無菌藥品(yàopǐn)的GMP檢查上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心(zhōngxīn)張華藥源社區(qū)第一頁，共四十八頁。提綱(tígāng)無菌藥品及特性無菌藥品GMP管理的基本(jīběn)原則無菌藥品生產(chǎn)管理的要點無菌藥品的GMP檢查要點第二頁，共四十八頁。2009-042無菌藥品(yàopǐn)及特性無菌藥品(yàopǐn) 一般指沒有活體微生物存在的藥品特性無菌無熱原或細菌內(nèi)毒素無不溶性微粒高純度第三頁，共四十八頁。2009-043實施(shíshī)GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質(zhì)量標準最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風險污染(wūrǎn)交叉污染混淆和差錯第四頁，共四十八頁。2009-044確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的

控制(kòngzhì)總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標準研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和測試方法、原料檢測、中控檢測、穩(wěn)定性檢測等）參考(cānkǎo)ICHQ6A第五頁，共四十八頁。2009-045無菌藥品GMP管理的基本(jīběn)原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產(chǎn)應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照(ànzhào)精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。

引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE,REVISIONTOANNEX1,ManufactureofSterileMedicinalProducts,London,21September2005第六頁，共四十八頁。2009-046無菌藥品(yàopǐn)生產(chǎn)管理的要點生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低(jiàngdī)污染第七頁，共四十八頁。2009-047小組討論有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的熱原或細菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的可見異物(yìwù)或不溶性微粒有影響？第八頁，共四十八頁。2009-048無菌保證系統(tǒng)定義為保證產(chǎn)品(chǎnpǐn)無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S第九頁，共四十八頁。2009-049最終(zuìzhōnɡ)滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)產(chǎn)品設計原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進入產(chǎn)品并繁殖，通常(tōngcháng)需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預防性維護、失敗模式分析、預防人為差錯、驗證校驗等引自PI005-3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE,25September2007,PIC/S第十頁，共四十八頁。2009-0410無菌藥品的GMP檢查(jiǎnchá)要點應重點圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進行檢查現(xiàn)場檢查了解廠房、設備、工藝、關鍵操作核對相關規(guī)程和記錄記錄需要進一步核實的信息文件檢查核查驗證(yànzhèng)文件抽查相關規(guī)程和記錄第十一頁，共四十八頁。2009-0411小組討論假如你在檢查一家最終滅菌的小容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，在洗安瓿和隧道烘箱干熱處理工序(gōngxù)，你會問哪些問題？第十二頁，共四十八頁。2009-0412小組討論假如你在檢查一家粉針劑的生產(chǎn)企業(yè)，可通過(tōngguò)觀察窗看到無菌灌裝間，你會問哪些問題？第十三頁，共四十八頁。2009-0413小組討論假如你在檢查(jiǎnchá)一家最終滅菌的大容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，正在滅菌間檢查(jiǎnchá)，你會問哪些問題？第十四頁，共四十八頁。2009-0414小組討論第十五頁，共四十八頁。2009-0415廠房(chǎngfáng)的檢查要點廠房(chǎngfáng)布局和建造潔凈度級別的標準關鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控（包括動態(tài)監(jiān)控）HVAC系統(tǒng)的維護和監(jiān)控第十六頁，共四十八頁。2009-0416國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工(yònɡɡōnɡ)器具滅菌后，經(jīng)事實上的非無菌區(qū)進入無菌區(qū)，帶來微生物污染風險無菌區(qū)設水池及潔具間，或設地漏無菌區(qū)設單獨的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認和驗證第十七頁，共四十八頁。2009-0417設備的檢查(jiǎnchá)要點適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒(xiāodú)或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準設備的確認、維護和維修設備的清潔、消毒或滅菌共用設備應有防止交叉污染的措施設備應在確認的范圍內(nèi)使用第十八頁，共四十八頁。2009-0418國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣(yāsuōkōngqì)、惰性氣體未確認是否符合生產(chǎn)要求滅菌和凍干設備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備的自動記錄未歸檔未使用聯(lián)動生產(chǎn)線，采用單機灌封第十九頁，共四十八頁。2009-0419生產(chǎn)(shēngchǎn)用水的檢查要點水處理設施及其分配系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當?shù)馁|(zhì)量標準。水系統(tǒng)的運行不應超越其設計能力注射(zhùshè)用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應能防止微生物生長水源、水處理設施及水的化學和生物學污染狀況應定期監(jiān)測，必要時還應監(jiān)測細菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結果以及所采取糾偏措施的記錄應予歸檔第二十頁，共四十八頁。2009-0420國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷注射用水和純化水標準不符合藥典標準工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法采用薄膜過濾法檢測注射用水和純化水的微生物限度，過濾的樣品量不足注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65℃以上(yǐshàng)循環(huán)未監(jiān)測注射用水關鍵使用點的細菌內(nèi)毒素第二十一頁，共四十八頁。2009-0421生產(chǎn)工藝檢查(jiǎnchá)要點（一）配制工序操作區(qū)的設置和潔凈度級別配制設備的選型配料處方稱量操作稱量記錄防止污染(wūrǎn)和交叉污染(wūrǎn)的措施第二十二頁，共四十八頁。2009-0422國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷配制工序提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級別(jíbié)，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染第二十三頁，共四十八頁。2009-0423生產(chǎn)工藝檢查(jiǎnchá)要點（二）過濾工序過濾器的安裝位置過濾器的相關信息(xìnxī)過濾器完整性試驗的方法過濾前后的完整性試驗和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理第二十四頁，共四十八頁。2009-0424國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷過濾工序過濾器選型不合理過濾器的安裝位置遠離灌裝點采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做完整性試驗完整性試驗的合格標準設定不正確完整性試驗的方法錯誤過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾器各品種(pǐnzhǒng)共用或重復使用第二十五頁，共四十八頁。2009-0425生產(chǎn)工藝檢查(jiǎnchá)要點（三）無菌灌裝工序關鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設備清潔、消毒或滅菌動態(tài)環(huán)境的監(jiān)控無菌灌裝用各類物料、器具(qìjù)的準備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗證無菌檢驗樣品的取樣檢查時應不能影響正常的生產(chǎn)第二十六頁，共四十八頁。2009-0426國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷無菌灌裝工序關鍵操作區(qū)空氣流向為亂流，而不是層流關鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進行監(jiān)控人員(rényuán)的無菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗證培養(yǎng)模擬灌裝驗證的合格標準設定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗證數(shù)據(jù)作假第二十七頁，共四十八頁。2009-0427生產(chǎn)工藝檢查(jiǎnchá)要點（四）凍干工序凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗證(yànzhèng)凍干產(chǎn)品進出冷凍干燥室的操作凍干機的滅菌凍干機關鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準管路的連接凍干的記錄第二十八頁，共四十八頁。2009-0428國內(nèi)企業(yè)常見(chánɡjiàn)缺陷凍干工序不測共晶點批量(pīliànɡ)不固定不同裝量的產(chǎn)品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調(diào)整參數(shù)設置未對不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進行凍干工藝驗證凍干工藝未經(jīng)驗證第二十九頁，共四十八頁。2009-0429生產(chǎn)工藝檢查(jiǎnchá)要點（四）滅菌工序生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設備關鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表(yíbiǎo)的校準設備維護和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗證選用的生物指示劑熱分布試驗，找出最冷點位置無菌檢驗樣品的取樣第三十頁，共四十八頁。2009-0430國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷滅菌工序無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證采用留點溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準記錄驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（SAL）10-6生物(shēngwù)指示劑使用不規(guī)范第三十一頁，共四十八頁。2009-0431小組討論某企業(yè)過濾器完整性試驗采用起泡點法，SOP規(guī)定的起泡點壓力為0.2kg，濾芯生產(chǎn)商提供的質(zhì)量證明書顯示的起泡點壓力為0.34kg。 現(xiàn)場測試時，操作人員第一次將濾芯潤濕后裝入濾殼，濾殼內(nèi)沒有充滿(chōngmǎn)注射用水，連接到起泡點測試儀，顯示的起泡點壓力為0.23kg，第二次測試時，濾殼內(nèi)充滿注射用水，顯示的起泡點壓力為0.41kg。 請問SOP規(guī)定的起泡點壓力是否正確？哪一次測試的壓力是起泡點壓力？為什么？第三十二頁，共四十八頁。2009-0432小組討論

某企業(yè)采用水浴噴淋式滅菌柜對大容量注射劑進行最終(zuìzhōnɡ)滅菌，請問采用這種滅菌柜進行滅菌操作存在什么風險？蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空第三十三頁，共四十八頁。2009-0433小組討論參見(cānjiàn)無菌灌裝的案例分析第三十四頁，共四十八頁。2009-0434水浴噴淋式滅菌(mièjūn)柜工作原理圖蒸汽水位開關探頭探頭熱交換器冷卻水純化水排氣排水腔室疏水壓縮空氣噴淋頭測溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意排空第三十五頁，共四十八頁。2009-0435無菌檢驗(jiǎnyàn)的檢查要點無菌室及環(huán)境監(jiān)控取樣計劃取樣量和檢驗量培養(yǎng)基和菌種管理無菌檢驗方法樣品表面消毒(xiāodú)處理陽性檢驗結果的調(diào)查和處理第三十六頁，共四十八頁。2009-0436國內(nèi)企業(yè)常見(chánɡjiàn)缺陷未建立各產(chǎn)品的無菌檢驗方法僅抄錄《中國藥典》“無菌檢查法”附錄成品的檢驗操作規(guī)程中無菌檢查項目無具體操作程序無菌檢驗方法不合理，未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用未對無菌檢驗方法進行驗證未測試培養(yǎng)基的靈敏度未對每柜滅菌產(chǎn)品進行取樣(qǔyàng)并進行無菌檢驗無菌檢驗記錄作假無菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽性結果時的調(diào)查不完整第三十七頁，共四十八頁。2009-0437物料的檢查(jiǎnchá)要點物料的質(zhì)量標準物料的來源(láiyuán)物料的取樣和檢驗物料的供應商審計物料供應商的變更第三十八頁，共四十八頁。2009-0438國內(nèi)企業(yè)常見(chánɡjiàn)缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性(tèxìng)、用途、工藝設定質(zhì)量標準物料質(zhì)量標準缺少鑒別和安全性指標砷鹽、重金屬、細菌內(nèi)毒素重成品檢驗，輕物料檢驗未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗未做平行試驗供應商審計流于形式，隨意變更供應商無經(jīng)質(zhì)量部門批準的合格供應商清單第三十九頁，共四十八頁。2009-0439中間(zhōngjiān)產(chǎn)品的質(zhì)量控制無菌藥品應特別注意(zhùyì)監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細菌內(nèi)毒素污染情況已配制的中間產(chǎn)品含量檢測極為關鍵澄清度檢查可見異物檢查應100％檢查可制備含有可見異物的標準樣品對操作人員進行培訓第四十頁，共四十八頁。2009-0440人員的檢查(jiǎnchá)要點人員的培訓人員的衛(wèi)生習慣體檢檔案和匯總(huìzǒng)潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服及穿著無菌操作第四十一頁，共四十八頁。2009-0441無菌更衣(gēngyī)程序驗證第四十二頁，共四十八頁。2009-0442國內(nèi)企業(yè)(qǐyè)常見缺陷無菌工作服穿著不規(guī)范(guīfàn)未對無菌更衣進行監(jiān)控無菌操作不規(guī)范第四十三頁，共四十八頁。2009-0443無菌藥品檢查(jiǎnchá)要點小結防止微生物、熱原或細菌內(nèi)毒素、微粒污染廠房設備生產(chǎn)工藝無菌檢查(jiǎnchá)物料和中間產(chǎn)品人員第四十四頁，共四十八頁。2009-0444推薦(tuījiàn)資料國外藥品檢查資料匯編：歐盟藥品GMP指南，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社藥品生產(chǎn)驗證指南（2003），國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認證管理中心組織編寫，化學工業(yè)出版社藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(guīfàn)（GMP）選編（二），國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社藥品注冊的國際技術要求（質(zhì)量部分），ICH指導委員會，主譯周海鈞，人民衛(wèi)生出版社GuidanceforIndustry: