1、第二章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性了解藥物體內(nèi)過(guò)程；掌握影響藥物體內(nèi)過(guò)程的各種因素；理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系；熟悉影響藥物與受體作用的因素；掌握結(jié)構(gòu)特異性藥物的作用機(jī)理；理解化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性間的關(guān)系。學(xué)習(xí)要求問(wèn)題提出：有些化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物其藥理活性卻大相徑庭如結(jié)構(gòu)相似，藥理作用卻不同的： 去甲腎上腺素（升高血壓） 異丙腎上腺素（支氣管擴(kuò)張）而有些化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物卻有相似的藥理活性如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 諾氟沙星（Norfloxacin） 青霉素G 諾氟沙星去甲腎上腺素異丙腎上腺素：去甲腎上腺素分子中

2、氨基的一個(gè)H被異丙基取代而得。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性究竟存在什么樣的關(guān)系？ 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性間的關(guān)系研究根據(jù)藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過(guò)程中出現(xiàn)的不同情況，分為三個(gè)階段，分階段研究。第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)藥物的分配系數(shù)P藥物解離度分配系數(shù)的定義：藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值。P值越大，藥物的脂溶性就越大 1、藥物的分配系數(shù)P第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)分配系數(shù)由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成藥物分子的各取代基的疏水性而定。疏水常數(shù)表達(dá)： X = lgPX lgPH以取代基X取代母體化合物中的H原子lgPX：取代后分子的分配系數(shù)lgPH：取代前分子的分配系數(shù)；X：取代基X對(duì)母體分配系數(shù)

3、的貢獻(xiàn)（P8）X0：取代基X具有疏水性；為非極性基團(tuán)（如芳香烴、脂肪烴、鹵素）X0：取代基X具有親水性，為極性基團(tuán)（如氨基、羧基、羥基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)藥物大多數(shù)為有機(jī)弱酸和弱堿，在體液中存在著解離平衡。只有未解離型的藥物才能通透脂質(zhì)的生物膜。即有機(jī)弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度有關(guān)。2、藥物的解離度第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)對(duì)于堿性藥物有：堿性藥物在pH大的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。未解離分?jǐn)?shù)越大的藥物，在體內(nèi)的吸收分?jǐn)?shù)就越大藥物吸收與介質(zhì)pH的關(guān)系酸性藥物與堿性藥物的生物活性（藥理活性）與介質(zhì)的pH相關(guān)一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物體

4、內(nèi)過(guò)程代謝產(chǎn)物尿液口服呼出吸入透皮靜注肺組織皮膚肝膽血液汗液栓劑糞便作用部位腎肌注直腸胃腸道二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素1.藥物吸收定義：藥物自體外給藥部位經(jīng)過(guò)生物膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程吸收途徑：胃腸道、口腔和舌下、呼吸道、皮膚、皮下組織（皮下注射）、肌肉組織（肌肉注射）、靜脈注射1.藥物吸收：吸收與生物利用度：1）胃腸道給藥后粘膜吸收進(jìn)入肝臟肝門靜脈進(jìn)入血液（首關(guān)消除）2）藥物經(jīng)靜脈注射給藥后，直接進(jìn)入血液，故認(rèn)為是100%吸收。3）其它藥物吸收方式在吸收后直接進(jìn)入血液影響因素？影響藥物吸收的因素1）分配系數(shù)P（適中）P大者易吸收：巴比妥類部位不同需lgP不同：2）解離度Aspirin：pK

5、a3.5，在酸性條件吸收較強(qiáng)Quinine：pKa8.4，在堿性條件吸收較強(qiáng)胃腸道：0.52.0口腔：45.5血腦屏障：1.42.7皮膚：2以上中樞興奮藥：苯丙胺類P17頁(yè)圖2-11藥物的P值大說(shuō)明其脂溶性越大,有利于藥物的吸收;但脂溶性過(guò)大,則不利于藥物的分布。 2.藥物分布定義：給藥后藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)于身體各組織器官，在血液、器官或組織間達(dá)動(dòng)態(tài)平衡。血液中的藥物形式：游離型和蛋白結(jié)合型 游離型 結(jié)合型 特點(diǎn)：藥物進(jìn)入血液時(shí)是游離型的；在血液中大多數(shù)藥物可與血漿中的蛋白結(jié)合，藥物由游離型轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型； 藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的；影響藥物分布的因素一是藥物因素藥物的理化性質(zhì)主要是脂溶性與解離常數(shù)

6、。二是生物因素各組織的生物學(xué)特性。藥物的P值大說(shuō)明其脂溶性越大,有利于藥物的吸收;但脂溶性過(guò)大,則不利于藥物的分布。 如硫噴妥鈉（超短時(shí)靜脈全麻藥，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通過(guò)血腦屏障到達(dá)腦組織，很快產(chǎn)生麻醉作用，但作用時(shí)間只有數(shù)分鐘，原因？藥物的生化轉(zhuǎn)化：藥物在體內(nèi)酶的催化下起化學(xué)變化，即藥物的代謝一般使代謝物生物活性降低，極性增強(qiáng)，易于排泄3.藥物排泄與消除over三、構(gòu)效關(guān)系舉例（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（決定了理化性質(zhì)，如解離度、脂水分配系數(shù)等)對(duì)藥物的吸收、分布、排泄、代謝藥物動(dòng)力相有影響。苯唑青霉素（A）苯環(huán)上無(wú)氯原子鄰氯青霉素（B）苯環(huán)上連有一

7、個(gè)氯原子雙氯青霉素（C）苯環(huán)上連有二個(gè)氯原子以具體實(shí)例來(lái)進(jìn)行討論：（P21）(雙)(氯)青霉素圖2-15，三種藥物口服500 mg后的血藥水平： ABC原因：吸收，消除，還是分布的影響？三、構(gòu)效關(guān)系舉例首先考察吸收的影響：圖2-16，三種藥物靜注500mg后的血藥水平：ABC，且差別很大，說(shuō)明血藥水平的差別不是吸收的影響。計(jì)算三種藥物的吸收分?jǐn)?shù)：吸收分?jǐn)?shù)計(jì)算結(jié)果三種藥物的吸收分?jǐn)?shù)都在（74% + 6%）的范圍內(nèi)，說(shuō)明三種藥物的吸收沒(méi)有大的差別。再討論消除和分布圖2-17，三種藥物靜脈滴注（250mg/h）5小時(shí)內(nèi)的血藥水平： ABBC，說(shuō)明隨著氯原子的增加，藥物的消除速度加快；表觀分布容積：A

8、B = C，說(shuō)明隨著氯原子的增加，藥物在體內(nèi)組織的分布量增大； 這些結(jié)果說(shuō)明三種藥物血藥濃度的差別是由于各藥物的消除和分布不同所造成的，而這種消除和分布的不同，是由于藥物分子中氯原子數(shù)目的不同。 三、構(gòu)效關(guān)系舉例這一實(shí)例表明藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力相的一些環(huán)節(jié)（代謝、分布）存在著構(gòu)效關(guān)系。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化可以引起藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收速度、分布容積、代謝速度、血漿蛋白結(jié)合率、消除速率等）的變化。但這只是從藥物動(dòng)力相藥物的體內(nèi)過(guò)程方面來(lái)闡述的。另一方面藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)還影響著藥效相，從而改變藥物的藥效。三、構(gòu)效關(guān)系舉例over第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 按藥物在體內(nèi)作用方

9、式分為兩大類：1、結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于藥物的理化性質(zhì)，如pKa 和lgP等，而與化學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)特定關(guān)系。 原因：藥物產(chǎn)生藥效并不是藥物與特定受體相互作用的結(jié)果。全身麻醉藥：結(jié)構(gòu)差異大，但作用相似2、結(jié)構(gòu)特異性藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于特定化學(xué)結(jié)構(gòu)（如的官能團(tuán)、特定的基本結(jié)構(gòu)、特定的立體結(jié)構(gòu)包括旋光異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)等）。 原因：藥物產(chǎn)生藥效是藥物與靶組織的特定受體相互作用的結(jié)果。結(jié)構(gòu)特異性藥物占藥物的大部。本節(jié)主要討論的是結(jié)構(gòu)特異性藥物。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 毛果蕓香堿收縮瞳孔，降低眼內(nèi)壓，臨床用于治療青光眼；阿托品：眼科治療睫狀肌炎和散瞳，作眼底

10、檢查需散瞳。阿托品可以阻斷毛果蕓香堿的作用。Langley發(fā)現(xiàn)這兩種藥物作用于細(xì)胞的同一組成部分.后來(lái)稱之為M-膽堿受體。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系受體(Receptor)：是指生物體細(xì)胞的一種組分，絕大部分受體是具有四級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，部分為糖蛋白和脂蛋白，存在于細(xì)胞膜上并為膜的組成部分。當(dāng)配基（藥物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原等）與這一組分相互作用時(shí)，便開始一系列生化、生理或藥理變化。藥物與受體的相互作用就象鑰匙和鎖的關(guān)系，互相契合，具有高度的選擇性和專一性。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系一、藥物受體

11、的相互作用在體內(nèi)產(chǎn)生藥效的條件：1、到達(dá)體內(nèi)特定受體，這與藥物動(dòng)力相有關(guān)2、與受體發(fā)生特定的相互作用即與特定受體結(jié)合。那么藥物為什么能與受體相互作用呢？親和力：藥物與受體的結(jié)合能力“占領(lǐng)學(xué)說(shuō)” :1933年Ctark和Gaddum提出：藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比1、藥物受體的親和力（ Affinity）根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物與受體的作用就可用下式表示： R+D RD E RReceptorDDrugRD藥物受體復(fù)合物EEfficacyK1RD締合速度常數(shù)K2RD解離速度常數(shù)K3內(nèi)在活性常數(shù)K平衡常數(shù)，定義為藥物受體的親和力。藥物受體復(fù)合物的成鍵鍵型主要有：共價(jià)鍵；離子鍵；偶極鍵 （

12、偶極偶極鍵、離子偶極鍵）；氫鍵；也屬偶極偶極鍵疏水鍵；范德華力。一、藥物受體的相互作用2、藥物的內(nèi)在活性（ Intrinsic efficacyK3）藥物的內(nèi)在活性： 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。具有內(nèi)在活性的藥物也稱受體激動(dòng)劑。各類型藥物與受體相互作用小結(jié)：無(wú)活性 k1k2 + k31 拮抗劑 k1k2 + k3 = 0部分激動(dòng)劑 k1k2 + 0k31一、藥物受體的相互作用 3. 藥物作用的靶和機(jī)理 即藥物作用的特定部位，分為兩大類：一類是：膜和受體也叫信使靶，藥物的作用與體內(nèi)信號(hào)傳遞相聯(lián)系；另一類是：酶和其它靶分子也叫非信使靶，它們主要與體內(nèi)代謝有關(guān)。藥物作用的靶膜和受體酶和其它分子

13、靶神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體有效物質(zhì)的受體最為經(jīng)典肽能受體離子通道和膜免疫系統(tǒng)的淋巴因子和細(xì)胞因子酶代謝過(guò)程細(xì)胞壁核酸膽堿R，腎上腺素能R，H1和H2 R組胺+ H2 R刺激胃酸分泌，分泌過(guò)多引起胃及十二指腸潰瘍。 一、藥物受體的相互作用 3. 藥物作用的靶和機(jī)理H2受體和H2受體拮抗劑 要治療胃及十二指腸潰瘍，就必須尋找能拮抗組胺H2受體激動(dòng)作用的拮抗劑，即這種藥物必須是：1）與組胺H2受體有親和力，占領(lǐng)組胺H2受體2）無(wú)組胺的內(nèi)在活性，不能激動(dòng)組胺H2受體。作用于離子通道和膜的藥物興奮性細(xì)胞膜（神經(jīng)細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞膜）在膜兩側(cè)的離子（Na+、K+、Ca2+）呈現(xiàn)不對(duì)稱分布，離子的流動(dòng)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)

14、細(xì)胞收縮與分泌。藥物能控制離子通道的開放或關(guān)閉，調(diào)節(jié)膜兩側(cè)的離子流量和分布，從而調(diào)節(jié)某些生理功能，起到治療疾病的作用。如：局麻藥普魯卡因（減少Na+內(nèi)流）.Na+、Ca2+K+Na+、Ca2+膜酶抑制劑黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及抑制劑為非信使靶的藥物。黃嘌呤氧化酶使嘌呤降解為最終產(chǎn)物尿酸。嘌呤化合物若代謝紊亂，則會(huì)使尿酸增多，在關(guān)節(jié)、腎等組織器官中蓄積，引起痛風(fēng)。黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇，可與黃嘌呤氧化酶的活性部位結(jié)合，抑制酶的活性，從而抑制尿酸的合成，起到調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸的作用別嘌呤醇次黃嘌呤.作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的藥物提問(wèn)：細(xì)菌細(xì)胞壁的作用？ 細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分？細(xì)菌

15、有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，以抗御胞內(nèi)的高滲透壓，保持它的形態(tài)結(jié)構(gòu)，不受周圍低滲環(huán)境的影響。細(xì)胞壁的主要成分是肽聚糖。例子： 內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)理內(nèi)酰胺抗生素具有內(nèi)酰胺環(huán)，與連接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的構(gòu)象相似，內(nèi)酰胺抗生素可作為錯(cuò)誤底物與PBP反應(yīng)，并且使酶不能復(fù)活，干擾了PBP交叉聯(lián)結(jié)的轉(zhuǎn)肽作用，使細(xì)胞壁肽聚糖合成受阻，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡哺乳動(dòng)物和真菌無(wú)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，因此內(nèi)酰胺抗生素對(duì)人類毒性小與內(nèi)酰胺抗生素作用的靶受體是PBP。over第二節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效問(wèn)題的提出：藥物要與受體作用生成藥物受體復(fù)合物，藥物就必須具備與受體結(jié)合

16、所需的性質(zhì)。（一）藥效團(tuán)藥效團(tuán)：能與受體結(jié)合的藥物中具有的特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合。藥效團(tuán)為分子中的部分結(jié)構(gòu)。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（一）藥效團(tuán)藥效團(tuán)有兩種類型：1、具有相同藥理作用的類似物，這類藥物分子中，具有某種基本結(jié)構(gòu)。很多類藥物都可以找出基本結(jié)構(gòu)，如： 磺胺類藥物 青霉素類藥物(Penicillins)(Sulfa-drugs)2、具有相同的藥理作用，可以與同一受體結(jié)合，但分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同。如嗎啡和哌替定（均為鎮(zhèn)痛藥）；可卡因與普魯卡因（均為局麻藥）。 嗎啡(Morphine) 哌替定（Pethidine)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（一）藥效團(tuán)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（二）藥物的立體因素藥物的立

17、體因素影響它與受體的結(jié)合，影響著藥物的藥理活性。藥物的立體因素主要有：光學(xué)異構(gòu)；幾何異構(gòu)；構(gòu)象異構(gòu)。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（二）藥物的立體因素1、光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響1）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性等同原因：受體對(duì)藥物的對(duì)映體沒(méi)有選擇，手性碳不是主要作用部位。如抗組胺藥異丙嗪（P25 2-13）。2） 一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的活性強(qiáng)弱不同如受體阻斷劑普萘洛爾，其左旋體能抗心律失常、抗心絞痛、抗高血壓，而右旋體活性弱于左旋體。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（二）藥物的立體因素1、光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響3）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有相反的藥理活性這種實(shí)例較少。如依托唑啉（-利尿，+抗利尿）4）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具不同類型的活性右丙

18、氧芬有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，幾乎沒(méi)有鎮(zhèn)咳作用； 左丙氧芬有很弱的鎮(zhèn)痛活性，卻有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用5）異構(gòu)體無(wú)藥理活性甲基多巴、美沙酮（均為L(zhǎng)型）1）幾何異構(gòu)體的活性強(qiáng)弱不同如己烯雌酚E-構(gòu)型（反式構(gòu)型）為活性構(gòu)型.Z-構(gòu)型（順式構(gòu)型）無(wú)活性。2） 一對(duì)幾何異構(gòu)體具不同類型的活性如：氯普噻噸E-構(gòu)型是H1受體拮抗劑，可抗過(guò)敏；Z-構(gòu)型則作用于多巴胺，為抗精神病藥。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（二）藥物的立體因素3、構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響藥物的活性構(gòu)象： 構(gòu)象：由單鍵旋轉(zhuǎn)造成的分子內(nèi)各原子不同的空間排列狀態(tài)，并未破壞化學(xué)鍵藥物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象稱為藥物的活性構(gòu)象或叫藥效構(gòu)象注意：藥物只能以藥效構(gòu)象與受體結(jié)合藥效構(gòu)象并非是最低能量構(gòu)象二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效（二）藥物的立體因素本小節(jié)中，我們主要學(xué)習(xí)了1、藥物與受體的相互作用條件與受體作用的藥物必須與受體具有親