1、圍產(chǎn)期臨床藥理溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室胡國(guó)新圍產(chǎn)期臨床藥理P93概述胎盤藥理學(xué)圍產(chǎn)期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良影響 近數(shù)十年來，人類平均壽命明顯延長(zhǎng)。這與孕婦和小兒（尤其是新生兒）的死亡率顯著下降有關(guān)。 藥物的使用對(duì)保護(hù)母嬰的健康起著重要作用。與此同時(shí)，藥物致新生兒畸形和其他不良反應(yīng)也明顯增加。這就促進(jìn)了圍產(chǎn)期臨床藥理學(xué)的發(fā)展。發(fā)展動(dòng)因圍生期臨床藥理學(xué)（perinatal pharmacology) 研究圍生期階段 ( perinatal period) 生命對(duì)藥物處置和反應(yīng)規(guī)律的一門科學(xué)。圍產(chǎn)期對(duì)于其的確定，有不同的說法： 從胎齡滿28周至出生后28天； 胎齡滿20周至出生28天； 胎

2、齡滿28周（胎兒體重1000g)至出生后滿7天。主要任務(wù) 根據(jù)藥物對(duì)母體和胎兒的作用規(guī)律來指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)育齡婦女,尤其是孕婦合理用藥 確保達(dá)到治療目的 不致危害胎兒和新生兒的健康圍產(chǎn)期臨床藥理概述胎盤藥理學(xué)圍產(chǎn)期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物對(duì)胎兒和新生兒的不良影響胎 盤 轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒生長(zhǎng)所需的各種物質(zhì) 代謝功能 排出胎兒的代謝廢物 免疫功能 分泌功能 屏障功能胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的機(jī)制簡(jiǎn)單擴(kuò)散 分子量在1000以下的物質(zhì)以及水、電解質(zhì)和氣體等易化擴(kuò)散 葡萄糖和鐵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 肌酐、維生素B12、氨基酸，以及一些特殊的離子經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榭赊D(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì) 核黃素、抗壞血酸 影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素 胎盤循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 子宮總血流量影響物

3、質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 分娩 血管活性藥物 病理狀態(tài) 胎 盤 轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒生長(zhǎng)所需的各種物質(zhì) 代謝功能 排出胎兒的代謝廢物 免疫功能 分泌功能 屏障功能 具有無數(shù)有活力的酶系統(tǒng),具有生物合成以及降解藥物的能力。 增加活性 降低活性 如:皮質(zhì)醇、潑尼松失活 不經(jīng)代謝 如:地塞米松未被代謝 圍生期 妊娠期：胎兒 哺乳期：新生兒一、妊娠期胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)： （一）藥物的吸收： 1.胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)： 2.羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)：（二）藥物的分布特點(diǎn)1.肝、腦等器官相對(duì)較大，血流量較多。血腦屏障功能較差，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血漿蛋白含量較母體低，可進(jìn)入組織的游離型 藥物增加。4. 32周前脂肪組織較少，影響親脂藥物的分布。（三）藥物的代謝胎

4、兒藥物的肝臟代謝其代謝步驟也分為兩步：第一步：氧化、羥基化第二步：氧化物與葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合。胎兒肝臟中酶的水平為年輕人的30%-50%胎兒藥物代謝能力低 如乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素B和維生素C胎兒肝細(xì)胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷類形成的酶胎兒對(duì)藥物的解毒能力下降2. 藥物的肝外代謝 腎上腺 很高活性的細(xì)胞色素P-450 （肝/腎上腺=1/3） 代謝物質(zhì)與肝臟相同 胎盤 很低活性的細(xì)胞色素P-450 甾體激素及多環(huán)碳?xì)浠衔锏拇x（四）藥物的排泄 胎兒對(duì)藥物的排泄與出生后明顯不同。 腎臟：排泄的主要器官。 功能弱。 胎盤：取代腎臟排除藥物。1.口服給藥 胃酸分泌少弱堿性藥物解離度小生物利用度高；

5、 胃排空時(shí)間延長(zhǎng)磺胺類達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)、峰濃度下降； 膽汁合成速度較慢脂溶性維生素吸收差。2.皮膚給藥皮膚角化層薄，體表面積大，生物利用度高。 新霉素治療燙傷失聰 硼酸外用粉劑中毒 紅汞中毒3.黏膜給藥 為常用給藥途徑，藥物容易吸收，生物利用度高。 阿托品滴眼后應(yīng)洗滌，以免鼻黏膜吸收中毒。4.注射給藥： 新生兒常用靜脈給藥。 如果藥物難于靜脈給藥，肌肉注射往往是首選途徑。（二）分布 細(xì)胞外液量較高水溶性藥物濃度下 降，作用減弱 蛋白結(jié)合率下降，游離型血濃上升 血腦屏障功能較差，易于進(jìn)入中樞神 經(jīng)系統(tǒng)（三）代謝 肝藥酶活性低，藥物清除率下降，半衰期延長(zhǎng)。 氧化、還原和水解反應(yīng)：酶活性較低，還原型排除

6、量增加。 結(jié)合反應(yīng)：缺乏葡萄糖醛酸結(jié)合酶，藥物代謝緩慢。 氯霉素 “灰嬰綜合征”（四）排泄 腎臟發(fā)育不全，腎血流量和腎小球?yàn)V過率低，藥物半衰期延長(zhǎng)，藥物排泄受限。對(duì)胎兒有害的藥物 巴比妥鹽：長(zhǎng)期應(yīng)用使新生兒對(duì)藥物有依賴性 氯霉素：有發(fā)生灰色綜合征的危險(xiǎn) 可的松：增加發(fā)生腭裂的危險(xiǎn) 地西泮：長(zhǎng)期應(yīng)用使新生兒對(duì)藥物有依賴性 卡那霉素：新生兒聽力喪失，腎損害 海洛因：長(zhǎng)期使用，新生兒產(chǎn)生藥物依賴性 甲硫氧嘧啶：新生兒低血糖 丙硫氧嘧啶：先天甲狀腺腫大FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類P56美國(guó)藥物與食品管理局（FDA）頒布的“藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類”標(biāo)準(zhǔn)，可作為臨床用藥參考。A 類：證實(shí)對(duì)胎兒無不良反應(yīng)的藥物，妊娠期使用最為安全；B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎畜無損害，但對(duì)人胎是否有害尚無研究報(bào)道，多數(shù)臨床用藥屬此類；C類：對(duì)動(dòng)物胎畜有影響，但尚無對(duì)人類有影響的報(bào)道，臨床應(yīng)用此類藥物需權(quán)衡利弊。D類：對(duì)胎兒有危害性，但對(duì)治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害。如抗驚厥藥苯妥英鈉即屬此類藥物。X 類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，孕婦應(yīng)禁用。 影響藥物從乳汁中排出量及速度的因素：藥物游離部分的濃度梯度分子的大小血漿與乳汁的PH值藥物的脂溶性二、哺乳期 哺乳期婦女用藥應(yīng)考慮： 1