1、PAGE PAGE 12為并列第一作者。商洪才，男，31歲。主治醫(yī)師，在讀醫(yī)學(xué)博士生；李梢，男，30歲。博士后。*國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)發(fā)展規(guī)劃資助項(xiàng)目 （G1999054403）Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.丹參、三七不同配比的多目標(biāo)模糊優(yōu)化研究* 商洪才1 李梢2 高秀梅1 指導(dǎo)：張伯禮1 王永炎3 1 天津中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥研究中心，天津，300193； 22 清華華大學(xué)生生物信息息學(xué)教育育部重點(diǎn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室室，北京京，10000884；3 中國(guó)中中醫(yī)研究究院，北北京，11007700摘要：目的的：

2、針對(duì)對(duì)方劑配配伍研究究中最優(yōu)優(yōu)劑量配配比的分分析和預(yù)預(yù)測(cè)，對(duì)對(duì)丹參、三三七7種種不同劑劑量組合合治療實(shí)實(shí)驗(yàn)性急急性心肌肌缺血犬犬的數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)行處處理，從從而建立立了一種種適用于于方劑最最優(yōu)劑量量配比分分析的綜綜合評(píng)價(jià)價(jià)方法。方法：采用多目標(biāo)優(yōu)化、模糊綜合評(píng)判方法。結(jié)果：明確了丹參、三七不同配比的總體藥效及其趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)丹參、三七10:6、10:3組對(duì)病變的改善程度與消心痛對(duì)照組接近，是實(shí)驗(yàn)所選各比例的最優(yōu)。結(jié)論：此方法適用于中成藥二次開發(fā)中方劑最優(yōu)劑量配比分析的綜合評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞：丹丹參，三三七，多多目標(biāo)優(yōu)優(yōu)化，模模糊綜合合評(píng)判中圖分類號(hào)號(hào)：實(shí)驗(yàn)中，通通過小樣樣本隨機(jī)機(jī)化分組組、動(dòng)態(tài)態(tài)觀測(cè)多多種效應(yīng)

3、應(yīng)指標(biāo)得得到一系系列真實(shí)實(shí)信息，未未做剔除除和篩選選，稱之之為小樣樣本高維維數(shù)多效效應(yīng)復(fù)雜雜信息1。利利用常規(guī)規(guī)統(tǒng)計(jì)方方法處理理這些信信息，由由于分組組多、樣樣本小，結(jié)結(jié)果反映映更多的的是趨勢(shì)勢(shì)和朝向向，而統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上上沒有顯顯著意義義。既不不可能依依靠無(wú)限限制的增增加樣本本例數(shù)以以求得統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上上的顯著著差異；同時(shí)利利用專業(yè)業(yè)知識(shí)進(jìn)進(jìn)行綜合合分析的的能力相相對(duì)不足足，可能能會(huì)造成成信息丟丟失。因因此更多多地寄希希望于新新的思維維和方法法出現(xiàn)。近十多年來(lái)來(lái)，研究究者們注注意到將將模糊數(shù)數(shù)學(xué)應(yīng)用用于多目目標(biāo)綜合合評(píng)價(jià)之之中，以以解決評(píng)評(píng)價(jià)問題題中存在在的模糊糊性，特特別是對(duì)對(duì)于定性性信息較較多的問

4、問題。模模糊綜合合評(píng)判(Fuzzzy Commpreehennsivve AAsseessmmentt)是其其中的一一種重要要方法2。它它首先建建立問題題的目標(biāo)標(biāo)集和評(píng)評(píng)定集，分分別確定定它們的的隸屬度度向量，然然后在各各個(gè)單目目標(biāo)評(píng)判判的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，通通過模糊糊映射得得出多目目標(biāo)綜合合評(píng)價(jià)結(jié)結(jié)果。不不少?zèng)Q策策問題也也采用了了結(jié)合模模糊數(shù)學(xué)學(xué)的評(píng)價(jià)價(jià)方法，另另外，在在前面所所提到的的評(píng)價(jià)方方法中，多多數(shù)方法法不僅指指標(biāo)的權(quán)權(quán)重一般般都要由由專家給給定，而而且定性性信息也也多是通通過人的的主觀判判斷予以以量化 。而人人的判斷斷偏好固固有的模模糊性以以及定性性信息的的模糊性性，也要要求人們們用模糊糊

5、數(shù)學(xué)的的方法來(lái)來(lái)處理上上述問題題，以得得到更符符合實(shí)際際的客觀觀結(jié)果。在中藥配比比優(yōu)選研研究的多多目標(biāo)系系統(tǒng)中，由由于不同同的藥物物組合對(duì)對(duì)指標(biāo)的的影響往往往不是是一致的的，不同同的組合合會(huì)對(duì)不不同的指指標(biāo)產(chǎn)生生相反的的影響，因因此，在在中藥配配方研究究中，就就是尋找找在對(duì)某某些關(guān)鍵鍵的指標(biāo)標(biāo)不能太太壞的約約束下使使得目標(biāo)標(biāo)更優(yōu)的的可行解解。并且且根據(jù)不不同的組組合的藥藥效綜合合評(píng)價(jià)對(duì)對(duì)藥物的的不同的的組合進(jìn)進(jìn)行比較較，選出出最優(yōu)的的藥物組組合，并并且可預(yù)預(yù)測(cè)可能能的藥物物組合范范圍。1研究目的的 根根據(jù)所有有相關(guān)指指標(biāo)的綜綜合考慮慮，尋找找7個(gè)不同同比例給給藥組在在治療心心血管病病上的最最優(yōu)

6、11。2研究對(duì)象象2.1數(shù)據(jù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家重重點(diǎn)基礎(chǔ)礎(chǔ)研究發(fā)發(fā)展規(guī)劃劃項(xiàng)目（9973）項(xiàng)項(xiàng)目：“方劑關(guān)關(guān)鍵科學(xué)學(xué)問題的的基礎(chǔ)研究究”丹參、三三七對(duì)實(shí)實(shí)驗(yàn)性急急性心肌肌缺血犬犬影響的的實(shí)驗(yàn)研研究結(jié)果果1，33，4。2.2數(shù)據(jù)據(jù)分組：分為110組，包包括假手手術(shù)組、模模型組、消消心痛治治療對(duì)照照組，丹丹參、三三七100/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/110，0/100七種不不同配比比治療組組。每組組5只犬犬。2.3檢測(cè)測(cè)指標(biāo)：（1）反反映心肌肌缺血的的直觀指指標(biāo)：心心外膜心心電圖ST，心心外膜心心電圖NN-STT，缺血血范圍（缺缺血區(qū)/左室），缺缺血范圍圍(缺血血區(qū)/全全心)，磷

7、磷酸肌酸酸激酶同同工酶(CKMMB)，心肌肌鈣蛋白白(cTnI)。（22）反映映心臟狀狀態(tài)的金金指標(biāo)，通通過超聲聲流量計(jì)計(jì)測(cè)量得得到：血血流動(dòng)力力學(xué)冠脈流流量(mml/mmin)，心肌肌耗氧量量。（33）血流流動(dòng)力學(xué)學(xué)：心率率（次/分），平平均動(dòng)脈脈壓（mmmHgg），左左室內(nèi)壓壓峰值(mmHHg)，左左室內(nèi)壓壓上升最最大速率率，左室室舒張末末期壓(mmHHg)，左左室內(nèi)壓壓下降最最大速率率，心輸輸出量(ml/minn)，心心臟指數(shù)數(shù)，總外外周血管管阻力，左左室做功功指數(shù)。（44）輔助助指標(biāo)11、2：一氧化化氮(NNO)，內(nèi)內(nèi)皮素(ET)；超氧氧化物歧歧化酶(SODD)，丙丙二醛(MDAA)。

8、2.4數(shù)據(jù)據(jù)類型：依據(jù)采采樣時(shí)間間的不同同，分為為5類數(shù)數(shù)據(jù)：（11）7個(gè)個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)采樣數(shù)數(shù)據(jù)：分分別在結(jié)結(jié)扎前、結(jié)結(jié)扎后、給給藥后330miin、660miin、990miin、1120mmin、1180mmin；（2）66個(gè)時(shí)間間點(diǎn)采樣樣數(shù)據(jù)：分別在在結(jié)扎后后、給藥藥后300minn、600minn、900minn、1220miin、1180mmin；（3）44個(gè)時(shí)間間點(diǎn)采樣樣數(shù)據(jù)：結(jié)扎前前、結(jié)扎扎后、給給藥后330miin、990miin；（44）2個(gè)個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)采樣數(shù)數(shù)據(jù)：治治療前，治治療后；（5）11個(gè)時(shí)間間點(diǎn)采樣樣數(shù)據(jù)：治療后后。3研究方法法3.1多目目標(biāo)優(yōu)化化的數(shù)學(xué)學(xué)表示：對(duì)多目標(biāo)

9、系系統(tǒng)，優(yōu)優(yōu)化問題題一般可可以表述述為如下下形式：st. (kk=1，22，p) (ii=1，22，n)X為決策變變量，表表示建立立的m個(gè)個(gè)與X有有關(guān)的目目標(biāo)函數(shù)數(shù)；是pp個(gè)約束束條件；是對(duì)向向量形式式的m個(gè)個(gè)目標(biāo)優(yōu)優(yōu)化，可可以求最最大值，也也可以求求最小值值。3.2多目目標(biāo)優(yōu)化化中的權(quán)權(quán)系數(shù)確確定：這是多目標(biāo)標(biāo)優(yōu)化的的問題轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為單單目標(biāo)優(yōu)優(yōu)化的關(guān)關(guān)鍵問題題，權(quán)系系數(shù)的確確定對(duì)于于評(píng)判結(jié)結(jié)果的正正誤優(yōu)劣劣有著極極為重要要的影響響，通常常確定權(quán)權(quán)系數(shù)的的方法如如下：1）神經(jīng)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)方法法。根據(jù)據(jù)實(shí)際情情況確定定訓(xùn)練樣樣本，利利用神經(jīng)經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的的自學(xué)習(xí)習(xí)功能，逐逐漸使輸輸出結(jié)果果收斂至至滿意值值，此

10、時(shí)時(shí)輸入函函數(shù)中的的權(quán)系數(shù)數(shù)即為所所求。這這種方法法適應(yīng)面面廣、精精度高，但但計(jì)算工工作量較較大。2）求解法法。在建建立專家家系統(tǒng)的的過程中中，對(duì)專專家成功功判斷的的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)處理，建建立基于于實(shí)踐的的模糊關(guān)關(guān)系矩陣陣，再再以專家家對(duì)該類類問題的的典型評(píng)評(píng)判結(jié)果果為準(zhǔn)準(zhǔn)則得到到模糊關(guān)關(guān)系方程程組=，求解解得權(quán)系系數(shù)向量量。主主要問題題是有時(shí)時(shí)無(wú)解，需需采取其其他辦法法尋找近近似解。3）專家評(píng)評(píng)估法。這這是目前前最常用用的方法法。在充充分了解解設(shè)計(jì)對(duì)對(duì)象的基基礎(chǔ)上，由由若干同同行專家家獨(dú)立地地給出各各指標(biāo)的的權(quán)值，以以平均值值或加權(quán)權(quán)平均值值的辦法法綜合所所有專家家意見，直直接給出出結(jié)果。

11、或或者邀請(qǐng)請(qǐng)若干同同行專家家討論協(xié)協(xié)商對(duì)各各指標(biāo)進(jìn)進(jìn)行重要要性排序序，由決決策者自自己依照照設(shè)計(jì)意意圖確定定權(quán)系數(shù)數(shù)的數(shù)值值，最后后使用的的權(quán)系數(shù)數(shù)必須經(jīng)經(jīng)過規(guī)范范化處理理。本研究采用用專家評(píng)評(píng)估法確確定權(quán)系系數(shù)，即即根據(jù)各各指標(biāo)與與冠心病病的關(guān)聯(lián)聯(lián)程度，由由王永炎炎院士等等同行專專家獨(dú)立立地給出出各指標(biāo)標(biāo)權(quán)系數(shù)數(shù)的數(shù)值值，以加加權(quán)平均均值的辦辦法綜合合所有專專家意見見，經(jīng)過過規(guī)范化化處理后后，本研研究取參參數(shù)權(quán)重重矩陣為為：對(duì)心心肌缺血血的直觀觀指標(biāo)的的6個(gè)指指標(biāo)取權(quán)權(quán)重為66；對(duì)反反映心臟臟狀態(tài)的的2個(gè)金金指標(biāo)取取權(quán)重為為5；對(duì)對(duì)血流動(dòng)動(dòng)力學(xué)的的10個(gè)個(gè)指標(biāo)取取權(quán)重為為4；對(duì)對(duì)輔助指指標(biāo)1

12、、22取權(quán)重重為1。3.3計(jì)算算步驟：3.3.11計(jì)算藥藥效的相相對(duì)作用用評(píng)價(jià)藥效的的作用是是根據(jù)藥藥物作用用前后的的數(shù)值指指標(biāo)來(lái)衡衡量的，因因?yàn)椴煌膫€(gè)體體由于個(gè)個(gè)體性的的差異，可可能數(shù)值值的絕對(duì)對(duì)差異比比較大，然然而藥物物的作用用對(duì)指標(biāo)標(biāo)的數(shù)值值改變卻卻可能相相差不多多。如果有藥物物作用前前的數(shù)值值，則用用藥效作作用后的的數(shù)值減減去作用用前的數(shù)數(shù)值作為為新的數(shù)數(shù)據(jù)。 為各個(gè)指標(biāo)標(biāo)藥物作作用前的的時(shí)刻3.3.22其他組組合與模模型組的的差異表表示因?yàn)樵谝唤M組實(shí)驗(yàn)中中，為了了盡量消消除個(gè)體體誤差，通通常都有有幾個(gè)不不同的實(shí)實(shí)驗(yàn)對(duì)象象，如果果只取均均值作為為評(píng)價(jià)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，則則不能衡衡量這幾幾個(gè)數(shù)

13、值值的離散散程度，定定義在（nn=1，N）時(shí)間點(diǎn)上，(m=1，M)指標(biāo)，不同的實(shí)驗(yàn)組合(i =2，I)與模型組的差異為：記組在時(shí)間間點(diǎn)，的的實(shí)驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)的JJ個(gè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)對(duì)象的的數(shù)據(jù)為為 表示II組有JJ個(gè)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)對(duì)象 3.3.33對(duì)數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)行模模糊化處處理對(duì)得到的距距離數(shù)值值進(jìn)行模模糊化處處理，模模糊化后后的數(shù)值值代表了了指標(biāo)的的相對(duì)改改善程度度，值域域在00，1，對(duì)于于一個(gè)指指標(biāo)來(lái)說說，如果果是正相相關(guān)的指指標(biāo)，則則越大越越好；負(fù)負(fù)相關(guān)的的指標(biāo)，則則越小越越好。隸屬度函數(shù)數(shù)為線性性函數(shù)，定定義如下下： 正相關(guān)關(guān)負(fù)相關(guān)關(guān)隸屬度函數(shù)數(shù)為siigmooid函數(shù)數(shù)，定義義如下： 為最小的距距離值對(duì)對(duì)應(yīng)的模

14、模糊度。一一般給00.1。 正相關(guān)的的時(shí)候取取1，負(fù)負(fù)相關(guān)的的時(shí)候取取-1。3.3.44多目標(biāo)標(biāo)優(yōu)化，將將多個(gè)參參數(shù)指標(biāo)標(biāo)轉(zhuǎn)化為為一個(gè)衡衡量指標(biāo)標(biāo)在（n=11，N）時(shí)時(shí)間點(diǎn)上上，不同同的藥物物組合(i =2，I)得得到一個(gè)個(gè)相關(guān)的的m個(gè)指指標(biāo)的模模糊表示示，根據(jù)據(jù)不同參參數(shù)的大大小對(duì)藥藥物療效效的影響響程度，定定義不同同的時(shí)間間點(diǎn)，不不同的藥藥物組合合的綜合合療效為為：這樣就多個(gè)個(gè)指標(biāo)的的優(yōu)化求求解問題題轉(zhuǎn)化為為單目標(biāo)標(biāo)的問題題：則可以求出出其他組組合(ii =2，I)在在（n=1，N）時(shí)時(shí)間點(diǎn)，所所對(duì)應(yīng)的的藥物效效應(yīng)值，記記作，記記，則為所所求的在在時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)最佳藥藥物組合合。3.3.55按不

15、同同時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)分別給給出一個(gè)個(gè)權(quán)重，得得出不同同配比藥藥物的整整體治療療效果 為不不同時(shí)間間點(diǎn)的權(quán)權(quán)重，均均取值為為1。4研究結(jié)果果數(shù)據(jù)經(jīng)上述述處理后后，在不不同的時(shí)時(shí)間點(diǎn)，不不同藥物物配比組組相對(duì)模模型組（模模型組作作為0）改改善程度度的輸出出結(jié)果如如表1所所示。消消心痛組組、假手手術(shù)組每個(gè)時(shí)時(shí)間點(diǎn)指指標(biāo)的改改善程度度都居于于前列，與與事實(shí)相相符，說說明數(shù)據(jù)據(jù)的處理理過程符符合實(shí)際際意義。丹丹參、三三七100/6組組、100/3組組每個(gè)時(shí)時(shí)間點(diǎn)指指標(biāo)的改改善程度度也居于于前列，說說明兩組組的治療療效果為為實(shí)驗(yàn)所所選比例例中療效效最優(yōu)者者。同時(shí)時(shí)可見，在在給藥后后30、660miin期間間10/

16、3組對(duì)對(duì)于各指指標(biāo)的改改善程度度優(yōu)于110/66組，此此后則110/66組占優(yōu)優(yōu)；提示示10/6組的的特點(diǎn)在在于療效效持久，而而10/3組特特點(diǎn)在于于起效較較迅速。表1 取模模糊化函函數(shù)為SSigmmoidd函數(shù)時(shí)時(shí)改善程程度的輸輸出結(jié)果果組別給藥后時(shí)間間 (mmin)療后綜合評(píng)判306090120180模型組0000000消心痛0.688820.642260.588890.614400.547710.623322.24888假手術(shù)0.662260.590090.596640.549950.552240.942292.3933310/00.531170.468890.384470.399970

17、.401120.497761.2099010/10.259950.306670.334480.425550.482200.337730.6655210/30.572200.654450.604460.601180.556650.379961.9033010/60.510080.566650.623380.686670.571150.489991.9711610/1000.470020.452260.504440.540030.524400.430091.444450/100.534460.530090.489910.411150.365570.269901.120011/100.363300.

18、307790.386690.307730.497770.372230.755535討論本研究方法法在數(shù)據(jù)據(jù)處理過過程中，包包含以下下特點(diǎn)：充分利利用了數(shù)數(shù)據(jù)的附附加信息息，包括括參數(shù)指指標(biāo)的重重要性，參參數(shù)指標(biāo)標(biāo)的大小小對(duì)結(jié)果果的影響響；考慮慮了個(gè)體體差異對(duì)對(duì)藥物療療效的影影響，即即考慮了了各個(gè)指指標(biāo)的前前后變化化；考慮慮了各實(shí)實(shí)驗(yàn)組合合抽樣與與樣本總總體的關(guān)關(guān)系，定定義的距距離包括括了平均均值和方方差的差差異；利利用了模模糊數(shù)學(xué)學(xué)和多目目標(biāo)優(yōu)化化理論的的模糊度度思想和和多目標(biāo)標(biāo)轉(zhuǎn)化為為單目標(biāo)標(biāo)處理的的思想。結(jié)果表明：消心痛痛組和假假手術(shù)組組在各個(gè)個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)相對(duì)于于模型組組的綜合合指標(biāo)的的改善

19、程程度都明明顯居于于前列，說說明本次次數(shù)據(jù)處處理結(jié)果果可信。在在7種不不同配比比中，丹丹參、三三七100/6、110/33組可明明顯改善善模型犬犬的病變變，對(duì)病病變的改改善程度度與消心心痛組接接近，提提示二者者及相應(yīng)應(yīng)的區(qū)間間為最優(yōu)優(yōu)配比。同同時(shí)，丹丹參、三三七適宜宜的配比比效果在在整體調(diào)調(diào)節(jié)功能能上優(yōu)于兩兩種藥的的單獨(dú)運(yùn)運(yùn)用（110/00，0/10），這這也為中中醫(yī)方劑劑配伍的的有效性性提供了了依據(jù)。綜上所所述，本本研究為為中藥配配比優(yōu)選選提供了了一種綜綜合評(píng)價(jià)價(jià)方法，適適用于名名特優(yōu)中中成藥的的二次開開發(fā)。 參考文文獻(xiàn)1 商洪才才. 丹參參/三七七不同配配比藥效效學(xué)比較較研究基線線等比增增

20、減設(shè)計(jì)計(jì)方法的的建立. 【學(xué)學(xué)位論文文】天津津中醫(yī)學(xué)學(xué)院，2200222 熊德琪琪，殷佩佩海.多多階段系系統(tǒng)多目目標(biāo)優(yōu)化化的模糊糊優(yōu)選動(dòng)動(dòng)態(tài)規(guī)劃劃方法及及應(yīng)用.中國(guó)工工程科學(xué)學(xué).20000, 2 (9): 665-6693 商洪才才，張伯伯禮，高高秀梅，等等. 丹參參/三七七不同配配比藥效效學(xué)比較較研究對(duì)急急性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)性心肌肌缺血犬犬心肌生生化標(biāo)志志物的影影響. 天津中中醫(yī)，220022，199（2）：43454 商洪才才，張伯伯禮，高高秀梅，等等. 丹參參/三七七不同配配比藥效效學(xué)比較較研究對(duì)急急性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)性心肌肌缺血犬犬心電及及心肌組組織染色色的影響響. 遼寧寧中醫(yī)雜雜志，220022，299

21、（5）：29772999A Stuudy of Multti-oobjeectiive Opttimiizattionn annd FFuzzzy CCompprehhenssivee Juudgeemennt Metthodd inn thhe CComppatiibillityy off Saalviia wwithh NootogginssenggSHANGG Hoongccai11, LLI SShaoo 2, GGAO Xiuumeii1, ZZHANNG BBolii 1, WWANGG Yoongyyan 31 Tiaanjiing Uniiverrsitty oof TTrad

22、ditiionaal CChinnesee Meediccinee, TTiannjinng, 30001933, CChinna 2 Insstittutee off Bioiinfoormaaticcs, Tsiinghhua Uniiverrsitty, Beiijinng, 10000844, CChinna3 Chiina Acaddemyy off Trradiitioonall Chhineese Mediicinne, Beiijinng, 10007000, CChinnaAbstrractt: Objecctivve: Esttabllishh a metthodd too evvaluuatee thhe ccomppatiibillityy annd iits rulle iin CChinnesee heerbaal fformmulaa. Meethoods: Usse tthe mullti-objjecttivee optiimizzatiion andd fuuzzyy coomprreheensiive asssesssmennt iin tthe