1、化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則法規(guī)文件 2007-04-04 12:32 閱讀546 評(píng)論0字號(hào)：大中小一、概述新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對(duì)藥物上述處置過程的研究，是全面認(rèn)識(shí)人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。在藥物臨床試驗(yàn)階段，新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究主要 涉及如下內(nèi)容：1、健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究包括單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及藥物一藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。2、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研

2、究3、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究包括肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究、老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。上述研究?jī)?nèi)容反映了新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本要求。在新藥研發(fā)實(shí)踐中，可結(jié)合新藥臨床試驗(yàn)分期分階段逐步實(shí)施，以期闡明臨床實(shí)踐所關(guān)注的該藥藥代動(dòng)力學(xué)的基本特征，為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。鑒于不同類型藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征各不相同，故應(yīng)根據(jù)所研究品種的實(shí)際情況進(jìn)行綜合分析，確定不同階段所擬研究的具體內(nèi)容，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，采用科學(xué)可行的試驗(yàn)技術(shù)，實(shí)施相關(guān)研究，并作出綜合性評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。二、藥代動(dòng)力學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證由

3、于生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他臨床生物樣品，具有取樣量少 藥物濃度低、干擾物質(zhì)多（如激素、維生素、膽汁以及可能同服的其他藥物）以及個(gè)體差異大等特點(diǎn)，因此必須根據(jù)待測(cè)物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證。（一）常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜一質(zhì)譜聯(lián)用法(LCMS、LC-MS-MS, GC-MS,GC-MS-MS)等，可用于大多數(shù)藥物的檢測(cè)；(2)免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測(cè)；(3)微生物學(xué)

4、方法，可用于抗生素藥物的測(cè)定。從目前發(fā)展看，生物樣品的分析一般首選色譜法，如HP LC、GC法或LC MS、GCMS法，這類方法靈敏度、特 異性、準(zhǔn)確性一般都能適應(yīng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的需要，多 數(shù)實(shí)驗(yàn)室也具備條件，因此應(yīng)用最廣，大約90%的藥物濃度 測(cè)定可以用色譜法來完成。具體選用何種分析方法應(yīng)根據(jù)藥 物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、儀器條件以及借鑒文獻(xiàn)方法多方 面因素來考慮確定。(二)方法學(xué)確證建立可靠的和可重復(fù)的定量分析方法是進(jìn)行臨床藥代動(dòng) 力學(xué)研究的關(guān)鍵之一。為了保證分析方法可靠，必須對(duì)方法 進(jìn)行充分確證，一般應(yīng)進(jìn)行以下幾方面的考察：1、特異性(Specific讓y)特異性是指在樣品中存在干擾成

5、分的情況下，分析方法 能夠準(zhǔn)確、專一地測(cè)定分析物的能力。必須證明所測(cè)定物質(zhì) 是受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物，生物樣品所含內(nèi) 源性物質(zhì)和相應(yīng)代謝物、降解產(chǎn)物不得干擾對(duì)樣品的測(cè)定， 如果有幾個(gè)分析物，應(yīng)保證每一個(gè)分析物都不被干擾。應(yīng)確 定保證分析方法的最佳檢測(cè)條件。對(duì)于色譜法至少要考察6 個(gè)不同個(gè)體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照 物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖，以反 映分析方法的特異性。對(duì)于以軟電離質(zhì)譜為基礎(chǔ)的檢測(cè)法（L C-MS、LC-MS-MS）應(yīng)注意考察分析過程中的介質(zhì)效應(yīng)，如離子抑制等。2、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍（Calibration Curve）標(biāo)準(zhǔn)曲線反

6、映了所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān) 系，一般用回歸分析法（如用加權(quán)最小二乘法等）所得的回 歸方程來評(píng)價(jià)。應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說 明其線性相關(guān)程度。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為定量范圍，在 定量范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。配制標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同生物介質(zhì)，測(cè)定不 同生物樣品應(yīng)建立各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線的標(biāo) 準(zhǔn)濃度個(gè)數(shù)取決于分析物可能的濃度范圍和分析物/響應(yīng)值 關(guān)系的性質(zhì)。必須至少用6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，對(duì)于非線 性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)的 生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣 品的濃度。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)

7、應(yīng)隨行空白生物樣品，但計(jì)算時(shí) 不包括該點(diǎn)，僅用于評(píng)價(jià)干擾。標(biāo)準(zhǔn)曲線各濃度點(diǎn)的實(shí)測(cè)值 與標(biāo)示值之間的偏差*在可接受的范圍之內(nèi)時(shí)，可判定標(biāo)準(zhǔn)曲 線合格?？山邮芊秶话阋?guī)定為最低濃度點(diǎn)的偏差在20% 以內(nèi)，其余濃度點(diǎn)的偏差在15%以內(nèi)。只有合格的標(biāo)準(zhǔn)曲 線才能對(duì)臨床待測(cè)樣品進(jìn)行定量計(jì)算。當(dāng)線性范圍較寬的時(shí) 候，推薦采用加權(quán)的方法對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算，以使低濃度 點(diǎn)計(jì)算得比較準(zhǔn)確。3、定量下限(Lower Limit of quantitation，LLOQ)定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品中 符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。LLOQ應(yīng)能滿足 測(cè)定35個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或

8、能檢測(cè)出C max的1/101/20的藥物濃度。其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的8 0%120%范圍內(nèi)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)小于20%。至少應(yīng) 由5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明。4、精密度與準(zhǔn)確度(Precision and Accuracy)精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度 樣品的一系列測(cè)量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和 批間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）來考察方法的精密度。一般RSD應(yīng)小于15%,在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20%。準(zhǔn)確度是指在確定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度 與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品的實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度 的偏差），重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品可獲得準(zhǔn)確度。一般 應(yīng)在

9、85%115%范圍內(nèi)（一般偏差應(yīng)少于15%）,在LLOQ 附近應(yīng)在80 %120 %范圍內(nèi)。* :偏差=【（實(shí)測(cè)值一標(biāo)示值）/標(biāo)示值】X100%一般要求選擇高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行 方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度通常選擇在LLOQ的3 倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選一個(gè)濃度。 在測(cè)定批內(nèi)精密度時(shí)，每一濃度至少制備并測(cè)定5個(gè)樣品。 為獲得批間精密度，應(yīng)在不同天連續(xù)制備并測(cè)定，至少有連續(xù)3個(gè)分析批（不少于45個(gè)樣品）的結(jié)果合格。5、樣品穩(wěn)定性（StabiHty）根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條 件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品穩(wěn) 定的存放

10、條件和時(shí)間，應(yīng)在確保樣品穩(wěn)定的條件下進(jìn)行測(cè)定。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。6、提取回收率從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以標(biāo)準(zhǔn) 品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率。也可以說是將供 試生物樣品中分析物提取出來供分析的比例?？疾旄?、中、 低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密并具有可重現(xiàn)性7、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證上述分析方法確證主要針對(duì)色譜法，很多參數(shù)和原則也 適用于微生物學(xué)或免疫學(xué)分析，但在方法確證中應(yīng)考慮到它 們的一些特殊之處。微生物學(xué)或免疫學(xué)分析的標(biāo)準(zhǔn)曲線本質(zhì) 上是非線性的，所以，應(yīng)盡可能采用比化學(xué)分析更多的濃

11、度 點(diǎn)來建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果的準(zhǔn)確度是關(guān)鍵因素，如果重復(fù)測(cè) 定能夠改善準(zhǔn)確度，則應(yīng)在方法確證和未知樣品測(cè)定中采用 同樣的步驟。8、方法學(xué)質(zhì)控應(yīng)在生物樣本分析方法確證完成以后開始測(cè)定未知樣 品。在測(cè)定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證所建立的方法在實(shí)際應(yīng)用中的可靠性。推薦由獨(dú)立的人員 配制不同濃度的質(zhì)控樣品對(duì)分析方法進(jìn)行考核。每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。來自 同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定。每個(gè)分析批生物 樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三 個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。每個(gè)濃度至少雙樣本，并應(yīng)均勻分布在 未知樣品測(cè)試順序中。當(dāng)一個(gè)分析批中未知樣品數(shù)目較多 時(shí)

12、，應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控樣品數(shù)大于未知樣品 總數(shù)的5%。質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低 濃度點(diǎn)偏差一般應(yīng)小于20%。最多允許1/3的質(zhì)控樣品結(jié)果 超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中。如質(zhì)控樣品測(cè)定 結(jié)果不符合上述要求，則該分析批樣品測(cè)試結(jié)果作廢。標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍不能外延，任何濃度高于定量上限的樣品，應(yīng)采用相應(yīng)的空白介質(zhì)稀釋后重新測(cè)定。對(duì)于濃度低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，在達(dá)到Cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計(jì)算，在達(dá)到Cmax以后取樣的樣品應(yīng)以無法定量(Not detectable, ND)計(jì)算，以減小零值對(duì)AUC計(jì)算的影響。整個(gè)分析過程應(yīng)當(dāng)遵從預(yù)先制訂的實(shí)驗(yàn)

13、室SOP以及GLP原則。（三）分析數(shù)據(jù)的記錄與保存分析方法的有效性應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)證明。在臨床報(bào)告中，應(yīng)提供完成這些實(shí)驗(yàn)工作的相關(guān)詳細(xì)資料。建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、保存完整的實(shí)驗(yàn)記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試結(jié)果應(yīng)全部記錄并妥善保存，并提供足夠的可供評(píng)價(jià)的方法學(xué)建立和樣品分析的數(shù)據(jù)。需提供的數(shù)據(jù)至少包括：1、方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；儀器設(shè)備、分析條件，該方法所用對(duì)照品（被測(cè)藥物、代謝物、內(nèi)標(biāo)物）的純度和來源；描述測(cè)定特異性、準(zhǔn)確度、精密度、回收率、定量限、標(biāo)準(zhǔn)曲線的實(shí)驗(yàn)并給出獲得的主要數(shù)據(jù)列表；列出批內(nèi)批間精密度和準(zhǔn)確度的詳細(xì)結(jié)果；

14、描述穩(wěn)定性考察及相關(guān)數(shù)據(jù)；根據(jù)具體情況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明，并對(duì)所建立方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行說明。2、樣品分析的數(shù)據(jù)樣品處理和保存的情況；分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線列表；用 于計(jì)算結(jié)果的回歸方程；各分析批質(zhì)控樣品測(cè)定結(jié)果綜合列表并計(jì)算批內(nèi)和批間精密度、準(zhǔn)確度；各分析批包括的未知 樣品濃度計(jì)算結(jié)果。保存全部的原始數(shù)據(jù)資料。需主動(dòng)提供20%受試者樣品 測(cè)試的色譜圖復(fù)印件或基本原始數(shù)據(jù)，包括相應(yīng)分析批的標(biāo) 準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件。3、其他相關(guān)信息注明缺失樣品的原因，重復(fù)測(cè)試的結(jié)果。對(duì)舍棄任何分 析數(shù)據(jù)和選擇所報(bào)告的數(shù)據(jù)說明理由。三、藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體內(nèi)容（一）健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究本研

15、究在1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，目的是探討藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除（代謝和排泄）的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。由于各種疾病的病理狀態(tài)均可不同程度的對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，為了客觀反映藥物在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，故多選擇健康受試者。但如果試驗(yàn)藥品的安全性較小，試驗(yàn)過程中可能對(duì)受試者造成損害，在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，可選用目標(biāo)適應(yīng)癥的患者作為受試者。健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究包括單次與多次給藥的藥 代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物一藥物藥代動(dòng)力 學(xué)相互作用研究。1、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)健康狀況 健康受試者應(yīng)無心血管、肝臟、腎

16、臟、 消化道、精神神經(jīng)等疾病病史，無藥物過敏史。在試驗(yàn)前應(yīng) 詳細(xì)詢問既往病史，作全面的體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，并根據(jù)試驗(yàn)藥物的藥理作用特點(diǎn)相應(yīng)增加某些特殊檢查。AIDS和HIV病毒感染者，藥物濫用者，最近三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn) 血或作為受試者被采樣者，嗜煙、嗜酒者和近二周曾服過各種藥物者均不宜作為受試者。遺傳多態(tài)性：如已知受試藥物代謝的主要藥物代 謝酶具有遺傳多態(tài)性，應(yīng)查明受試者該酶的基因型或表型，使試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加合理和結(jié)果分析更加準(zhǔn)確。性別原則上應(yīng)男性和女性兼有，一般男、女各半， 不僅可了解藥物在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)也能觀察到該藥的藥代動(dòng)力學(xué)是否存在性別的差異。但應(yīng)注意，女性作為受試者往往要受生理周期

17、或避孕藥 物的影響，因某些避孕藥物具有藥酶誘導(dǎo)作用或抑制作用，可能影響其他藥物的代謝消除過程，因而改變?cè)囼?yàn)藥物的藥 代動(dòng)力學(xué)特性。所以在選擇女性受試者時(shí)必須對(duì)此進(jìn)行詢問 和了解。另外，一些有性別針對(duì)性的藥物，如性激素類藥物，治療前列腺肥大藥物，治療男性性功能障礙藥物及婦產(chǎn)科專用藥等則應(yīng)選用相應(yīng)性別的受試者。年齡和體重 受試者年齡應(yīng)為年滿18歲以上的青 年人和成年人，一般在18-45歲。正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50卜9。按體重指數(shù)=體 重(kg)/身高2 (m2)計(jì)算，一般在1924范圍內(nèi)。因 臨床上大多數(shù)藥物不按體重計(jì)算給藥劑量，所以同批受試者 的體重應(yīng)比較接近。倫理學(xué)要求 按照GCP原則

18、制訂試驗(yàn)方案并經(jīng)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，受試者必須自愿參加試驗(yàn)，并簽訂書面知情同意書。受試者例數(shù)一般要求每個(gè)劑量組812例。對(duì)試驗(yàn)藥物的要求藥物質(zhì)量試驗(yàn)藥品應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范條件的車間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品保管試驗(yàn)藥品有專人保管，記錄藥品使用情 況。試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品和使用藥品應(yīng)與記錄相符。藥物劑量一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)I 期臨床耐受性試驗(yàn)的結(jié)果，并參考動(dòng)物藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué) 及毒理學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，以及經(jīng)討論后確定的擬在期臨床試 驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量推算。高劑量組劑量必須接近或等于人 最大耐受的劑量。根據(jù)研究結(jié)果對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性作出判斷，如呈線性或

19、非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征等，為臨床合理用藥及藥物監(jiān)測(cè)提供有價(jià)值的信息。研究步驟受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)病房，晚上進(jìn)統(tǒng)一 清淡飲食，然后禁食10小時(shí)，不禁水過夜。次日晨空腹（注 射給藥時(shí)不需空腹）口服藥物，用200250ml水送服。如 需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱。按試驗(yàn)方案在服藥前、 后不同時(shí)間采取血樣或尿樣（如需收集尿樣，應(yīng)記錄總尿量 后，留取所需量）。原則上試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在1期臨床 試驗(yàn)病房?jī)?nèi)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并禁止吸煙。采樣點(diǎn)的確定采樣點(diǎn)的確定對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果具有重大的影響。 用藥前采空白血樣品，一個(gè)完整的血藥濃度時(shí)間曲線，應(yīng)包 括藥物各時(shí)

20、相的采樣點(diǎn)，即采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后的吸收相、 峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2-3個(gè)采樣 點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要35 個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于1112個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有35個(gè)消除 半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。如果同時(shí)收集尿樣時(shí)，則應(yīng)收集服藥前尿樣及服藥后不 同時(shí)間段的尿樣。取樣點(diǎn)的確定可參考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 中藥物排泄過程的特點(diǎn)，應(yīng)包括開始排泄時(shí)間，排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過程。為保證最佳的采樣點(diǎn)，建議在正式試驗(yàn)前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)工 作，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)應(yīng)有效整合各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，

21、選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法。如用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱、版本和來源，并對(duì)其可靠性進(jìn)行確認(rèn)。根據(jù)試驗(yàn)中測(cè)得的各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)繪制各 受試者的藥-時(shí)曲線及平均藥-時(shí)曲線，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 的估算，求得藥物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以全面反映藥物 在人體內(nèi)吸收、分布和消除的特點(diǎn)。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 有：Tmax （實(shí)測(cè)值），Cmax （實(shí)測(cè)值），AUC（0-t），A UC（0-8），Vd，Kel、t1/2，MRT、CL 或 CL/F。對(duì)藥代 動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，并對(duì)期臨床研究 方案提出建議。從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，分析藥物

22、是否具有非線性動(dòng)力學(xué)特 征。主要參數(shù)（AUC）的個(gè)體差異較大者（RSD50%）,提示必 要時(shí)需作劑量調(diào)整或進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)；AUC集中于高低兩 極者提示可能有快代謝型、慢代謝型的遺傳性代謝差異。2、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究當(dāng)藥物在臨床上將連續(xù)多次應(yīng)用時(shí)，需明確多次給藥的 藥代動(dòng)力學(xué)特征。根據(jù)研究目的，應(yīng)考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css）,藥物谷、峰濃度的波動(dòng)系數(shù)（DF）,是 否存在藥物蓄積作用和/或藥酶的誘導(dǎo)作用。受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、受試者例數(shù)、試驗(yàn)藥物的要求均同單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)藥物劑量根據(jù)期臨床試驗(yàn)擬訂的給藥劑量范圍，選用一個(gè)或數(shù) 個(gè)劑量進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消

23、除半衰期確定服藥間隔以及給藥日數(shù)。研究步驟試驗(yàn)期間，受試者應(yīng)在1期臨床試驗(yàn)病房?jī)?nèi)進(jìn)行服藥、 采集樣本和活動(dòng)?？诜幬锞?00250ml水送服，受試者早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。采樣點(diǎn)的確定根據(jù)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)求得的消除半衰期，估算藥物可 能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，應(yīng)連續(xù)測(cè)定三次（一般為連續(xù)三天 的）谷濃度（給藥前）以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點(diǎn)最 好安排在早上空腹給藥前，以排除飲食、時(shí)辰以及其它因素 的干擾。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采集一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥），以測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥 濃度-時(shí)間曲線。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)根據(jù)試驗(yàn)中測(cè)定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)

24、，繪制多次給藥后藥-時(shí)曲線，求得相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css_min）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Css_max）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css_av）、消除半衰期（11 /2）、清除率（01或CL/F）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUCss）及波動(dòng)系數(shù)（DF）等。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，說明多次給藥時(shí)藥物在體內(nèi)的藥 代動(dòng)力學(xué)特征，同時(shí)應(yīng)與單劑量給藥的相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)的參 數(shù)進(jìn)行比較，觀察它們之間是否存在明顯的差異，特別在吸 收和消除等方面有否顯著的改變，并對(duì)藥物的蓄積作用進(jìn)行評(píng)價(jià)、提出用藥建議。3、進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度

25、往往受食物的影響，它可能減慢或減少藥物的吸收，但亦可能促進(jìn)或增 加某些藥物的吸收。本研究通過觀察口服藥物在飲食前、后服藥時(shí)對(duì)藥物藥 代動(dòng)力學(xué)，特別是對(duì)藥物的吸收過程的影響，旨在為后續(xù)臨 床研究制訂科學(xué)、合理的用藥方案提供依據(jù)。因此，研究時(shí) 所進(jìn)的試驗(yàn)餐應(yīng)是高脂、高熱量的配方，以便使得食物對(duì)胃 腸道生理狀態(tài)的影響達(dá)到最大，使進(jìn)食對(duì)所研究藥物的藥代 動(dòng)力學(xué)的影響達(dá)到最大。該項(xiàng)研究應(yīng)在1期臨床試驗(yàn)階段進(jìn) 行，以便獲得有助于、III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。進(jìn)行本試驗(yàn)時(shí)，受試者的選擇和要求，試驗(yàn)藥物的要求 均同健康志愿者單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)步驟：本試驗(yàn)通?？刹捎秒S機(jī)雙周期交叉設(shè)計(jì)，也可

26、以根據(jù)藥物的代謝特性與單劑量交叉試驗(yàn)結(jié)合在一起進(jìn)行。（1）受試者例數(shù)：每組1012例。（2）藥物劑量：選用期臨床試驗(yàn)的擬訂給藥劑量。（3）進(jìn)食試驗(yàn)餐的方法：本試驗(yàn)應(yīng)從開始進(jìn)食試驗(yàn)餐起 計(jì)時(shí)，這樣才能排除進(jìn)餐速度對(duì)服藥時(shí)間的影響。試驗(yàn)餐要 在開始進(jìn)食后30分鐘內(nèi)吃完。并且在兩個(gè)試驗(yàn)周期應(yīng)保證試驗(yàn)餐的配方一致。餐后服藥組應(yīng)在進(jìn)餐開始30分鐘后給藥，用200-250mL水送服。(4)采樣點(diǎn)確定：原則上參考單次給藥的采樣方法，但 應(yīng)考慮食物影響的程度，其采樣點(diǎn)分布可作適當(dāng)調(diào)整。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)進(jìn)食是否影響該藥吸收及其藥代動(dòng)力學(xué) 特征進(jìn)行分析和小結(jié)。4、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究根據(jù)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

27、結(jié)果，如果藥物主要以代謝 方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用， 或作為酶抑制劑而使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng)，或通 過競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物的處置過程，則代 謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能影響藥物的療效和毒性。對(duì)于具有上述特性的藥物，在進(jìn)行原形藥物單次給藥、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。5、藥物一藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究當(dāng)所研究的藥物在臨床上可能與其他藥物同時(shí)或先后應(yīng) 用，由于藥物間在吸收、與血漿蛋白結(jié)合、誘導(dǎo)/抑制藥酶、 存在競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等方面存在相互作用，特別是藥物與 血漿蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制等均可

28、能導(dǎo)致藥物血漿濃度明顯變化，使藥物療效和/或毒性發(fā)生改 變需調(diào)整用藥劑量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行藥物一藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互 作用研究，并盡可能明確引起相互作用的因素或機(jī)制，為制 訂科學(xué)、合理的聯(lián)合用藥方案提供依據(jù)。大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué) 相互作用研究可在健康志愿者中進(jìn)行。（二）目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究患者的疾病狀態(tài)可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如 心力衰竭患者由于循環(huán)淤血影響藥物的吸收、分布及消除， 內(nèi)分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低會(huì)明顯影響藥物的分布和 消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病均可影響藥物的 藥代動(dòng)力學(xué)特征。在目標(biāo)適應(yīng)癥患者，如其疾病狀態(tài)可能對(duì) 藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥

29、患者的 藥代動(dòng)力學(xué)研究，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床合理 用藥。一般這類研究應(yīng)在期和III期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。本研究包括單次給藥和/或多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研 究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。許多藥物的血藥濃度與其臨床藥效、毒性反應(yīng)密切相關(guān)。通過臨床藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性研究，可探討藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)關(guān)系、治療血藥濃度范 圍和中毒濃度，為臨床用藥的有效性安全性提供依據(jù)。（三）特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究1、肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究肝臟是藥物消除的重要器官，許多藥物進(jìn)入體內(nèi)后在肝 臟代謝，因此肝臟損害可能會(huì)對(duì)這些藥物經(jīng)肝臟的代謝和排 泄產(chǎn)生影響。對(duì)于前藥或其它需經(jīng)肝臟

30、代謝活化者，可使活 性代謝物的生成減少，從而導(dǎo)致療效的降低；對(duì)于經(jīng)肝臟代 謝滅活的藥物，可使其代謝受阻，原形藥物的濃度明顯升高，導(dǎo)致藥物蓄積，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。肝功能受損對(duì)口服且存在首過效應(yīng)的藥物影響較大，可 使血藥濃度增加、提高生物利用度；可使多數(shù)藥物血漿蛋白 結(jié)合率降低，游離型藥物濃度增加，從而增加藥效甚至引起 毒性效應(yīng)；由于肝藥酶量明顯減少或活性降低，使通過肝藥 酶代謝消除的藥物代謝速率和程度明顯減退，使原形藥濃度 升高，消除半衰期延長(zhǎng)，從而增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)； 肝內(nèi)淤膽型肝病，由于膽汁流通不暢而影響藥物從膽汁排泄，因此主要從膽汁排泄的藥物的消除將受到影響。藥物研發(fā)過程中，在

31、（1）藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝 臟代謝和/或排泄、（2）雖肝臟不是藥物和/或活性代謝物的 主要消除途徑，但藥物的治療范圍窄等情況下，需考慮進(jìn)行 肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并與健康志愿者的藥代 動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較，為臨床合理用藥提供依據(jù)。該類研究 可在111、期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。2、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泌機(jī)制消除的藥物，腎臟損害可能改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效，與用于腎功能正常的人相比，需改變藥物的給藥方案。腎損害引起的最明顯變化是藥物或其代謝物經(jīng)腎臟分泌的降低，或腎排泄的降低。腎損害也可引起藥物吸收、肝代謝、血漿蛋白結(jié)合及藥物分布的變化。這些變化在嚴(yán)重腎損害的患

32、者可能特別突出，甚至于在腎臟途徑不是藥物排泄的主要途徑時(shí)也可觀察到這種情況。對(duì)可能用于腎功能損害患者的藥物，如藥物和/或其活性 代謝物的治療指數(shù)小、藥物和/或其活性代謝物主要通過腎臟 消除，由于腎損害可能明顯改變藥物和/或其活性/毒性代謝 物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，必須通過調(diào)整劑量來保證這些患者用 藥的安全和有效時(shí)，需考慮在腎功能損害患者進(jìn)行藥代動(dòng)力 學(xué)研究，以指導(dǎo)合理用藥。該類研究可在111、期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。3、老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究與正常成年人不同，老年人可存在胃酸分泌減少，消化道運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退，消化道血流減慢，體內(nèi)水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量減少，腎單位、腎血流量、腎小球?yàn)V過率均下

33、降，肝血流量減少，功能性肝細(xì)胞減少等改變，以上因素均可導(dǎo)致藥物在老年人體內(nèi)吸收、分布 代謝、排泄發(fā)生相應(yīng)改變。當(dāng)擬治療疾病是一種典型的老年病或擬治療人群中包含相當(dāng)數(shù)量的老年患者時(shí)，需要進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而可根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，并調(diào)整給藥劑量或給藥間隔。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究可選擇老年健康志愿者或患 者，酌情在四個(gè)階段的臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。4、兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究小兒胃液的pH低，胃腸蠕動(dòng)慢，各組織水分的含量高， 血漿蛋白含量低，血腦屏障處于發(fā)育階段，對(duì)藥物代謝能力 較弱，兒童的生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄這 四個(gè)過程均有影響，藥物在兒童與成人的藥代動(dòng)力學(xué)特性

34、可 能存在較大差異。所以，當(dāng)擬治療疾病是一種典型的兒科疾 病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí)，應(yīng)在兒科人群中進(jìn)行藥 代動(dòng)力學(xué)研究。另外，不同年齡階段的小兒其生長(zhǎng)、發(fā)育有其各自的特點(diǎn)，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也各不相同。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮擬應(yīng)用疾病、人群、藥物本身特點(diǎn)等情況酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行。根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)、所治療的疾病類型、安全性考慮，以及可選擇的其他治療的療效和安全性等因素，本研究可在1期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。受試者多為目標(biāo)適應(yīng)癥的患兒。由于在兒科人群多次取血比較困難，因此可考慮使用群 體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。四、結(jié)語在臨床上，患有任一疾病的所有患者均是一個(gè)復(fù)雜的群體，不

35、可能所有的患者僅患一種疾病、僅需使用一種藥物治療，而且食物會(huì)影響某些藥物的吸收，合并使用的藥物之間可能會(huì)發(fā)生相互作用，不同患者的代謝酶系統(tǒng)可能存在差異，患者可能同時(shí)存在肝臟功能和/或腎臟功能損害，而肝、腎功能損害會(huì)對(duì)許多藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。雖然健康志愿者的藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥有重要作用，但未必適用于老年、嬰幼兒和孕婦，也不一定適用于各種疾病狀態(tài)。正是因?yàn)槿祟惣膊〉膹?fù)雜性、臨床用藥的多樣性及許多 因素都可能影響藥物的藥代、藥效或安全性，所以，在藥物 研發(fā)過程中，應(yīng)注意根據(jù)藥物的理化特性、臨床前藥理毒理 研究結(jié)果、擬用適應(yīng)癥、擬用人群情況等加以綜合考慮。在 進(jìn)行臨床藥

36、代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，不要僅僅考慮健康志愿者的藥 代動(dòng)力學(xué)研究，而且要關(guān)注上述各項(xiàng)有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)研究的問題。藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是制訂臨床研究方案和臨床用藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥的基礎(chǔ)，是藥物開發(fā)中不可或缺的重要研究?jī)?nèi)容之一。藥物研發(fā)單位應(yīng)密切結(jié)合所研發(fā)藥物的特點(diǎn)，以科學(xué)的態(tài)度，本著為臨床用藥服務(wù)的原則綜合考慮，根據(jù)需要進(jìn)行充分的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，并應(yīng)選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)逐步完成系統(tǒng)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，盡可能提供全面的人體藥物藥代動(dòng)力學(xué)信息，以保證臨床用藥的安全、有效。說明書中的各項(xiàng)內(nèi)容均需有足夠的研究資料支持，藥物 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究是制訂說明書的重要依據(jù)之一。如應(yīng)根 據(jù)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果闡述肝、腎損害患者是否需要及 如何進(jìn)行劑量調(diào)整，如未進(jìn)行肝、腎損害的研究，在說明書 中應(yīng)當(dāng)指出“未在肝、腎損害患者進(jìn)行研究”，在說明書的藥代動(dòng)力學(xué)、用法用量、注意事項(xiàng)、禁忌癥、特殊人群項(xiàng)下， 應(yīng)對(duì)有關(guān)內(nèi)容加以說明。五、參考文獻(xiàn).中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局.藥物（西藥）臨床研 究的技術(shù)要求.藥物（西藥）臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則匯 編，1993, 166.藥品審評(píng)中