1、胰島素及口服降血糖藥Insulin and oral hypoglycaemic drugs胰島素及口服降血糖藥Insulin and ora臨床藥理學(xué)胰島素和口服降血糖藥物課件糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率血糖的激素調(diào)節(jié)血糖的激素調(diào)節(jié)糖尿病分類及治療1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 細胞破壞，胰島素分泌缺乏治療：胰島素糖尿病分類及治療糖尿病2 型(non-insulin

2、-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗妊娠糖尿病其他型糖尿病糖尿病2 型(non-insulin-dependent d2型糖尿病2型糖尿病糖尿病的治療方法2型： 控制飲食 運動治療 藥物治療： 口服降糖藥和胰島素 糖尿病的治療方法2型：第一節(jié) 胰島素(insulin)是胰腺細胞分泌的一種激素藥用胰島素是由豬、牛胰腺提取我國于1965年首次在世界上人工合成具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素第一節(jié) 胰島素(insulin)是胰腺細胞分泌的一種激素人胰島素的結(jié)構(gòu)人胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的發(fā)展史胰島素的發(fā)展史體內(nèi)過程口服在胃腸道內(nèi)易被消

3、化酶破壞，故要注射給藥，皮下注射吸收快 代謝迅速，但作用可維持幾小時主要在肝、腎滅活 谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶、蛋白水解酶 為延長胰島素作用時間，用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，再加入微量鋅使之穩(wěn)定制成中、長效制劑 中、長效制劑為混懸劑，不可靜脈注射體內(nèi)過程口服在胃腸道內(nèi)易被消化酶破壞，故要注射給藥，皮下注射胰島素吸收較快的部位胰島素吸收較快的部位分類速效胰島素：正規(guī)胰島素。溶解度高；可靜脈注射；皮下注射起效快、作用時間短。中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白胰島素長效胰島素：精蛋白鋅胰島素。作用維持時間長，但不能靜脈給藥單組分胰島素：純度大于99%胰島素吸入劑-研發(fā)尚在進行中分類速效胰島素：正規(guī)胰島素。溶解度高

4、；可靜脈注射；皮下注射起胰島素分泌與24小時血糖配合默契胰島素分泌與24小時血糖配合默契2型糖尿病患者胰島素分泌曲線2型糖尿病患者胰島素分泌曲線最理想的治療方法完全模擬正常人的胰島素分泌餐時胰島素看家本領(lǐng)控制餐后血糖，需要更快、更強、作用時間短基礎(chǔ)胰島素看家本領(lǐng)控制空腹及餐間血糖，需要平穩(wěn)、作用時間長最理想的治療方法完全模擬正常人的胰島素分泌餐時胰島素看家短效胰島素提供餐時胰島素短效胰島素提供餐時胰島素中長效胰島素提供基礎(chǔ)胰島素中長效胰島素提供基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素30%短效70%中效預(yù)混胰島素30%短效藥理作用脂肪代謝：促進脂肪合成，抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成對糖代謝的影響：增加葡

5、萄糖轉(zhuǎn)運，加速葡萄糖的降解和氧化，促進糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生對蛋白質(zhì)、核酸代謝的影響：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運，促進蛋白質(zhì)和核酸的合成，抑制蛋白質(zhì)的降解藥理作用脂肪代謝：促進脂肪合成，抑制其分解，減少游離脂肪酸和藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運：激活Na+-K+- ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。 應(yīng)用：臨床上常將葡萄糖、胰島素及氯化鉀制成極化液（GIK）靜脈滴注，用以糾正細胞內(nèi)缺鉀加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運：激活Na+-K+- ATP酶，K+內(nèi)流增作用機制作用機制注射用普通胰島素的臨床應(yīng)用IDDM-胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥

6、未能控制者 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥 -如：酮癥酸中毒或者非酮癥性高滲昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病細胞內(nèi)缺鉀者 注射用普通胰島素的臨床應(yīng)用IDDM-胰島素依賴型糖尿病IDDM(胰島素依賴性糖尿病)IDDM(胰島素依賴性糖尿病)2型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降糖藥未能控制者2型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲性非酮癥性昏迷） 酮癥酸中毒 缺乏胰島素肝臟生成的葡萄糖不能進入組織，只存在于血管組織分解脂肪供能，產(chǎn)生副產(chǎn)品酮體血糖和酮體進入尿液滲透性利尿低血容量性休克糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸

7、中毒、高滲性非酮癥性昏糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥酮癥酸中毒： 立即給予足量的胰島素，糾正水、電解質(zhì)、紊亂和去除誘因。高滲性非酮癥性糖尿病昏迷 糾正高血糖、高深狀態(tài)及酸中毒、適當(dāng)補鉀，但不宜貿(mào)然使用大劑量胰島素，以免血糖下降太快，細胞外液中水分向高滲的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致或加重水腫糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥酮癥酸中毒：合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病注射用普通胰島素的臨床應(yīng)用合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿細胞內(nèi)缺鉀者常規(guī)極化波（G-I-K）組成： 用普通胰島素10U和10%氯化鉀10ml加入10%葡萄糖液500ml中靜脈滴注。每日1

8、次，714日為1個療程。鎂極化液（G-I-K-M）組成 用普通胰島素10U和10%氯化鉀10ml及10%硫酸鎂1020ml加入10%葡萄糖液500ml中靜脈滴注 強化極化液用普通胰島素10U和10%氯化鉀10ml及L-門冬氨酸鉀鎂（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液300500ml中靜脈滴注 細胞內(nèi)缺鉀者常規(guī)極化波（G-I-K）組成： 用普通胰島素1不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)胰島素抵抗（1）急性性（2）慢性型脂肪萎縮或增生替他：體重增加，屈光不正，胰島素水腫不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)什么是低血糖低血糖反應(yīng)什么是低血糖低血糖有哪些表現(xiàn)低血糖反應(yīng)低血糖有哪些表現(xiàn)低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)如何避

9、免低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)如何避免低血糖反應(yīng)過敏反應(yīng)原因來自動物與人的胰島素結(jié)構(gòu)差異所致制劑純度較低，雜質(zhì)所致過敏反應(yīng)原因胰島素抵抗（insulin resistance）胰島素抵抗（insulin resistance）胰島素抵抗（1）急性型：常由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)所致。此時血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒時，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用 （2）慢性型：系指每日需用200U以上的胰島素并且無并發(fā)癥者。胰島素抵抗（1）急性型：常由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動脂肪萎縮脂肪萎縮第二節(jié) 口服降糖藥（Oral hypoglycemic agents

10、）促胰島素分泌藥物 - 磺酰脲類胰島素增敏藥 - 羅格列酮雙胍類(biguanides)-二甲雙胍葡萄糖苷酶抑制劑- 阿卡波糖胰淀粉樣多肽類似物及醛糖還原酶抑制劑第二節(jié) 口服降糖藥（Oral hypoglycemic a第二節(jié) 口服降糖藥（Oral hypoglycemic agents）促胰島素分泌藥物 - 代表藥物：磺酰脲類磺酰脲類非磺酰脲類胰高血糖素樣肽-1激動劑和二肽基肽酶抑制劑第二節(jié) 口服降糖藥（Oral hypoglycemic a磺酰脲類(sulfonylureas)促進胰島素分泌磺酰脲類(sulfonylureas)促進胰島素分泌磺酰脲類(sulfonylureas)第一代甲苯

11、磺丁脲 (tolbutamide, D860)氯磺丙脲 (chlorpropamide)第二代格列本脲 (glibenclamide)，優(yōu)降糖格列吡嗪 (glipizide)格列美脲 (glimepiride)第三代格列齊特 (gliclazipe)，達美康磺酰脲類(sulfonylureas)第一代甲苯磺丁脲 (t藥理作用及作用機制降血糖作用：降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，但對I型糖尿病病人及切除胰腺的病人則無效對水排泄的影響 氯磺丙脲有抗利尿作用對凝血功能的影響（第三代） 格列齊特能使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成 藥理作用及作用機制降血糖作用：降低正常人血糖，對胰島功能

12、尚存胰島素的分泌過程胰島素的分泌過程磺酰脲類藥物降糖機制磺酰脲類藥物降糖機制ATP敏感性鉀通道ATP敏感性鉀通道降糖作用機制刺激胰島細胞釋放胰島素增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力增加胰島細胞對葡萄糖的敏感性激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶磺酰脲類藥物磺酰脲受體阻斷ATP敏感鉀通道鉀外流膜去極化電壓依賴性開放鈣通道鈣內(nèi)流增加胰島素釋放降糖作用機制刺激胰島細胞釋放胰島素磺酰脲類藥物磺酰脲受體阻體內(nèi)過程吸收：在胃腸道吸收迅速而完全分布：血漿蛋白結(jié)合率高代謝：在肝內(nèi)氧化成羥基化合物排泄：從尿中排出 氯磺丙脲部分以原形由腎小管分泌排出體內(nèi)過程吸收：在胃腸道吸收迅速而完全臨床應(yīng)用用于胰島功能尚存的非胰

13、島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無效者。尿崩癥：格列本脲，氯磺丙脲臨床應(yīng)用用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉 ，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛肝損害，以氯磺丙脲多見較嚴重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過量所致 不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉 ，非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈（repaglinide，諾和龍）那格列奈（nateglinide）美格列奈（meglitinide）餐時血糖調(diào)節(jié)劑非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈（repaglinide，諾正常胰島素分泌曲線正常胰島素分泌曲線2型糖尿病患者的胰島素分

14、泌曲線2型糖尿病患者的胰島素分泌曲線瑞格列奈（repaglinide）餐時血糖調(diào)節(jié)藥模仿胰島素的生理性分泌降糖機制：通過與細胞上的特異性受體結(jié)合，促進與受體耦聯(lián)的KATP關(guān)閉，抑制鉀離子從細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴性鈣通道，使鈣離子進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素釋放特點：速效！適用于2型糖尿病患者瑞格列奈（repaglinide）餐時血糖調(diào)節(jié)藥胰島素增敏藥 噻唑烷酮類化合物 雙胍類其他胰島素增敏劑胰島素增敏藥 噻唑烷酮類化合物胰島素增敏藥 噻唑烷酮類化合物羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）環(huán)格列酮（cigl

15、itazone）恩格列酮（englitazone）胰島素增敏藥 噻唑烷酮類化合物作用機制 競爭性激活過氧化物酶增殖受體（PPAR ）,調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄增加脂肪細胞總量增強胰島素信號傳遞降低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子的表達改善胰島細胞功能增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運抑制血管內(nèi)皮細胞VEGF介導(dǎo)的血管增生反應(yīng)作用機制 競爭性激活過氧化物酶增殖受體（PPAR 臨床藥理學(xué)胰島素和口服降血糖藥物課件藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖改善脂肪代謝紊亂對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善胰島B細胞功能藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖臨床應(yīng)用用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病臨床應(yīng)用用于治療胰島素抵抗和

16、2型糖尿病【不良反應(yīng)】體重增加和水腫嗜睡，血液稀釋，肌肉和骨骼痛，頭痛，惡心、嘔吐、腹瀉，上呼吸道感染?！静涣挤磻?yīng)】雙胍類 甲福明（metformin，二甲雙胍）苯乙福明（phenformine，苯乙雙胍，降糖靈） 雙胍類 甲福明作用機制示意圖甲福明作用機制示意圖藥理作用及作用機制 促進外周組織（肌肉等）攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增強，促進組織對葡萄糖的利用降低腸道對葡萄糖的吸收及抑制肝臟糖原異生抑制胰高血糖素的釋放特點：不依賴于胰島功能的完整性 對正常人無降血糖作用藥理作用及作用機制 促進外周組織（肌肉等）攝取葡萄糖，使肌肉臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，尤適用于肥胖及單用飲食控制無效者臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，尤適用于肥胖及單用飲食控不良反應(yīng)乳酸性酸血癥、酮血癥食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)乳酸性酸血癥、酮血癥葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose）葡萄糖苷酶抑制劑降糖機制：在小腸上皮刷狀緣于糖類競爭水解糖類的 -糖苷水解酶，從而減慢糖類水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收單獨應(yīng)用或與其他降糖藥合用阿卡波