關于常用抗菌藥物應用第1頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

抗菌素應用新理論一、抗菌藥物的藥代動力學

(pharmacokinetics,PK)

二、抗菌藥物的藥效動力學

(Pharmacodynamics,PD)

三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對抗菌藥物給藥方案的指導意義第2頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥代動力學Pharmacodynamics

藥效動力學抗菌藥物的藥動學與藥效學第3頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗菌藥物的藥代動力學(PK)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率。3.代謝：

肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)

消除速率常數(shù)(Ke)

藥物清除率(CL)。

第4頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

脂溶性物質(zhì)可溶于生物膜的類脂質(zhì)中而擴散，故較易吸收；小分子水溶性物質(zhì)可自由通過生物膜的膜孔而擴散吸收。脂溶性或水溶性小分子藥物易于透過毛細血管壁及細胞壁；非脂溶性藥物透過的速度與其分子大小成反比。影響藥物分布的另一因素是藥物與血漿蛋白結合的能力，保持自由（游離）狀態(tài)的藥物可以通過生物膜。藥物的吸收與分布第5頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三藥代動力學

（Pharmacokinetic，PK）經(jīng)典定義：是機體對藥物的作用即藥物體內(nèi)過程。Distribution

Oral；IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV第6頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三藥效動力學

（Pharmacodynamic,PD）定義：

藥物對機體的作用。著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：

MIC、MBC、MPC、PAE、PALE等第7頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用第8頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗菌藥物的藥效動力學(PD)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術平臺)(PD反映藥物作用于機體發(fā)揮藥理作用的過程)

1.MIC.MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。

2.MPC.MSW.SI3.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。第9頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）累計抑菌百分率第10頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)

最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration,MBC)

防耐藥濃度(mutantproventionconcentration,MPC)：

防耐藥選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）第11頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三Drlica在1999年提出抗菌藥物的MPC的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。第12頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）是指MIC與MPC之間的濃度范圍。

突變選擇指數(shù)（selectionindex,SI)為MPC/MIC之比。SI越小，則抗菌藥物抑制耐藥突變菌株選擇性富集擴增能力越強。第13頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三第14頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

SBA或FBA

指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。

FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。第15頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）AUC/MIC=AUIC抗菌素后效應（postantibioticeffect,PAE）抗生素后促白細胞效應（PALE）第16頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗生素后效應

(Postantibioticeffect,PAE)指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應，故又稱持續(xù)效應（persistenteffect）。對G+菌，所有抗生素都有PAE。對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長。第17頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗菌素后白細胞活性增強效應

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。

有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示較好的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍（對G-菌）。第18頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。第19頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三殺菌曲線第20頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第21頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三第22頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三Rightdrugattherightdosefortherightdurationintherightdisease.

針對診斷正確的疾病,選用正確的藥物，確定正確的用藥劑量和療程第23頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗菌素優(yōu)化治療一、利用上述理論，預防細菌耐藥突變實驗證明，MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值，能預測達到根除感染細菌的同時，又兼顧了耐藥菌株的產(chǎn)生。藥物濃度低于MIC，達不到預期治療效果，但也不會選擇出耐藥菌株。

MSW越寬，細菌越容易出現(xiàn)耐藥。故治療窗應高于MSW。第24頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三二、縮小或關閉MSW

對大多數(shù)藥物來說，要獲得血漿或組織液藥物濃度超過MPC是很困難的。但可通過下列措施縮小或關閉MSW。

1、提高給藥濃度，縮短抗菌素血清濃度（或組織、器官藥物濃度）落在選擇窗中的時間

2、盡量選擇MSW范圍小的藥物

3、聯(lián)合應用抗菌素第25頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三時間依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)該類藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等。大于MIC時間（T>MIC）占給藥間隔的百分比是衡量給藥方案合理性的重要參數(shù)。一般在40%-50%（青霉素40%、頭孢菌素50%、重癥感染要求達到70%）可獲得最佳臨床療效和微生物療效。本類藥物PAE甚小或無。第26頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)

Cmax與MIC的比值（即Cmax/MIC）是評價濃度依賴性藥物抗菌活性的重要指標之一。其殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關系不密切。要注意Cmax不要超過最低毒性劑量。當Cmax/MIC>8-12時，不但起效快，而且能有效殺滅和抑制耐藥菌株的產(chǎn)生，臨床有效率可高達90%。第27頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

決定臨床有效性的變量是24h藥物曲線下面積（AUC0-24）。

AUC0-24/MIC=AUICAUIC是評價濃度依賴性藥物抗菌活性和預測耐藥度的最重要的參數(shù)，與細菌學療效和預防耐藥密切相關。

AUIC>35即可有效殺滅G+菌；為防止出現(xiàn)耐藥菌，需要AUIC>100。第28頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T＞MICAUC／MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性第29頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時間（h）第30頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至<MIC細菌恢復生長。T>MIC時間至少是給藥間隙的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。故應一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案第31頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應多次給藥。克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應大于30，只需一次/日給藥。第32頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強；持續(xù)長久的藥效及PAE和PALE；PK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC,對常見細菌的期望值應在8-10以上；PAE也具有濃度依賴性；建議一日單次足量給藥：（耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒。）第33頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長；PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC。AUC0-24/MIC

期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8；毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應用爭議較大。

第34頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

濃度-依賴性抗生素的PD特性第35頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三機體病理生理及免疫狀態(tài)的影響老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒第36頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三1．老年人的生理特點及用藥注意點（1）老年人的生理特點：

●脂肪增多﹑水分減少

●血漿白蛋白水平降低

●肝血流量減少

●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應用抗菌藥物的注意點：

●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素

●劑量宜偏小：氨基糖苷類易致耳聾大劑量青霉素易致青霉素腦病第37頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬古霉素異煙肼利福平

2．妊娠期婦女用藥注意點第38頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三美國食品藥品管理局（FDA）抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類A.在孕婦中研究證實無危險性B.在動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘?，但人類研究無危險性。

C.動物研究顯示毒性，人體研究資料顯示不充分,但用藥時可能患者的利益大于危險性。

D.已證實對人類有危險性，但仍可能受益多。

X.對人類致畸，危險性大于受益。第39頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

3．哺乳期婦女抗菌藥物的應用（1）哺乳期不應服用或服用后宜停止哺乳的藥物

●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應用的抗菌藥物

●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低

●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收第40頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三4．新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結合能力弱

●細胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應用抗菌藥物的注意點：

●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素

●青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類

●慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑

●不用氯霉素、磺胺藥第41頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三5．肝功能減退時抗菌藥物的應用（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素（2）肝功能減退時需減量應用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時應避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑第42頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三6．腎功能減退時抗菌藥物的應用

（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強力霉素（2）腎功能減退時應減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶第43頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應用（1）盡早開始經(jīng)驗治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對致病菌有高度活性；在感染部位可達到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷第44頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大、氨芐、哌拉等漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第45頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘

INH噻肟阿莫西林伊曲康唑

利福平呋新兩性B

氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古

8.抗菌藥物在不同組織中濃度（2）第46頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三抗菌藥物的聯(lián)合應用按抗菌藥的作用性質(zhì)分四類：第一類為繁殖期殺菌劑,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類。第二類：靜止期殺菌劑,如氨基苷類、多粘霉素類。第三類：快效抑菌劑,如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類。第四類：慢效抑菌劑,如磺胺藥。第47頁，共54頁，2022年，5月20日，23點59分，星期三

根據(jù)抗菌素對細菌作用原理，將其分為殺菌劑及抑菌劑。殺菌劑：⑴繁殖期①青霉素族②頭孢菌素族

⑵靜止期：氨基糖苷類等