1、臨床試驗(yàn)AE如何判斷？不良事件（Adverse Event , AE）是指病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：（1）不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”；（2） 不良事件發(fā)生在給予試驗(yàn)用藥物之后，但臨床試驗(yàn)中關(guān)注廣泛的安全性 信息，通常簽署知情同意書后即需要開(kāi)始收集不良醫(yī)學(xué)事件；（3）不良事件不一定與試驗(yàn)藥物有關(guān)系，即不良事件與藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）在概念上有區(qū)別。因此，不良事件可以是原有癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常的加重或新診斷的疾 病、實(shí)驗(yàn)室異常值等。嚴(yán)

2、重不良事件（Serious Adverse Event ，SAE）當(dāng)不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)時(shí)，判斷為嚴(yán)重不良事件：（1）導(dǎo)致死亡：當(dāng)一個(gè)事件的結(jié)果為“死亡”，則可明確作為嚴(yán)重 不良事件進(jìn)行記錄和報(bào)告；（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí) 患者已經(jīng)處于死亡的危險(xiǎn)中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能 導(dǎo)致死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)：需明確導(dǎo)致該狀況的原因是 由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院；（4）導(dǎo) 致永久或顯著的殘疾或功能障礙；（5）后代先天異?；蛑禄菏茉囌叩?后代存在先天異常和畸形等；（6）其他重要的醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件 可能沒(méi)有立刻

3、威脅生命或者導(dǎo)致死亡，但可能危害患者或者可能導(dǎo)致需 當(dāng)不能明確判斷是否為嚴(yán)重不良事件時(shí)，建議研究者與申辦者和倫理委 員會(huì)進(jìn)行商討。要干預(yù)性措施來(lái)預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來(lái)決定要干預(yù)性措施來(lái)預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來(lái)決定重度不良事件與嚴(yán)重不良事件應(yīng)注意到重度不良事件的重度（severe）與嚴(yán)重不良事件中的嚴(yán)重（serious）之間的區(qū)別?！皊evere”用于定義一個(gè)重度的事件，但事件本身導(dǎo)致的后果可能并不嚴(yán)重（如重度脫發(fā)）。不良事件的嚴(yán)重程度屬于醫(yī)學(xué)嚴(yán)重程度的范疇，需要 醫(yī)學(xué)判斷，如輕度、中度或重度的心肌梗死?！皊erious”是法規(guī)的定義，需要滿足上述6個(gè)條

4、件之一。達(dá)到“嚴(yán)重的”標(biāo)準(zhǔn)即必須履行向倫理委員會(huì)和監(jiān)管部門等報(bào)告的義務(wù)?？梢傻?非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ， SUSAR） 是指同時(shí)滿足相關(guān)、嚴(yán)重和非預(yù)期的不良事件。其中的非預(yù)期，對(duì)于試驗(yàn) 藥物而言，是指事件并未在研究者手冊(cè)上列出，或其性質(zhì)、嚴(yán)重程度與研 究者手冊(cè)中描述的情況不一致。在沒(méi)有研究者手冊(cè)時(shí)，事件與研究計(jì)劃或 申請(qǐng)資料中描述的風(fēng)險(xiǎn)信息不一致。重要不良事件是指除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、 降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常 。治 療 后 出

5、 現(xiàn) 的 不 良 事 件，TEAEs)(Treatment Emergent Adverse Events 是指在給藥后出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件。ICHE9指南“臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì) 原則”將“治療期不良事件”定義為：“在治療過(guò)程中出現(xiàn)的事件，在治療 前并未出現(xiàn)或相對(duì)于治療前發(fā)生惡化”?！爸委熎凇备拍畹膽?yīng)用有助于采集 潛在可能與治療有關(guān)的AE。，TEAEs)3不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集記錄及描述在不良事件和嚴(yán)重不良事件的收集與評(píng)價(jià)過(guò)程中，需要明確不良事件的名稱、對(duì)事件進(jìn)行描述、確定事件的起止時(shí)間，判斷事件的嚴(yán)重程度以及 進(jìn)行評(píng)價(jià)等。不良事件名稱的確定不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷。

6、即，如果多項(xiàng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室異常值可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)， 則將 此作為一個(gè)不良事件。如無(wú)法明確診斷，則使用癥狀/體征。當(dāng)后期診斷明 確時(shí)，對(duì)記錄進(jìn)行更新，以診斷取代之前的癥狀 /體征。在確定不良事件名稱時(shí)，應(yīng)確保每個(gè)不良事件名稱由單一的事件組成，一個(gè)診斷、體征/癥狀就是一個(gè)不良事件。因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉” 的癥狀，記錄其不良事件名稱時(shí)，應(yīng)記錄為兩個(gè)不良事件，如（1）腹瀉 和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個(gè)癥狀記錄為一個(gè) “腹瀉和嘔吐”。住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語(yǔ)本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因需要被記錄為不良事件。當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時(shí)，可以先將已知的信 息，如住院、死亡

7、等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細(xì)化 上述信息。不良事件的開(kāi)始時(shí)間 不同研究方案對(duì)不良事件發(fā)生時(shí)間的界定可能不同。在研究開(kāi)始前，與中 辦方溝通，確保了解中辦方的判斷標(biāo)準(zhǔn)。有的研究以不良事件的“疾病診 斷時(shí)間”為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為不良事件開(kāi)始時(shí)間更多見(jiàn)。從 安全性評(píng)價(jià)的保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時(shí)間”作為開(kāi)始時(shí)間更不易 遺漏安全信息或低估安全隱患。根據(jù)以上原理，由不良事件進(jìn)展為嚴(yán)重不良事件者，其嚴(yán)重不良事件的 發(fā)生時(shí)間可以從不良事件發(fā)生時(shí)間開(kāi)始計(jì)算，也有研究以不良事件升級(jí) 為嚴(yán)重不良事件的日期開(kāi)始作為嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間，時(shí)間判斷的 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清楚。不良事件

8、的隨訪應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度、診療常規(guī)和試驗(yàn)方案要求來(lái)確定隨訪頻次。 如果本次訪視未結(jié)束的不良事件，應(yīng)在下次訪視時(shí)再次詢問(wèn)及記錄；如 有合并用藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng) 地醫(yī)院處理記錄和用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān) SOP 規(guī)定。不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定、得到合理解釋、受試者失訪作為不良事件 的結(jié)束時(shí)間。時(shí)間應(yīng)盡量精確到年月日，如信息收集不全，也應(yīng)具體到 年月。如受試者死亡時(shí)，未收集到結(jié)束時(shí)間且并非導(dǎo)致死亡直接原因的不良事 件仍然持續(xù)，則該不良事件的結(jié)束時(shí)間應(yīng)空缺，狀態(tài)為“持續(xù)”0如判斷為 導(dǎo)致“死亡”直接或主要原因的不良事件，結(jié)

9、束時(shí)間為受試者死亡時(shí)間 。不良事件的轉(zhuǎn)歸事件的結(jié)果可有如下?tīng)顟B(tài)：已恢復(fù)/痊愈；持續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/ 痊愈有后遺癥；死亡；未知。不良事件的合并用藥用于治療不良事件的合并用藥應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用 情況需記錄清楚（如起止時(shí)間、劑量、給藥途徑、用藥頻次），建議注明該 合并用藥是用于治療某個(gè)特定的不良事件 /嚴(yán)重不良事件；如其他情況的 合并用藥，如臨床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為 “臨床常規(guī)用”，以 明確和區(qū)別。不良事件的嚴(yán)重程度不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案所附的標(biāo)準(zhǔn)，常用的有WHO，NCICTCAE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等。一般分為：輕、中、重或NCICTC1-5級(jí)不良事件的嚴(yán)重

10、程度發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)原始記錄信息進(jìn)行更新。實(shí)際 的操作中，有的申辦者要求把一個(gè)嚴(yán)重程度有變化的不良事件，從最開(kāi) 始到完全結(jié)束以最嚴(yán)重級(jí)別來(lái)記錄，比如頭痛，II級(jí)，3月5日3月 1O日；而有的申辦者卻要求按級(jí)別分段記錄，比如頭痛，I級(jí)，3月5日3月6日，頭痛，II級(jí)，3月7日3月8日，頭痛I級(jí)，3月9 日3月1O日0同一試驗(yàn)或類似試驗(yàn)中應(yīng)使用相同的標(biāo)準(zhǔn)不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述 記錄和描述不良事件信息至少應(yīng)包括的六要素：名稱 、起始時(shí)間、終止時(shí) 間或結(jié)局、嚴(yán)重程度、相關(guān)性、合并用藥。記錄和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵循的原則：（1）完整性：在原始病歷描述 中，應(yīng)包括但不限于試驗(yàn)和患者的基本信

11、息、試驗(yàn)藥物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對(duì)不良事件采取的治療措施，對(duì)試驗(yàn)藥物采取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；（2）一致性：在嚴(yán)重不良事件報(bào)告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護(hù)，不可出現(xiàn)受試者身份識(shí)別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；（3）易讀性：對(duì)于醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。4不良事件/嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系判斷臨床試驗(yàn)中，藥物不良事件的出現(xiàn)與用藥在時(shí)間上相關(guān)聯(lián)，很多時(shí)候具有相關(guān)性，但因果關(guān)系并不總能馬上確立。為最大程度收集安全數(shù)據(jù)，降 低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)”的原則，對(duì)重要不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)， 其中能夠明確事件與試驗(yàn)藥物存在因果關(guān)系

12、者將定性為藥品不良反應(yīng) 。因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物有因果關(guān)系的判斷外，還需盡量說(shuō)明判斷的依據(jù)。當(dāng)事件程度加重或構(gòu)成嚴(yán)重不良事件時(shí)，主要研究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)因果關(guān)系判斷的主要職責(zé)， 并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必要時(shí)組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員會(huì)診 、判斷。4.1因果關(guān)系判斷的思路判斷不良事件是否與藥物有因果關(guān)系，可從以下幾點(diǎn)考慮： （1）與用藥 是否有先后關(guān)系？（2）所出現(xiàn)的癥狀、體征是否可由此藥物本身作用機(jī)理或代謝成分作用 引起？（3）減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕、好轉(zhuǎn)？（4）再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重？（5）類似情況是否已有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道？（6）能否用

13、患者的伴隨疾病或其它原因解釋 ？4.2.1 5條不良反應(yīng)分析內(nèi)容（1）用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間順序；（2）反應(yīng)是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型；（3）停藥或減量后反應(yīng)減輕或消失；（4）再次使用可疑藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；（5）反應(yīng)是否可用合并藥物的作用、患者病情的進(jìn)展或其他治療措施等 解釋。如果對(duì)照表中的5條標(biāo)準(zhǔn)，不能完全對(duì)應(yīng)某條可能性時(shí)，建議采用保守原則或稱之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相 關(guān)”與“可能相關(guān)”之間，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評(píng) 估為“可能相關(guān)”0當(dāng)相關(guān)性選項(xiàng)中有“無(wú)法評(píng)價(jià)/判斷”時(shí)，僅在因客觀原因無(wú)法獲 得進(jìn)一步信息，不足以判斷因果

14、關(guān)系時(shí)，才可選擇這一選項(xiàng)4.3因果關(guān)系判斷的結(jié)果不同的因果關(guān)系判斷規(guī)則得出的結(jié)果可能不同，目前已報(bào)道的因果關(guān)系 判斷規(guī)則超過(guò)30種。多數(shù)的算法使用56種評(píng)判結(jié)果分類。國(guó)內(nèi)常用 的評(píng)判結(jié)果包括：（1）七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相關(guān)、待評(píng) 價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)/判斷；（2）六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待評(píng)價(jià)、無(wú) 法評(píng)價(jià)/判斷；（3）五分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無(wú) 關(guān)、不相關(guān)；（4）二分法：相關(guān)、不相關(guān)。為保證判斷結(jié)果的客觀性，給予研究者充分的判斷空間，建議在創(chuàng)新藥 物臨床試驗(yàn)中盡量采用七分法或五分法。5嚴(yán)重不良事件處理原則與報(bào)告時(shí)限嚴(yán)重不良事件處理原則當(dāng)一個(gè)嚴(yán)重不良事件發(fā)生

15、時(shí)，通常的處理原則如下：（1）首先應(yīng)保證受試者得到及時(shí)、適當(dāng)?shù)呐R床診治；（2）其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī) 療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時(shí)填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告，并向 相關(guān)部門上報(bào)；（3）確保報(bào)告與原始記錄、CRF以及其他試驗(yàn)記錄一致 。確保嚴(yán)重不良事件的起止日期和主要的事件描述與 CRF和其他試驗(yàn)文 件一致。合并用藥的記錄，如藥品名稱和使用（起止日期 、劑量、途徑、頻 次）的描述，也應(yīng)是一致的；（4）即使信息可能不完整或者不確定也不 要延遲提交報(bào)告，當(dāng)獲得更多信息時(shí)，可以隨訪報(bào)告的方式進(jìn)行補(bǔ)充或 修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到報(bào)告期結(jié)束 。嚴(yán)重不良事件的報(bào)告時(shí)限 應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)我國(guó)GCP法規(guī)

16、，在研究者獲知的規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行嚴(yán)重不良事 件的報(bào)告。（1）這一時(shí)間自獲知事件發(fā)生開(kāi)始計(jì)時(shí)，為清楚表明是否存 在延遲報(bào)告，應(yīng)在嚴(yán)重不良事件表格上填寫獲知嚴(yán)重不良事件的時(shí)間；（2）研究者應(yīng)按照方案或SOP中規(guī)定的報(bào)告方式，及時(shí)將報(bào)告遞交所 在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)、申辦者以及GCP法規(guī)所要求的相關(guān)監(jiān)管部 門；申辦者還應(yīng)及時(shí)或定期通知項(xiàng)目的組長(zhǎng)單位和各參加單位主要研究 者；（3）國(guó)際多中心研究中，中英文報(bào)告應(yīng)該在同一時(shí)限內(nèi)完成，并且 中英文報(bào)告內(nèi)容應(yīng)一致，對(duì)于無(wú)法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進(jìn) 行說(shuō)明；（4）不良事件和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告表、報(bào)告程序等可能在不 同方案、研究機(jī)構(gòu)中有不同要求，這些要求應(yīng)

17、在研究開(kāi)始前明確寫入試驗(yàn) 方案或SOP并充分培訓(xùn)，使研究者可遵照?qǐng)?zhí)行。6不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時(shí)限不良事件/嚴(yán)重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循研究方案要求， 中辦者需 要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時(shí)間及內(nèi)容要求 。研究者是不良事件/ 嚴(yán)重不良事件收集隨訪的第一責(zé)任人，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束、狀態(tài)穩(wěn)定、得到合理解釋、失訪或死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方的要求及時(shí)提供隨訪信息，而中 辦方在收集、報(bào)告不良事件/嚴(yán)重不良事件和管理安全信息數(shù)據(jù)庫(kù)等方面 也是主要責(zé)任方。不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點(diǎn)從不良事件/嚴(yán)重不良事件的定義而言，使用試驗(yàn)藥物之后發(fā)生的不良醫(yī) 學(xué)事件才稱之為“不良事件/嚴(yán)重不良事件”。但基于臨床

18、試驗(yàn)“安全信 息”收集的目的而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件均應(yīng)被收集記錄。這一建議的依據(jù)是一項(xiàng)由21家跨國(guó)企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果。在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時(shí)間起點(diǎn)，另有幾家企業(yè)將此時(shí)間定義為開(kāi)始用藥或概括性地表述為遵循方案約定?！鞍踩畔ⅰ鄙婕暗姆懂狅@然多于不良事件，包括篩選期間的安全事件、治療期出現(xiàn)的異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、直至隨訪期特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）等。簽署知情同意書后至開(kāi)始用藥前的 安全信息對(duì)于評(píng)判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知患者在使用試驗(yàn)藥物前是否出現(xiàn)某不良癥狀，作為基線狀態(tài)與用藥后進(jìn)行比較）；另外，也

19、有助于評(píng)估所獲得的安全信息是否與試驗(yàn)流程及操作（洗脫 、組織 活檢）有關(guān)。在簽署知情同意書后至首次用藥之前，發(fā)生的臨床不良事件作為病史/伴隨疾病記錄在CRF中，不作為AE記錄，除非符合后述情況之一：任 何臨床實(shí)驗(yàn)室檢查操作造成的傷害/損害；與研究方案相關(guān)的停藥引起的 不良事件；作為治療方案的一部分而服用的試驗(yàn)用藥品以外的藥物引起 的不良事件。不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點(diǎn)研究期間每個(gè)不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪。（1）以監(jiān)測(cè) 安全性為目的的治療后隨訪期的持續(xù)時(shí)間，應(yīng)基于研究藥物的已知藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征；（2）在缺乏明確的遲發(fā)性毒性或安全性推測(cè)的情 況下，對(duì)于起效迅速和消除半衰期相

20、對(duì)較短的藥物，通常推薦隨訪期至最后一次給藥后至少五個(gè)半衰期；（3 ）對(duì)于半衰期特別長(zhǎng)或伴有已知或可疑的遲發(fā)性毒性的藥物，應(yīng)確保有更長(zhǎng)的治療后觀察期。7常見(jiàn)問(wèn)題與其他需要收集的安全信息有無(wú)“臨床意義”與是否作為AE的問(wèn)題“臨床意義”的判斷在臨床過(guò)程中，“異常值”指檢測(cè)值超出了實(shí)驗(yàn)室的正常值范圍?！坝信R床 意義（clinicalsignificance）”指檢查數(shù)值和正常標(biāo)準(zhǔn)值有差異，對(duì)臨床 疾病的診斷具有一定的參考價(jià)值，而“無(wú)臨床意義（non-clinicalsignificance）”就是指檢查數(shù)值的異常，可能由于生理 或正常情況下出現(xiàn)的變化，對(duì)診斷疾病沒(méi)有判斷依據(jù)和價(jià)值；往往會(huì)建 議患者定期

21、復(fù)查，動(dòng)態(tài)觀察，本次無(wú)意義，如果有進(jìn)一步演變就有意義。對(duì)檢測(cè)值的結(jié)果只是臨床有效性與安全性檢查的一個(gè)方面，研究者在臨 床判定過(guò)程中應(yīng)結(jié)合其他化驗(yàn)、檢測(cè)結(jié)果綜合考慮。主要包括：（1）可能 是儀器等外界因素引起；（2）考慮所用藥物是否有文獻(xiàn)方面的報(bào)道、疾 病關(guān)聯(lián)等；（3）一過(guò)性的輕微升高，找不出相關(guān)的證據(jù)來(lái)支持，認(rèn)為異 常無(wú)意義；（4）指標(biāo)異常明顯，首先應(yīng)該復(fù)查確認(rèn)，如果仍然如是，一 般認(rèn)為是有意義；（5）對(duì)于健康受試者參與的I期臨床試驗(yàn)，因沒(méi)有其 他合并用藥，用藥后幾乎所有的異常值均應(yīng)認(rèn)為有臨床意義，需復(fù)查確 認(rèn)；（6）入組前在參考值范圍內(nèi)或異常無(wú)意義的檢測(cè)值，在試驗(yàn)過(guò)程中 出現(xiàn)異常升高，且不能

22、給予合理解釋，或復(fù)查仍升高的均應(yīng)判定有臨床意義。AE的判斷臨床有無(wú)意義和是否AE是不同的概念，臨床有意義并一定是AE；某個(gè) 實(shí)驗(yàn)室的檢查是否有臨床意義，應(yīng)該和患者本身所患的疾病及所表現(xiàn)的 癥狀相關(guān)。主要包括：（1）如果某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常同時(shí)伴隨其他 提示程度加重的異常癥狀、體征；（2）需特殊處理，比如需調(diào)整試驗(yàn)藥 物，給予對(duì)癥處理，更加密切的隨訪等，作為 AE記錄或報(bào)告；（3）如 果某項(xiàng)化驗(yàn)值是試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的有效性觀察指標(biāo)，如升白細(xì)胞試驗(yàn)中的 白細(xì)胞，治療泌尿系統(tǒng)感染中尿白細(xì)胞，即使異常有意義，也不需要報(bào) AE。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查或醫(yī)學(xué)檢測(cè)報(bào)告的異常值，研究者做出是否有臨床意義的判斷，此判斷可

23、在審閱驗(yàn)單或報(bào)告時(shí)直接標(biāo)注體現(xiàn)，例如CS （clinicalsignificance ）表示“有臨床意義 ”，NCS （non-clinicalsignificance）表示“無(wú)臨床意義”；研究者也可在醫(yī)療記錄中進(jìn)行逐一說(shuō)明。具體方式可根據(jù)研究者的習(xí)慣或申辦者的要求而 定。反復(fù)發(fā)生的不良事件對(duì)于一段時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事件，應(yīng)考慮是否需要作為新的事件進(jìn) 行記錄。如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進(jìn)展或者復(fù)發(fā)），建議作為 同一不良事件進(jìn)行記錄，并結(jié)合之前的記錄對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行說(shuō)明（如藥 物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時(shí)輕時(shí)重） 如果前后并無(wú)關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分

24、別 作為單獨(dú)的不良事件進(jìn)行記錄，并且盡可能在原始記錄中提示患者近期 內(nèi)曾出現(xiàn)過(guò)相似不良事件，以便申辦方在處理報(bào)告時(shí)判斷是否需要對(duì)報(bào) 告進(jìn)行合并。某些嚴(yán)重不良事件同時(shí)作為療效終點(diǎn)的記錄與上報(bào)某些嚴(yán)重不良事件，如“死亡”、“危及生命”或“殘疾”等也同時(shí)作為療效 終點(diǎn)的記錄與上報(bào)。明確的腫瘤進(jìn)展癥狀或體征不應(yīng)記錄為不良事件， 除 非比預(yù)期更嚴(yán)重或者研究者認(rèn)為腫瘤進(jìn)展與試驗(yàn)給藥或研究程序相關(guān)。如果新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤，則該類事件被視為嚴(yán)重不良事件。對(duì)于某些作 為療效終點(diǎn)的“嚴(yán)重事件”或者死亡（例如抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，受試者出 現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，特別是盲法設(shè)計(jì)的），將被作為療效事件終點(diǎn)記錄而不需 要進(jìn)行加速報(bào)告；

25、但如果該事件發(fā)生時(shí)，仍然處于安全隨訪期內(nèi)，則應(yīng)考慮同時(shí)作為SAE進(jìn)行記錄與報(bào)告（例如抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，受試者因 “明確的腫瘤進(jìn)展”退出試驗(yàn)，在方案要求的30日安全隨訪期內(nèi)出現(xiàn)器官功能衰竭而死亡，此時(shí)仍建議以“臨床診斷”為名稱進(jìn)行SAE上報(bào)）。上述情況需事先在方案中明確并確保方案獲得批準(zhǔn)方可實(shí)施 。不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報(bào) 漏報(bào)的主要原因包括未能及時(shí)、準(zhǔn)確識(shí)別不良事件/嚴(yán)重不良事件。因此需要了解防范收集遺漏（包括提問(wèn)的方式）和減少漏報(bào)的方式。收集不良事件/嚴(yán)重不良事件的推薦做法 （1）有計(jì)劃、并制定一些措施進(jìn)行不良事件信息的收集;（2）入組前，書寫詳細(xì)的病史，并獲得體征和癥狀的基線數(shù)據(jù)，以利

26、于 隨后對(duì)不良事件的評(píng)價(jià)；（3）使用受試者日志收集不良事件和其他研究信息，如果沒(méi)有正式的日志，應(yīng)教會(huì)受試者對(duì)異常的健康狀況進(jìn)行記錄，以便能在下一次訪視或 者聯(lián)系中提供信息；（4）告知受試者在整個(gè)研究期間與其健康相關(guān)的數(shù)據(jù)將會(huì)被收集，并向 其解釋安全信息報(bào)告程序和重要性。參照以下問(wèn)題獲得不良事件相關(guān)信息（1）你之前的不適或異常情況（如果有）是否有改變 、嚴(yán)重了還是已經(jīng) 解決了 ？（2）從上一次研究訪視至今，你是否服用了新的治療藥物？（3）在上次研究訪視后，你是否停用或者改變?nèi)魏文阏谑褂玫乃幬镏?療的劑量或者頻次？（任何一個(gè)這樣的改變可能會(huì)對(duì)應(yīng)一個(gè)新的不良事件 或者一個(gè)正在發(fā)生的不良事件）（4）最后一次研究訪視至今，你的健康狀況是否有好轉(zhuǎn)或者變壞？避免誘導(dǎo)受試者虛構(gòu)不良事件或忽略不良事件信息的提問(wèn)當(dāng)詢問(wèn)不良事件時(shí)，問(wèn)題應(yīng)該是中立的，不要提示因?yàn)樗幬锸窃囼?yàn)性的， 它們將有預(yù)期的副反應(yīng)；另外，