重復(fù)用藥、全程拮抗商品名：歐賽通用名：鹽酸帕洛諾司瓊注射液規(guī)格：5ml：0.25mg價(jià)格：115.6元分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時(shí)間上市國(guó)家國(guó)內(nèi)上市時(shí)間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復(fù)寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國(guó)1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國(guó)sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國(guó)無第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊?cè)鹗縃elsinnHealthcare2003美國(guó)歐賽?20085-HT3受體拮抗劑第二代5-HT3受體拮抗劑第一代5-HT3受體拮抗劑二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”模擬5-HT的吲哚環(huán)；帕洛諾司瓊突破了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建為非吲哚類三環(huán)骨架，增強(qiáng)了分子的剛性，提高特異性結(jié)合；這種結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)決定了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3受體拮抗劑不同的藥理作用。一代5-HT3受體拮抗劑第一代和第二代5-HT3受體拮抗劑結(jié)構(gòu)的不同之處三重作用雙位點(diǎn)結(jié)合—高親和力特有雙位點(diǎn)結(jié)合：提高受體親和力，增加了代謝穩(wěn)定性，難以被代謝。第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。半衰期<9h帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體內(nèi)陷。受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，歐賽既使與5-HT3受體分離仍可長(zhǎng)時(shí)間抑制,從而發(fā)揮長(zhǎng)效止吐作用。半衰期=40h變構(gòu)效應(yīng)——半衰期長(zhǎng)歐賽第一代5-HT3受體拮抗劑5-HT3受體半衰期延長(zhǎng)至40h與5-HT3受體的親和力強(qiáng)通過額外結(jié)合變構(gòu)位點(diǎn)(allostericsite)，導(dǎo)致對(duì)5-HT3受體的持續(xù)抑制(AnesthAnalg2008;107:469)造成5-HT3受體內(nèi)陷從而喪失功能(EurJPharmacol2010;626:193)通過5-HT3受體和NK-1受體的交聯(lián)作用，抑制P物質(zhì)的分泌(JPharmacolExpTher2010AugEpub)歐賽藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)歐賽的止吐作用優(yōu)于一代5HT3受體拮抗劑

作用于急性期和延遲期嘔吐長(zhǎng)效拮抗全程止吐NCCN止吐指南(2012V1)

帕洛諾司瓊獲得中度CINV止吐治療1級(jí)首選推薦2003.7.25上市說明書，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥DosageforAdultsTherecommendeddosageofAloxiis0.25mgadministeredasasingledoseapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy.RepeateddosingofAloxi?withinasevendayintervalisnotrecommendedbecausethesafetyandefficacyoffrequent(consecutiveoralternateday)dosinginpatientshasnotbeenevaluated.2007.8.30刪除了1周內(nèi)不能重復(fù)給藥的限制DosageforAdultsAsingle0.25mgI.V.doseadministeredover30seconds.Dosingshouldoccurapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy2008.2.29增加“術(shù)后惡心嘔吐”適應(yīng)癥和外科0.075mg規(guī)格刪除QTc間期延長(zhǎng)的警告IndicationsandUsagePostoperativeNauseaandVomitingAdultDosageAsingle0.075mgI.V.doseadministeredover10secondsimmediatelybeforetheinductionofanesthesia.WarningsandPrecautionsQTcIntervals-Deletion帕洛諾司瓊美國(guó)說明書的3次修改提示：第一代5-HT3受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)揮在急性期(第1天)對(duì)于第2-5天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒有作用，其止吐效力來自地塞米松目前批準(zhǔn)遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥的5-HT3受體拮抗劑僅有帕洛諾司瓊和NK-1受體拮抗劑

止吐效果優(yōu)于一代5HT3受體拮抗劑Meta分析顯示：短效5-HT3

受體拮抗劑預(yù)防遲發(fā)性嘔吐收效甚微，尚未解決延遲性嘔吐問題第一代5-HT3受體拮抗劑療效評(píng)價(jià)JournalofClinicalOncology,Vol23,No6(February20),2005:P1289-1294?2005AmericanSocietyofClinicalOncology.

5-HT3

受體拮抗劑VS安慰劑遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.2%5-HT3+地塞米松VS地塞米松遲發(fā)性嘔吐絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低2.6%5個(gè)研究n=17165個(gè)研究n=2240提示：第一代5-HT3受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)揮在急性期(第1天)對(duì)于第2-5天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒有作用，其止吐效力來自地塞米松目前批準(zhǔn)遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥的5-HT3受體拮抗劑僅有帕洛諾司瓊和NK-1受體拮抗劑RelativeRisk(95%CI)昂丹/格拉司瓊更好或更輕0.40.50.60.70.8

0.91.01.11.21.31.4帕洛諾司瓊更好或更輕急性期惡心延遲期惡心P=0.0004

P<0.00001P=0.0008P=0.0008急性嘔吐延遲性嘔吐頭痛P=0.29頭暈P=0.12便秘P=0.30腹瀉P=0.44

惡心嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率25%4個(gè)研究，N=1298JClinOncol27,2009(suppl;abstre20620)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低帕洛諾司瓊VS昂丹、格拉、多拉司瓊Meta分析

常見不良反應(yīng)注：無患者退出試驗(yàn)患者比例N(%)帕洛諾司瓊+地塞米松1天給藥N=24連續(xù)2天給藥N=24連續(xù)3天給藥N=25腹瀉06（25%）6（24%）便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）頭痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%）胃脹03（12.5%）1（4%）唯一長(zhǎng)效劑YES最佳一線止吐時(shí)間2天全程CR率提高了嗎?YES嘔吐風(fēng)險(xiǎn)較1st降低25%，特別是對(duì)乳腺癌AC方案更為有效急性期(d1)是否有提高？YES單藥CR=70%，↑10%+延遲期(d2-5)是否有提高?YES↑30-40%唯一獲得遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥對(duì)惡心控制率是否提高？YES↑10%+便秘等不良反應(yīng)是否增加NO帕洛諾司瓊不會(huì)進(jìn)一步增加乳腺癌AC/EC方案心血管風(fēng)險(xiǎn)最佳給藥方式重復(fù)給藥自身解救止吐治療的療效CR50%(重復(fù)應(yīng)用歐賽仍有50%患者取得CR)聯(lián)合小劑量地塞米松的作用減少遲發(fā)性惡心歐賽療效特點(diǎn)強(qiáng)效長(zhǎng)效全程拮抗重復(fù)給藥

安全相高副作用低藥物相互作用極小低的藥物相互作用危險(xiǎn)帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)醇類固醇類、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起應(yīng)用帕洛諾司瓊不會(huì)抑制5種化療藥物的抗癌活性(DDP/CTX/ADM/MMC/阿糖胞苷)肝臟代謝依賴性低肝腎雙通路代謝，主要經(jīng)腎臟代謝(80%),原形藥和代謝物各半,2個(gè)代謝產(chǎn)物無藥理作用，肝腎功能不全者不影響其藥代動(dòng)力學(xué)，無需調(diào)整劑量以CYP2D6清除為主無已知的7種藥代酶誘導(dǎo)或抑制作用帕洛諾司瓊雖與遺傳多態(tài)性有關(guān)，但CYP2D6快代謝和慢代謝型患者藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯差異歐賽?推薦用法和用量規(guī)格：5ml:0.25mg化療前約30分鐘，靜脈注入帕洛諾司瓊0.25mg，注入時(shí)間為30秒以上，可根據(jù)患者情