1、 歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！ 歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！ 感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！ 感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！ 歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！ 感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對您有所幫助！發(fā)布日期20110525欄目化藥藥物評價(jià)臨床安全性和有效性評價(jià)標(biāo)題伊潘立酮口服制劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注的問題作者楊煥 王健 楊志敏 趙德恒部門化藥臨床一部正文內(nèi)容 非典型抗精神病藥物伊潘立酮（iloperidone）是 5-羥色胺2A受體和多巴胺D2受體拮抗劑，該藥可降低大腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活性而減輕陽性癥狀,還可增加額葉皮質(zhì)的多巴

2、胺能活性而改善陰性癥狀。伊潘立酮片于2009年5月首次在美國上市，商品名：FANAPT；批準(zhǔn)用于成人精神分裂癥急性期的治療。目前國內(nèi)已有多家按照3.1類申報(bào)。 伊潘立酮口服制劑的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)首先應(yīng)該遵循我國現(xiàn)行法規(guī)和已發(fā)布的臨床研究指導(dǎo)原則，其注冊臨床試驗(yàn)應(yīng)采用多中心、隨機(jī)雙盲、對照的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，同時(shí)，結(jié)合伊潘立酮自身的特點(diǎn)，本文對臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)需要特別關(guān)注的問題提出以下考慮要點(diǎn)。 1.藥代特性和需關(guān)注的問題 （1）代謝和消除 伊潘立酮主要是經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶， 即CYP2D6和CYP3A4代謝。CYP2D6是最有基因多態(tài)性的藥物代謝酶，在不同種族人群中呈遺傳多態(tài)性并存在明顯的種族差異

3、，其代謝的藥物占臨床應(yīng)用藥物的20-25%。CYP3A4是一種人體含量最豐富的P450系氧化代謝酶，參與近50%臨床藥物的代謝，具有廣泛的代謝底物，也是造成藥物間相互作用的重要原因。 國外有研究結(jié)果表明：大約7-10%的高加索人和3-8%的黑膚非洲裔人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，屬于慢代謝者（PM），其他為混合代謝、快代謝或超強(qiáng)代謝者。亞洲部分人群（包括中國人）的慢代謝者約占1%。 伊潘立酮及主要代謝產(chǎn)物P88和P95，在CYP2D6快代謝者（EM）體內(nèi)的平均消除半衰期分別為18h、26h和23h，在CYP2D6慢代謝者體內(nèi)的平均消除半衰期分別為33h、37h和31h。代謝產(chǎn)物P95在穩(wěn)態(tài)

4、血液濃度下占快代謝者伊潘立酮AUC的 47.9%，慢代謝者的25.0%；代謝產(chǎn)物P88占快代謝者19.5%，慢代謝者的34.0%。 在設(shè)計(jì)進(jìn)行伊潘立酮制劑單次、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)，因其半衰期較長，應(yīng)充分考慮設(shè)計(jì)采樣時(shí)間點(diǎn)及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間；另考慮除檢測該品種原型外，還需研究其主要代謝產(chǎn)物的藥代特征。目前通過實(shí)驗(yàn)室的基因?qū)W檢測方法可以檢查和識(shí)別CYP2D6快、慢代謝人群。建議在伊潘立酮的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中盡量排除慢代謝受試者，以獲得我國絕大多數(shù)人群的代謝特征資料。 美國FDA批準(zhǔn)伊潘立酮片的說明書中提出：CYP2D6慢代謝者相對于快代謝人群有更高的伊潘立酮暴露水平故應(yīng)減少一半劑量使用。因此，在

5、進(jìn)行伊潘立酮臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如何避免和監(jiān)測CYP2D6慢代謝者可能由于過高血藥濃度而出現(xiàn)的安全性問題，必要時(shí)對納入的慢代謝者進(jìn)行劑量調(diào)整。 （2）合并用藥對藥代的影響 伊潘立酮與已知的CYP2D6抑制劑和CYP3A4抑制劑合并使用時(shí)，可以導(dǎo)致伊潘立酮和主要代謝產(chǎn)物的血漿暴露量增高1-3倍，因而合用時(shí)必須進(jìn)行劑量調(diào)整。合并用藥時(shí)，在FDA批準(zhǔn)伊潘立酮片的說明書中提出：伊潘立酮與CYP2D6抑制劑（如氟西汀和帕羅西汀）同時(shí)服用時(shí)，應(yīng)該減少伊潘立酮使用劑量的一半；伊潘立酮與CYP3A4抑制劑（如酮康唑和克拉霉素）同時(shí)服用時(shí)，也應(yīng)該降低伊潘立酮一半劑量使用。 因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)是藥物相互作用的臨床最終表

6、現(xiàn)之一，在伊潘立酮臨床試驗(yàn)中應(yīng)高度關(guān)注藥物間相互作用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。 2.臨床試驗(yàn)需關(guān)注的問題 (1)治療的持續(xù)時(shí)間 參照目前精神分裂癥治療藥物的臨床研究指導(dǎo)原則，進(jìn)行短期療效研究應(yīng)設(shè)計(jì)為治療持續(xù)時(shí)間為6周的臨床試驗(yàn)，其原因是對于典型的抗精神病藥物，通常只有在治療至少6周后才能觀察到穩(wěn)定的療效以及對陰性癥狀的部分作用。 (2)不良反應(yīng)重點(diǎn)觀察內(nèi)容 國外研究表明：在一項(xiàng)開放的精神分裂癥或情感分裂型精神障礙患者（n=160）的QT/QTc研究中，伊潘立酮片12mg，一天兩次給藥可以導(dǎo)致QTc間期比基線值延長了9ms。 伊潘立酮延長QT/QTc間期的作用在同時(shí)使用CYP450 2D6或3A4代謝酶

7、抑制藥物（如帕羅西汀20mg，一天一次；酮康唑200mg，一天兩次）的情況下得到增強(qiáng)，與基線比較QTc間期延長了19ms。FDA批準(zhǔn)伊潘立酮片的說明書中明確提出：醫(yī)生在處方時(shí)應(yīng)首先考慮到伊潘立酮延長QT/QTc間期的作用和注意合并用藥問題，為避免發(fā)生體位性低血壓而逐步遞增劑量；該藥品禁止同已知可引起QT間期延長的藥物共同服用；如果患者用藥后，出現(xiàn)持續(xù)性QTc間期延長（QTc間期500ms），應(yīng)該立即停藥。因此，在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)密切注意該藥品心血管不良反應(yīng)如QT/QTc間期延長、體位性低血壓的問題等，高度關(guān)注并盡量避免試驗(yàn)中合并用藥可能發(fā)生的藥物相互作用。 3.關(guān)于規(guī)格的考慮 伊潘立酮片在美國批

8、準(zhǔn)上市規(guī)格為1、2、4、6、8、10、12mg。批準(zhǔn)用量為 “第1天給藥劑量為每次1 mg，每日2次給藥，分別在2、3、4、5、6、7天調(diào)整到每次2、4、6、8、10、12mg，每日2次。推薦的每天目標(biāo)劑量為1224mg，分2次給藥”。FDA批準(zhǔn)伊潘立酮片的規(guī)格較多，且用藥時(shí)需進(jìn)行遞增劑量的調(diào)整，在可以良好耐受的前提下以達(dá)到最佳治療劑量。所以，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)，要關(guān)注用于臨床試驗(yàn)的品種規(guī)格是否滿足臨床單次用量和劑量調(diào)整的需求，以方便上市后臨床使用，并提高患者對治療的服藥依從性。參考文獻(xiàn)：1.EMEA, Guildance on clinical investigation of medical products in the treatment of schizophrenia.2011.2.172.藥品審評中心. 國外參考指導(dǎo)原則：精神分裂癥治療藥物臨床研發(fā)考慮要點(diǎn)(第三批)，2010， HYPERLINK /guide /g