1、細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)主要內(nèi)容一、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀二、近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌三、細(xì)菌耐藥機(jī)制四、減少細(xì)菌耐藥的方法五、重要感染標(biāo)本的采集方法六、藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義七、抗菌藥物的合理使用和常見耐藥菌的治療細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)2主要內(nèi)容一、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知適者生存 -達(dá)爾文有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)3適者生存細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)3細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey和Chain用于臨床

2、而取得驚人的效果，這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來，它使人類的平均壽命延長了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬單位青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬、100萬甚至更高的單位才能控制，人們第一次把細(xì)菌耐藥性的問題提到重要的日程。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)4細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由F科學(xué)家在不太長的日子里開發(fā)出了半合成抗生素，有力地解決了當(dāng)時(shí)的細(xì)菌耐藥性問題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylo

3、coccusaureus，MRSA)，它對許多抗生素產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌耐藥性問題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都是抗生素化療史上的重大事件，記述了人們與細(xì)菌斗爭歷史的一個(gè)側(cè)面。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)5科學(xué)家在不太長的日子里開發(fā)出了半合成抗生素，有力地解決了當(dāng)時(shí)據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年美國13000人死于耐藥菌的感染， 1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96是耐藥菌，1998年60萬耐藥菌感染病人的醫(yī)療費(fèi)增加370萬美元。國內(nèi)的有關(guān)資料表明，1998年的MRSA出現(xiàn)頻率比 1996年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin resistant St

4、reptococcuspneu moniae，PRSP)的出現(xiàn)頻率高達(dá)30。一度被認(rèn)為不治之癥的結(jié)核病曾用鏈霉素治愈，但近年來出現(xiàn)的對這些藥物都產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核分枝桿菌令人擔(dān)憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)生難以對付的“超級細(xì)菌”。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)6據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年美國13000人死于耐藥菌的感染， 199細(xì)菌耐藥性變異的趨勢近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地 區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE

5、）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌變異。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)7細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)7最新報(bào)告,在美國大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染50%的致病菌表皮葡萄球菌對內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥腸球菌約30%對萬古霉素耐藥銅綠假單孢菌約20%對QNs耐藥,15%對亞胺培南耐藥肺炎球菌約50%對青霉素耐藥金葡菌對萬古霉素也明顯耐藥(須816g/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523526不斷增加的耐藥性細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)8最新報(bào)告,

6、在美國大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院不斷增加的耐藥性在中國,耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生 。19942001年,我國32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國相似。共同特征是環(huán)境菌天然耐多藥均可引起器械相關(guān)性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為6

7、3.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。 中國抗生素雜志 2004;29:193196細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)9不斷增加的耐藥性在中國,耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30醫(yī)院獲得性感染顯著增加;美國每年有4萬死亡病例是由耐藥菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200萬人,其中1/3死于感染性疾病,占死因第一位;耐藥性問題已成為全球性問題;來自WHO的報(bào)告細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)10醫(yī)院獲得性感染顯著增加;來自WHO的報(bào)告細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌中國97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥在初級醫(yī)療保健體系中3

8、0%60%患者使用了抗菌藥私人醫(yī)師對兒科病人的41%使用了抗菌藥對耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍來自WHO的報(bào)告細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)11中國97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥來自WHO的報(bào)告 專家評論：最近25年來，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷外，基本上無新抗菌藥問世。為此,我們要萬分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問市,目前己有2%3%腸球菌耐藥) 。 JAMA 2001;285:601-605開發(fā)新抗菌藥越來越難細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)12 專家評論：最近25年來，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷外，耐藥的速度越來越快耐藥的程度越來越重耐藥

9、的細(xì)菌越來越多耐藥的幾率越來越高總之，耐藥性已成為一個(gè)全球性問題，人類正在為過度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià)耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)13耐藥的速度越來越快耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌使患者不能得到有效的治療使患者患病時(shí)間延長使患者死亡的危險(xiǎn)性增大使感染性疾病發(fā)生流行的時(shí)間更長使其他人感染的危險(xiǎn)性增加使抗感染的費(fèi)用急劇增加細(xì)菌耐藥性的危害細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)14使患者不能得到有效的治療細(xì)菌耐藥性的危害細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌細(xì)菌耐藥性先天性耐藥性(Intrinsic resistance)又稱原發(fā)性耐藥性 、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性

10、獲得性耐藥性（ Acquired resistance）:又稱繼發(fā)性耐藥性 、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性, 假性耐藥性(Pseudoresistance)交叉耐藥性(Cross resistance)細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)15細(xì)菌耐藥性先天性耐藥性(Intrinsic resista先天性耐藥性概念：指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細(xì)菌。其耐藥基因來自親代，存在于其染色體上，具有種屬特異性。特點(diǎn)：始終如一，由細(xì)菌的種屬特性所決定，可以從理論上推測?？咕幬飳?xì)菌能夠起作用首要的條件是細(xì)菌必須具有藥物的靶位。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)16先天性耐

11、藥性概念：指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)17細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)17細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)18細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)18細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)19細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)19又如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌對亞胺培南天然耐藥;磷霉素對鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)20又如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)獲得耐藥性 概念：指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型，其耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因。獲得性耐藥性:大

12、多是抗微生物藥物誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP; 獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對耐藥(又稱中間耐藥)和絕對耐藥(又稱高度耐藥), 影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個(gè)因素： 藥物使用的劑量 細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率 耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)21獲得耐藥性 概念：指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型，假性耐藥性：體外試驗(yàn)無活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對氨曲南可有假性耐藥性;交叉耐藥性：耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)22假性耐藥性：體外試驗(yàn)無活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃希菌與克雷

13、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀PRSP、MRSA/MRSE、VRE ESBL、AMP-C、金屬酶 MDR、TDR結(jié)核菌細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)23細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀PRSP、MRSA/MRSE、VRE細(xì)菌的耐糖肽類抗生素VRE耐萬古霉素腸球菌1986糖肽類抗生素GRE耐糖肽腸球菌1986-內(nèi)酰胺類抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥縮寫耐藥菌年代-內(nèi)酰胺類抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌1967(1992)近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)24糖肽類抗生素VRE耐萬古霉素腸球菌1986糖肽類抗生素GRE三代頭孢類、單環(huán)類ESBLs超廣譜酶（40多種細(xì)菌）1998糖

14、肽類抗生素G1SA耐糖肽金葡菌1997全部抗結(jié)核藥MDRTb耐多藥結(jié)核桿菌1992-內(nèi)酰胺類抗生素MBL產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶的綠膿、沙雷菌1991-內(nèi)酰胺類抗生素BLNAR-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血桿菌1990 2002耐萬古霉素金葡菌VRSA 萬古霉素近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)25三代頭孢類、單環(huán)類ESBLs超廣譜酶（40多種細(xì)菌）1998臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬以及

15、彎曲菌屬社會(huì)獲得性耐藥菌株細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)26臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬醫(yī)院獲得性耐藥菌株細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)27MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌醫(yī)院獲得性耐藥菌株細(xì)菌的耐藥機(jī)制機(jī) 制 舉 例1.產(chǎn)生藥物失活酶 內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶2. 靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶改變使喹喏 酮類(QNs)耐藥3. 靶旁路系統(tǒng) 新建PB2使甲氧西林對金葡菌耐藥4.代

16、謝途徑改變 如磺胺類耐藥,細(xì)菌自己合成葉酸5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對綠膿桿菌耐藥6. 膜泵外排 目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗生 素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出細(xì)胞的 外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexABOprM是四 環(huán)素、氯霉素、 QNs等最常見的耐藥原因耐藥性的機(jī)制細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)28機(jī) 制 舉 例耐1, 2, 3, 4,為專一性耐藥，即對某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控制5, 6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制耐藥

17、性的機(jī)制細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)291, 2, 3, 4,為專一性耐藥，即對某一種或某一類抗菌藥圖1 細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)30圖1 細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種可能機(jī)制。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)31下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的耐藥機(jī)制滅活酶和鈍化酶 內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷鈍化酶 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 紅霉素酯酶藥物通透性降低革蘭陰性菌外膜蛋白減少或消失革蘭陽性菌肽聚糖層阻礙藥物進(jìn)入某些細(xì)菌外膜上的藥物泵出系統(tǒng)細(xì)菌的耐

18、藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)32耐藥機(jī)制滅活酶和鈍化酶藥物通透性降低細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物耐藥機(jī)制藥物作用靶位的改變核糖體的改變 大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素DNA解旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變 喹諾酮類PBP的改變 內(nèi)酰胺類二氫葉酸還原酶的改變 甲氧芐啶細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)33耐藥機(jī)制藥物作用靶位的改變細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)內(nèi)酰胺類藥物耐藥革蘭陽性菌中，PBPs的改變是主要原因革蘭陰性菌中，產(chǎn)內(nèi)酰胺酶是主要原因另外在革蘭陰性菌中外膜通透性降低(OmpF、OmpC等)和主動(dòng)外排(MexAB-OprM等)也起一定作用細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)34內(nèi)酰胺類藥物耐藥革蘭

19、陽性菌中，PBPs的改變是主要原因細(xì)菌內(nèi)酰胺類藥物耐藥-PBPs改變PBP改變包括獲得新的對抗生素低親和力的PBP和本身發(fā)生修飾導(dǎo)致對抗生素親和力下降的PBP，前者主要發(fā)生在葡萄球菌中（PBP2a)，后者主要發(fā)生在肺炎鏈球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b)。糞腸球菌和屎腸球菌對低水平青霉素的固有耐藥是由于青霉素低親和力的PBP5，糞腸球菌的高水平耐藥與PBP5過量產(chǎn)生和氨基酸突變有關(guān)。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)35內(nèi)酰胺類藥物耐藥-PBPs改變PBP改變包括獲得新的對抗內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶與PBP在空間結(jié)構(gòu)上相似，能結(jié)合并水解內(nèi)酰胺類抗生素。目前90以上的金黃

20、色葡萄球菌中的內(nèi)酰胺酶屬于Bush 2a組酶（青霉素酶），包括四個(gè)功能相似的亞型，幾十年來金黃色葡萄球菌中的內(nèi)酰胺酶一直沒有發(fā)生進(jìn)化。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)36內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶與PBP在空間結(jié)構(gòu)內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶陰性菌中的內(nèi)酰胺酶：廣譜酶（TEM-1、TEM-2、SHV-1）ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶）IRT(耐酶抑制劑廣譜酶)AmpC（染色體、質(zhì)粒）碳青酶烯酶細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)37內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶陰性菌中的內(nèi)酰胺酶：細(xì)菌的外膜通透性降低和主動(dòng)外排內(nèi)酰胺類藥物耐藥細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)38外膜通透性降低和主

21、動(dòng)外排內(nèi)酰胺類藥物耐藥細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗使抗菌藥物外排，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導(dǎo)致多重耐藥的重要機(jī)制目前研究表明主要有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統(tǒng)。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)39使抗菌藥物外排，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導(dǎo)致多 一般來說，兩個(gè)外排系統(tǒng)的作用都各不相同,其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復(fù)合物。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的

22、選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)40 一般來說，兩個(gè)外排系統(tǒng)的作用都各不相同,其中特異性外排低耐藥性主要是指外排泵所導(dǎo)致的MIC的升高是有限的，這從各種對銅綠假單胞菌耐藥的研究中可以看出。Ikonomidis在研究銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥性中發(fā)現(xiàn)，美羅培南對外排泵mexB和mexY的突變菌株的MIC只比普通菌株高4倍，顯然，這樣的耐藥性并不能給抗生素的使用帶來不能克服的困難。但是，低耐藥性是不是存在于所有外排泵導(dǎo)致的耐藥中，還有待于進(jìn)一步研究。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)41細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)41痰培養(yǎng)+藥敏：銅綠假單胞菌檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果藥敏結(jié)果 氨芐西林=32耐藥 氨芐西林/

23、舒巴坦=32耐藥丁胺卡那霉素=64耐藥氨曲南=64耐藥頭孢哌酮舒巴坦中介環(huán)丙沙星1敏感頭孢替坦=64耐藥頭孢曲松=64耐藥頭孢唑林=64耐藥呋喃妥因=512耐藥頭孢吡肟=64耐藥慶大霉素=16耐藥亞胺培南=16耐藥左旋氧氟沙星1敏感美洛培南耐藥哌拉西林=128耐藥頭孢呋辛鈉=64耐藥頭孢呋辛酯=64耐藥復(fù)方新諾明=320耐藥頭孢他啶32耐藥替卡西林/棒酸=128耐藥妥布霉素8中介哌拉西林/他巴唑坦32敏感細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)42痰培養(yǎng)+藥敏：銅綠假單胞菌檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果藥敏結(jié)果 氨芐西林氨基糖苷類藥物耐藥氨基糖苷類抗生素主要作用于需氧革蘭陰性桿菌的革蘭陽性球菌，對鏈球菌和腸球

24、菌往往無效。天然氨基糖苷類藥物耐藥主要是藥物的攝入減少，而獲得性耐藥主要是由于細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶。此外，獲得性耐藥也可通過染色體變異引起的核蛋白體靶位改變或抗生素?cái)z入減少產(chǎn)生。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)43氨基糖苷類藥物耐藥氨基糖苷類抗生素主要作用于需氧革蘭陰性桿菌大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素耐藥在革蘭陰性桿菌中，細(xì)胞壁外膜對疏水性藥物的滲透性低是導(dǎo)致細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)脂類和林可霉素類固有耐藥的原因。而陽性菌中獲得性耐藥多見于核糖體靶粒的改變（erm編碼的甲基化酶導(dǎo)致核糖體改變）及抗生素的滅活（ereA和ereB編碼的酯酶I和II）。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)44大環(huán)內(nèi)酯、林可霉

25、素耐藥在革蘭陰性桿菌中，細(xì)胞壁外膜對疏水性藥四環(huán)素耐藥主要為獲得外源性DNA編碼產(chǎn)生的四環(huán)素泵出系統(tǒng)，或具有核蛋白體保護(hù)作用的蛋白質(zhì)，也可以因?yàn)槿旧w突變導(dǎo)致外膜滲透性降低（OmpF減少）。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)45四環(huán)素耐藥主要為獲得外源性DNA編碼產(chǎn)生的四環(huán)素泵出系統(tǒng)，或喹諾酮類耐藥DNA解旋酶編碼基因突變（gyrA、gyrB）拓?fù)洚悩?gòu)酶IV編碼基因突變（parC、pacE）外膜滲透性降低（mar位點(diǎn)突變）藥物泵出系統(tǒng)（norA）細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)46喹諾酮類耐藥DNA解旋酶編碼基因突變（gyrA、gyrB）細(xì)氯霉素耐藥滅活酶（氯霉素轉(zhuǎn)乙?；福B透性降

26、低細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)47氯霉素耐藥滅活酶（氯霉素轉(zhuǎn)乙酰基酶）細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物糖肽類耐藥革蘭陰性菌因糖肽類抗生素不能穿透細(xì)胞膜而天然耐藥。腸球菌中的獲得性耐藥基因主要為VanA、VanB細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)48糖肽類耐藥革蘭陰性菌因糖肽類抗生素不能穿透細(xì)胞膜而天然耐藥。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)49細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)49準(zhǔn)確進(jìn)行診斷正確選用抗菌藥選擇最佳給藥途徑劑量給予適當(dāng)決定最佳間隔時(shí)間確定適宜療程盡量不用或少用抗菌藥減少耐藥性的有效方法細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)50準(zhǔn)確進(jìn)行診斷減少耐藥性的有效方法細(xì)菌的

27、耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線合理使用抗感染藥物 減少抗生素選擇性壓力加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播 細(xì)菌耐藥的臨床對策細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)51尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少 抗感染藥物的臨床應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用：治療性應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)治療：感染（Y），病原體（N）推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用目標(biāo)治療：感染（Y），病原體（Y）根據(jù)不同病原菌選擇不同藥物；針對同一病原菌選擇敏感度更高

28、的抗菌藥物治療；經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目標(biāo)治療細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)52抗感染藥物的臨床應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用：經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一細(xì)選擇哪種抗菌藥物考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)其它因素經(jīng)驗(yàn)性治療合理選擇藥物細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)53選擇哪種抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療合理選擇藥物細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌獲得培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物感染部位和可能病原體的關(guān)系（不同感染部位的常見感染性病原體），選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜 -組織穿透性 -耐藥性 -安全性 -費(fèi)用經(jīng)驗(yàn)性治

29、療抗感染藥物選擇細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)54獲得培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物經(jīng)驗(yàn)性治療抗感染藥目標(biāo)治療在第一次用藥前取標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，標(biāo)本采樣時(shí)間、部位很重要得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果需根據(jù)臨床實(shí)際情況決定是否更換藥品。解釋培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)考慮取樣部位及抗菌藥物應(yīng)用史。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)55目標(biāo)治療在第一次用藥前取標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，細(xì)菌的耐藥重要感染標(biāo)本的采集方法標(biāo)本采集是否正確，直接關(guān)系結(jié)果的正確性。注意事項(xiàng)：1、采集前做好局部準(zhǔn)備工作，標(biāo)本必須直接采自病變部位。2、盡可能在合適的時(shí)間采集標(biāo)本。 痰、尿液清晨含菌量多-最佳采集時(shí)間3、標(biāo)本足量

30、：成人血培養(yǎng)標(biāo)本每次10ml以上。4、使用合適器械及運(yùn)送容器：所有標(biāo)本都應(yīng)使用無菌容器。送厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)做到在厭氧環(huán)境下運(yùn)送。5、培養(yǎng)標(biāo)本應(yīng)盡可能在應(yīng)用抗菌藥物前采集。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)56重要感染標(biāo)本的采集方法標(biāo)本采集是否正確，直接關(guān)系結(jié)果的正確主要感染標(biāo)本血流感染：采樣應(yīng)在給予抗菌藥物治療前多次抽?。ㄖ辽?次），每次不應(yīng)少于10ml 。呼吸道感染：采樣前應(yīng)先用無菌生理鹽水漱口，然后取深咳出的痰液。對于干咳、痰少的病人，用霧化吸入45 10%NaCl溶液濕化再咳出痰液。一份合格的痰標(biāo)本：痰涂片鏡檢每低倍視野10個(gè)鱗狀上皮細(xì)胞，25個(gè)多核白細(xì)胞。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選

31、擇醫(yī)學(xué)知識(shí)57主要感染標(biāo)本血流感染：采樣應(yīng)在給予抗菌藥物治療前多次抽取（至主要感染標(biāo)本尿路感染：采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培養(yǎng)基，細(xì)菌可迅速繁殖，一般應(yīng)在1h內(nèi)接種，如超過1h需要冰箱內(nèi)保存。室溫超過2h重取標(biāo)本。胃腸道感染：糞便應(yīng)注意挑取膿血、粘液部分做細(xì)菌培養(yǎng)其它無菌部位感染 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦脊液1-2ml 其它腔體：心包液 1-5ml細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)58主要感染標(biāo)本尿路感染：采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培主要感染標(biāo)本傷口感染和膿腫：一般以細(xì)菌感染為主。棉拭子不足以從傷口取到足夠的標(biāo)本作鏡檢和培養(yǎng)，最好用注射器針頭抽取膿液。靜脈留置導(dǎo)管：拔管前先對插

32、管口皮膚嚴(yán)格消毒，再將拔出導(dǎo)管頭部剪下，置無菌容器送至實(shí)驗(yàn)室。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)59主要感染標(biāo)本傷口感染和膿腫：一般以細(xì)菌感染為主。棉拭子不足以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)試驗(yàn)步驟1.細(xì)菌涂片大致判斷細(xì)菌類別和菌量2.細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定明確致病菌種，37培養(yǎng)3.藥敏試驗(yàn)測定抗菌藥物在體外對病原微生物有無抑制作用細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)60細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)試驗(yàn)步驟細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)方法K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法：根據(jù)抑菌圈直徑大小判斷測試菌對測定藥物的敏感性，參照CLSI標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果結(jié)果分耐藥(R) 、中介(I)、敏感(S)。 MIC稀釋法：測

33、得的抗菌藥物能抑制待測菌肉眼可見生長的最低藥物濃度稱為最小抑菌濃度MIC，參照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果，分耐藥(R)和敏感(S) 。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)61體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)方法K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法：根據(jù)抑菌圈直徑藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義高度敏感（S）：當(dāng)一種細(xì)菌引起的感染，用某種藥物常規(guī)劑量治療有效，這種細(xì)菌對該藥高度敏感細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)62藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義高度敏感（S）：當(dāng)一種細(xì)菌引起的感藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義中度敏感（I）：當(dāng)細(xì)菌引起的感染僅在應(yīng)用高劑量抗菌藥物時(shí)才有效，或者細(xì)菌處于體內(nèi)抗菌藥物濃縮的部位或體液中才被抑制，這種細(xì)菌對

34、該藥僅呈中度敏感。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)63藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義中度敏感（I）：當(dāng)細(xì)菌引起的感染僅藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義耐藥（R）： 細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，則不論MIC值大小如何，仍應(yīng)判定為耐藥。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)64藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義耐藥（R）：細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥依據(jù)藥敏結(jié)果判斷細(xì)菌耐藥性合理選擇使用抗菌藥物細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)65依據(jù)藥敏結(jié)果判斷細(xì)菌耐藥性合理選擇使用抗菌藥物細(xì)菌的耐藥機(jī)表1 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式葡萄球菌抗菌藥物葡萄球菌屬藥敏模式l模式2苯唑西林SR青霉素RR氨芐西林-頭孢唑啉SR頭孢

35、呋辛SR紅霉素SR氯霉素-克林霉素SRSMZSS磷霉素SS慶大霉素120-慶大霉素SR利福平SS萬古霉素SS替考拉寧SS利奈唑胺SS左氧氟沙星SR環(huán)丙沙星SR呋南妥因SS細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)66表1 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式葡萄球菌抗菌藥物葡萄球表2 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式腸球菌抗菌藥物糞腸球菌或屎腸球菌藥敏模式l模式2模式3苯唑西林-青霉素SRR氨芐西林SRR頭孢唑啉-頭孢呋辛-紅霉素SRR氯霉素SSS或R克林霉素-SMZ-磷霉素SS慶大霉素120SRR慶大霉素-利福平SS或I萬古霉素SSR替考拉寧SSR利奈唑胺SSS左氧氟沙星-環(huán)丙沙星SSS或R呋南妥因SSS或

36、R細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)67表2 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式腸球菌抗菌藥物糞腸球菌或表3 腸桿菌科菌常見的藥敏模式大腸埃希/肺克抗菌藥物大腸埃希菌或克雷伯桿菌藥敏模式1模式2氨芐西林RR氨芐西林-舒巴坦SS頭孢唑啉S或RR頭孢西丁SS頭孢呋辛SR頭孢他啶SR頭孢噻肟SR頭孢曲松SR頭孢吡肟SR哌拉西林RR哌拉西林-他唑巴坦SS頭孢哌酮-舒巴坦SS氨曲南SR亞胺培南SS美洛培南SS細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)68表3 腸桿菌科菌常見的藥敏模式大腸埃希/肺克抗菌藥物大腸表4 腸桿菌科菌常見的藥敏模式陰溝腸桿菌抗菌藥物陰溝腸桿菌藥敏模式1模式2氨芐西林RR氨芐西林-舒巴坦

37、RR頭孢唑啉RR頭孢西丁RR頭孢呋辛RR頭孢他啶RR頭孢噻肟RR頭孢曲松RR頭孢吡肟SS哌拉西林RR哌拉西林-他唑巴坦RS頭孢哌酮-舒巴坦RR氨曲南RR亞胺培南SR美洛培南SR細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)69表4 腸桿菌科菌常見的藥敏模式陰溝腸桿菌抗菌藥物陰溝腸桿表5 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式銅綠假單胞菌抗菌藥物銅綠假單胞菌藥敏模式1模式2模式3慶大霉素哌拉西林RSI或R哌拉西林一他唑巴坦RSI或R頭孢他啶RSI或R頭孢噻肟-頭孢曲松-頭孢吡肟SSR氨曲南RSI或R亞胺培南SRS或R美洛培南SII頭孢哌酮一舒巴坦RSI或R阿米卡星R或SR或SR或S環(huán)丙沙星R或SRR復(fù)方新諾明-左

38、氧氟沙星R或SRR米諾環(huán)素-替卡西林-克拉維酸鉀-多粘菌素SSS細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)70表5 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式銅綠假單胞菌抗菌藥物銅綠表6 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式鮑曼不動(dòng)/嗜麥芽抗菌藥物不動(dòng)桿菌屬藥敏嗜麥芽窄食單胞菌藥敏模式1模式1慶大霉素R-哌拉西林R-哌拉西林一他唑巴坦R-頭孢他啶R或SR或S頭孢噻肟R或S-頭孢曲松R或S-頭孢吡肟R或S-氨曲南-亞胺培南S-美洛培南S-頭孢哌酮一舒巴坦SS阿米卡星環(huán)丙沙星R或S-復(fù)方新諾明RS左氧氟沙星-S或R米諾環(huán)素R或SS替卡西林-克拉維酸鉀-S多粘菌素S-細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)71表6 非發(fā)酵革蘭

39、陰性桿菌的藥敏模式鮑曼不動(dòng)/嗜麥芽抗菌藥物細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)72細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)72細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)73細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)73細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)74細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)74細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)75細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)75趙靜, 李輝,等. 河南地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)存在OXA-58 型內(nèi)酰胺酶的鮑曼不動(dòng)桿菌.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011 ，25 （9）：912-913細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)76趙靜, 李輝,等. 河南地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)

40、存在OXA-58 型內(nèi)檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果藥敏結(jié)果 氨芐西林=32耐藥 氨芐西林/舒巴坦=32耐藥丁胺卡那霉素=2敏感頭孢哌酮舒巴坦敏感環(huán)丙沙星=64耐藥頭孢唑林=32耐藥ESBL檢測陰性呋喃妥因64中介頭孢吡肟=4敏感慶大霉素=0.5敏感亞胺培南=4敏感左旋氧氟沙星=1敏感美洛培南敏感復(fù)方新諾明=10敏感頭孢他啶=8敏感妥布霉素1敏感哌拉西林/他唑巴坦鈉=32耐藥 氨芐西林/舒藥敏報(bào)告的判讀-分析可能的耐藥機(jī)制銅綠假單胞菌，亞胺培南耐藥，美羅培南敏感, 可能機(jī)制？結(jié)構(gòu)上無關(guān)的多重抗生素耐藥，但是對氨基糖苷類敏感細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)78藥敏報(bào)告的判讀-分析可能的耐藥機(jī)制銅綠假單胞

41、菌，亞胺培南選擇哪種抗菌藥物考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程抗菌藥物目標(biāo)治療細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)79選擇哪種抗菌藥物抗菌藥物目標(biāo)治療細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選適當(dāng)治療:1.根據(jù)臨床須知指南或用藥經(jīng)驗(yàn)選擇藥物;2.病原微生物對所選藥物敏感;3.患者對所選藥物不過敏;4.患者對所選藥物以前無嚴(yán)重不良反應(yīng)。 抗菌藥使用原則細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)80適當(dāng)治療:抗菌藥使用原則細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選充分治療:1.給藥

42、劑量必須滿足藥代學(xué)和藥效學(xué)原則;2.對QNs而言, Cmax/MIC比值應(yīng)12; AUIC對G+應(yīng)30,對G-應(yīng)125。 抗菌藥使用原則細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)81充分治療:抗菌藥使用原則細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選 最佳治療1.所選抗菌藥必須能迅速清除病原菌,對G+ AUIC應(yīng)175,對G-應(yīng)2502.所選抗菌藥不會(huì)促進(jìn)耐藥菌的發(fā)生3.所選抗菌藥不會(huì)引致或受到其他藥物或食物相互作用的不良影響4.所選抗菌藥具有良好的性/價(jià)比抗菌藥使用原則細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)82 最佳治療抗菌藥根據(jù)1991年抗感染藥理學(xué)國際學(xué)會(huì)(ISAP)定義將抗菌藥分兩類：濃度依賴性抗菌藥時(shí)間

43、依賴性抗菌藥細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)83根據(jù)1991年抗感染藥理學(xué)國際學(xué)會(huì)(ISAP)定義將抗菌藥分1.抗菌作用為濃度依賴性和長PAE: 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用為時(shí)間依賴性和短（無）PAE： 青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強(qiáng)調(diào)最大接觸時(shí)間。3.抗菌作用為時(shí)間依賴性和長PEA： 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素,強(qiáng)調(diào)每天最大劑量?？咕幍乃幮W(xué)特性細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)841.抗菌作用為濃度依賴性和長PAE:抗菌藥的藥效學(xué)特性細(xì)菌的殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AU

44、C/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴性殺菌和弱中等程度持續(xù)效應(yīng)TMICb內(nèi)酰胺類、老的紅霉素類、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑烷時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUCMIC新大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素，四環(huán)素類、萬古霉素、氟康唑抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)85殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)A抑制細(xì)菌突變的藥物濃度,又稱防耐藥突變濃度（Mutant Prevention Concentration, MPC）： 表示在治療過程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過M

45、PC,即可同時(shí)殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細(xì)菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇出耐藥菌,在臨床選擇藥物時(shí),應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細(xì)菌耐藥。一細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)86抑制細(xì)菌突變的藥物濃度,又稱防耐藥突變濃度（Mutant 莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d)加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d)左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(500mg/d)細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)87莫西沙星血藥濃度與肺炎

46、鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d)加濃度依賴型殺菌劑： 如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達(dá)到方法是大劑量每日1次給藥。 重要參數(shù)為：Cmax/MIC比值810,或AUC/MIC之比50100時(shí)有效率90% 。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)，1991年又提出抑制曲線下面積( Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(濃度超過致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC一如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)88一如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)時(shí)間依賴性抗菌藥 主要用于預(yù)測內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、

47、克林霉素、四環(huán)素類、達(dá)托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療效。 其重要參數(shù)是TimeMIC,也可寫成TcMIC或T MIC , ISAP給TimeMIC 定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。(如時(shí)間周期不是24h,應(yīng)加說明) 。具體言之，在感染部位藥物濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間，即TMIC，通常大于2次間隔給藥時(shí)間的5060%時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強(qiáng)。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和

48、抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)89時(shí)間依賴性抗菌藥細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)89 實(shí)例1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度TMIC不超過給藥間隔的20%時(shí)，死亡率為100%，如達(dá)到40-50%或更高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90-100%。實(shí)例2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的TMIC可達(dá)給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)90 實(shí)例1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度 革蘭陰性菌 革蘭陽性菌最低殺菌 125 30防耐藥菌 100 200迅速起效 250 175氟喹諾酮類的最佳的

49、AUIC細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)91 氟喹諾酮類的最佳的1.給藥劑量應(yīng)達(dá)到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌;2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時(shí)間越長,越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持612h以上;3.如果AUIC100,幾乎很少在治療后發(fā)生耐藥菌;如100,治療2周后,有80%細(xì)菌在治療后可產(chǎn)生耐藥性;4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過150,125時(shí)只有60%的細(xì)菌被清除。 如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)921.給藥劑量應(yīng)達(dá)到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可ESBL特點(diǎn)1.主要來自肺

50、炎桿菌，其次大腸桿菌，占腸桿菌的40%-45%2.可水解一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素3.由質(zhì)粒介導(dǎo)，常呈多重耐藥（包括AGs、QNs、SNs）4.易引起院內(nèi)感染5.大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對復(fù)合三代頭孢（如舒普深）敏感，幾乎所有ESBLs菌株對碳青霉烯類敏感 經(jīng)驗(yàn)治療：選用碳青霉烯類或含-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，也可選用QNS、AGS和復(fù)方新諾明 預(yù)防：選用超廣譜頭孢菌素，防止交叉感染常見耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)93ESBL特點(diǎn)常見耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥耐酶抑制劑廣譜酶（IRT，IRBLs，18種）水解氨芐西林、羧芐西林，對哌拉西林

51、和頭孢類仍敏感克拉維酸、舒巴坦的抑制效果不好，舒巴坦對IRT差 他唑巴坦仍有抑制作用 ，哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方仍有活性作用 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)94耐酶抑制劑廣譜酶（IRT，IRBLs，18種）水解氨芐西林、染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶產(chǎn)生機(jī)制 ：染色體上的Amp（通常處于被抑制狀態(tài)）突變，去阻遏，活化編碼產(chǎn)生AmpC酶。近來還發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶特點(diǎn)：、AmpC酶（Bush1型酶）可引起GNB對三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥，對抑制劑不敏感，對IMP敏感。2、AmpC酶具有一定的誘導(dǎo)性。3、AmpC酶不僅可由染色體且可由質(zhì)粒介導(dǎo)。4、AmpC表達(dá)的調(diào)控機(jī)制未明，據(jù)認(rèn)

52、為與ampR、ampD、ampE、ampG有關(guān)。5、往往在抗生素治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)、大量產(chǎn)酶的耐藥菌株（去阻遏突變株）治療：碳青霉烯類 四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)95染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶產(chǎn)生機(jī)制 ：染色體上的Amp（通細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件肺炎球菌注意青霉素耐藥問題(國內(nèi)約5%) （1）青霉素MIC測定 敏感 中介(低耐)用 耐藥MIC0.06mg/L 0.121mg/L 2mg/L(2)耐藥機(jī)理: 未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株， 耐藥是由于靶位改變即PBP2b,2x親和力下降; (3)治療：大劑量青霉素

53、 高劑量阿莫西林 頭孢噻肟 頭孢曲松 萬古(去甲萬古) 利福平 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)97肺炎球菌注意青霉素耐藥問題(國內(nèi)約5%) 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 定 義：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐藥的葡萄球菌。 耐藥機(jī)理：MecA編碼PBP2a及PBPs改變。 意義：對目前所有的-內(nèi)酰胺類耐藥，通常對氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和四環(huán)素多重耐藥。 治療：1.MRS輕度感染：利福平 ,SMZ- TMP,環(huán)丙沙星; 2.MRS嚴(yán)重全身感染：首選萬古霉素 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)98耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） 定 義：耐甲氧西林、耐苯唑腸球菌

54、注意是否對慶大霉素高耐藥？是否耐萬古霉素？(1)慶大高耐：慶大MIC1000mg/L 萬古耐藥：萬古MIC4mg/L 萬古耐藥方式：VanA(萬古、替考拉寧R)；VanB (萬古R，替考拉寧S)(2)治療： 基本治療方式是青霉素或氨芐西林慶大霉素。 慶大高耐：需用萬古或去甲萬古，有時(shí)加用利福平。 萬古耐藥：替考拉寧或利奈唑胺。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)99腸球菌 注意是否對慶大霉素高耐藥？是否耐萬古霉素？VRE治療：替考拉寧、QNS、氯霉素、四環(huán)素、利福平、新滅喜得（喹奴普丁/達(dá)福普?。┑阮A(yù)防：萬古霉素；防止交叉感染常見耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)100VRE常見耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選 VanA：青R，非氨基甙高R 頭孢曲松慶大，環(huán)丙沙星慶大 VanB:非氨基甙高R 替考拉寧慶大霉素, 氨基甙高R 替考拉寧氟喹諾酮 腸球菌對頭孢菌素、氨基甙類、克林霉素和TMP/SMZ可在體外顯示活性但臨床無效。因此上述藥物在此禁止使用。 細(xì)菌的耐藥機(jī)制和抗菌藥物的選擇醫(yī)學(xué)知識(shí)101 VanA：青