21h，故需反復(fù)給藥方可奏效；肝代謝、代謝物及原型迅速由腎排泄。藥理作用 使失活的AChE恢復(fù)活性，直接與體內(nèi)游離的有機磷酸酯結(jié)合，防止它們進一步與AChE結(jié)合。1）可迅速解