運動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學相關機制研究進展ResearchProgressoftheNeurobiologicalMechanismsforExerciseImprovingDepression摘要：目的：通過分析整合抑郁癥的神經(jīng)生物學機制，并結合運動鍛煉的調控作用，系統(tǒng)地整理運動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學機制。方法：通過PubMed和ScienceDirect等網(wǎng)站中搜索關鍵詞“exercise”“depression”“neurotrophicfactors,,“HPAaxis“immunesystem”“BDNF”“IL-6”等，分析相關文獻，綜述抑郁癥的神經(jīng)生物學相關機制以及運動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學機制。結果：運動鍛煉能夠有效調控神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度、糖皮質激素水平、中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的形態(tài)結構以及前炎癥細胞因子的釋放，誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而有效刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)。結論：1)運動鍛煉通過調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)生物學相關機制緩解抑郁癥癥狀；2)建議將運動鍛煉作為緩解抑郁癥的一種有效干預措施。關鍵詞：運動鍛煉；抑郁癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng);神經(jīng)營養(yǎng)因子；下丘腦-垂體-腎上腺軸Abstract:Objective:Byanalyzingtheneurobiologicalmechanismofintegratingdepression,combinedwiththeregulatoryeffectofexercise,systematicallysortouttheneurobiologicalmechanismofexercisetoimprovedepression.Methods:Searchthekeywords"exercise",“depression^,“neurotrophicfactors",“HPAaxis",“BDNF"and"IL-6"inthedatabasesofPubMedandScienceDirect.Theneurobiologicalmechanismsofdepressionandexercisetoimprovedepressionneurobiologicalmechanismsweresummarized.Results:Exercisecaneffectivelyregulatetheconcentrationofneurotrophicfactors,glucocorticoidlevels,morphologicalstructureofspecificpartsofthecentralnervoussystemandreleaseofpro-inflammatorycytokines,whileexercisecanalsoinducehippocampalneurogenesisofthecentralnervoussystem,thuseffectivelystimulatethecentralnervoussystem.Conclusion:1)Exerciserelievessymptomsofdepressionbyregulatingtheneurobiology-relatedmechanismsofthecentralnervoussystem;2)exerciseisrecommendedasaneffectiveinterventiontoalleviatedepression.Keywords:exercise;depression;centra/nervoussystem;neurotrophicfactors;HPA抑郁癥是當今世界上最常見的精神健康疾病之一。世界衛(wèi)生組織調查發(fā)現(xiàn)，全球抑郁癥患者約為3.22億例，占世界人口的4.4%，抑郁癥已經(jīng)成為全世界主要的致殘性疾病，預計到2030年將上升至世界疾病負擔首位(Friedrich,2017)。盡管抑郁癥的治療方式多樣化，但大部分仍局限于藥物治療和心理治療(Lopresti,2019)。研究發(fā)現(xiàn)，盡管30%以上的抑郁癥患者進行了多次治療試驗，仍未能獲得緩解(Friedrich,2017)。因此，亟待開發(fā)改善或治療抑郁癥新的治療方法。Lopresti(2019)的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常參與運動鍛煉的群體罹患抑郁癥的風險往往相對較低；此外，運動鍛煉對心理健康的好處在患有焦慮和抑郁的人群中更為明顯(Wegneretal.,2014)。一項對42264人的Mate分析發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉能夠明顯改善焦慮程度(Wegneretal.,2014)。事實上，運動鍛煉已被專門用作治療抑郁癥的方法(Toupsetal.,2017)?研究表明，與從事較少或不從事運動鍛煉的人相比，每周進行2?3次運動鍛煉的人罹患抑郁、憤怒和壓抑的風險較低(Kruketal.,2019；Wegneretal.,2014)。因此，鑒于運動鍛煉對心理和生理的健康益處，運動鍛煉作為改善抑郁癥的替代或輔助性治療手段受到越來越多研究者的重視。但是，關于運動鍛煉改善抑郁癥的神經(jīng)生物學機制尚未得到有效整合。研究通過分析整合抑郁癥的神經(jīng)生物學機制，結合運動鍛煉的調控作用，系統(tǒng)地整理運動鍛煉與抑郁癥的神經(jīng)生物學機制，并試圖梳理運動鍛煉改善抑郁癥的可能機制。1抑郁癥的神經(jīng)生物學機制中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結構變化與抑郁癥海馬體是邊緣系統(tǒng)中的主要結構，極易受到壓力和其他環(huán)境的影響。由于其對下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA)施加抑制性控制，且與其他邊緣系統(tǒng)和前額區(qū)域具有密切聯(lián)系，因此更廣泛地參與認知過程(Inoueetal.,2015)。海馬體體積的減少是抑郁癥中觀察到的一個強有力的結構標志，平均約為5%。研究證實，抑郁癥發(fā)生與海馬體積較小相關，越早年齡(V21歲)發(fā)病患者的海馬體積減小幅度越大(Gujraletal.,2017)。此外，研究慢性應激暴露下嚙齒動物變化情況發(fā)現(xiàn)，海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生減少，包括神經(jīng)干細胞的增殖、存活和分化的減少(Eischetal.，2012)，表明神經(jīng)干細胞的減少可能是抑郁癥患者海馬體積減小的原因。當用抗抑郁藥(Fuetal.，2013)或電驚厥療法(Nordanskogetal.，2014)治療時，抑郁癥患者海馬體積顯示增加。這些發(fā)現(xiàn)為海馬體在抑郁癥中的作用提供了關鍵的證據(jù)。通過整合神經(jīng)影像學、神經(jīng)病理學和損傷分析等手段的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡內側前額皮質、尾側皮質、杏仁核、海馬和基底神經(jīng)節(jié)腹內側的相關區(qū)域中，抑郁癥患者的灰質體積以及神經(jīng)生理活動發(fā)生改變(Stratmannetal.，2014)。而在重度抑郁癥患者中，前額葉皮質、扣帶回和顳葉結構的體積出現(xiàn)異常，是由于前扣帶回皮質(AnteriorCingulateCortex，ACC)腹側到胼胝體的灰質減少所致(Pengetal.，2016)。罹患抑郁癥的受試者ACC明顯減少，被認為是由于相應皮質組織的灰質減少，而當對灰質減少的部分進行體積校正后，功能代謝也隨之增加(Stratmannetal.,2014)。研究表明，無藥物治療的重度抑郁癥患者(majordepressiondisorder,MDD)主要在前額葉和邊緣腦區(qū)灰質顯著減少(Zhaoetal.,2014)。前額葉皮質(prefrontalcortex,PFC)作為大腦的控制和命令中心，用以處理感覺輸入和調節(jié)執(zhí)行運動功能。大腦腹內側前額葉皮層和眶前額葉皮層來自邊緣系統(tǒng)(如杏仁核、腹側紋狀體、海馬和下丘腦)參與情緒刺激的認知加工，尤其參與記憶鞏固和提取。與對照組相比，重度抑郁癥患者背側前外側PFC神經(jīng)元的平均大小較小(Levyetal.,2018)o同時，有關PFC體積縮小的證據(jù)表明,PFC的結構異?？赡苁且钟舭Y的神經(jīng)信號(Duetal.,2014)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應激導致PFC區(qū)錐體神經(jīng)元頂端樹突分支的數(shù)量和長度顯著減少(Levyetal.,2018)。因此，患者PFC體積的減少可能是由于神經(jīng)細胞的異常導致。綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結構變化將導致抑郁癥的發(fā)生(圖1)。神經(jīng)干細胞1—＞神經(jīng)發(fā)生1海馬體「—體積1灰質體積1一抑郁癥神章旱胞_T彖冀野娘,—>PFC體枳1 _圖1中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結構變化在抑郁癥中的作用機制Figure1.TheMechanismoftheRoleofStructuralChangesintheCentralNervousSysteminDepression1.2神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥有證據(jù)表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子在應激反應、抗抑郁的作用以及情緒障礙的病理生理學中具有關鍵作用(Kooetal.,2019；Levyetal.,2018),包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子以及星膠質細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子等。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質，通過激活原肌球蛋白相關激酶受體來發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，是大腦活動依賴性、神經(jīng)可塑性和存活率的重要調節(jié)因子，介導神經(jīng)元可塑性、遷移和存活，并可透過血腦屏障。BDNF在哺乳動物大腦中大量表達，尤其在海馬體和大腦皮層中的濃度最高(Chenetal.,2013)。研究顯示，與未抑郁的受試者相比,重度抑郁患者前額葉皮質和海馬中BDNF表達顯著降低(Levyetal.,2018)。當在海馬體中直接注射BDNF后，顯示出抗抑郁作用(Khanetal.,2018)。相反，海馬齒狀回1(dentategyrus,DG)中BDNF信號的損傷引發(fā)了抑郁癥初期行為，海馬BDNF功能的喪失削弱了抗抑郁藥物的治療效果(Khanetal.,2018)。這進一步證明了BDNF在重度抑郁風險中的作用。Fournier等(2012)指出，在海馬錐體神經(jīng)元頂端樹突總長度的改變中BDNF起著關鍵作用。而臨床研究認為，與情緒有關的邊緣腦區(qū)異常(包括結構和細胞異常)和抑郁癥癥狀相關，如神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙等，鑒于此，認為抑郁癥的基礎是由于神經(jīng)營養(yǎng)因子的改變致使神經(jīng)可塑性受損(Levyetal.,2018)。通過VaI66Met小鼠(BDNFmet/met小鼠)實驗表明，這種遺傳變異體通過損害突觸可塑性用以降低氟西丁(抗抑郁藥物)對抑郁癥的療效，從而影響突觸可塑性、損害海馬新生細胞存活以及導致PFC突觸傳遞的缺陷(Pattwelletal.,2012)。血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是血管內皮細胞特異性肝素結合生長因子，主要在胚胎發(fā)生和生長過程中誘導血管生成和調節(jié)血管通透性。研究表明，VEGF可被視為一種有效的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可誘導神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)細胞存活和增殖、神經(jīng)膠質存活和遷移。與健康對照組相比，MDD患者的VEGF水平顯著降低(Kranasteretal.，2019)。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在缺血和缺氧的細胞模型中顯示出強大的神經(jīng)保護作用(Fournieretal.，2012)，并且在常氧條件下對神經(jīng)元的生長、成熟和增殖具有積極作用(Maassetal.，2016)。Yama-da(2016)發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠通過刺激內皮細胞來促進神經(jīng)發(fā)生，從而釋放其他神經(jīng)營養(yǎng)因子。基于側腦室注射VEGF增加了側腦室下區(qū)(subventricularzone，SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)(subgrannularzone，SGZ)的神經(jīng)發(fā)生,增強了神經(jīng)元、星形膠質細胞和內皮細胞的增殖和釋放(Levyetal.，2018)，而敲除VEGF的小鼠其神經(jīng)發(fā)生受損。此外，血管膜細胞可通過合成VEGF，從而刺激血管內皮生長因子受體2，誘導神經(jīng)元前體增殖，并促進海馬區(qū)新神經(jīng)元的形成(Llorens-Martinetal.，2010)。因此在嚙齒動物抑郁癥模型中,VEGF似乎也是各種抗抑郁藥物發(fā)揮作用所必需的(Nowacka-Chmielewskaetal.，2017)。胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor，IGF-1)是一種多功能細胞增殖調控因子，在細胞的增殖分化和機體的生長發(fā)育中起著關鍵的作用。IGF-1已被證實為MDD患者等神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(SzczesnyetaL,2013)。關于小鼠的發(fā)育研究揭示了IGF-1在海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸形成中的重要性，并且發(fā)現(xiàn)IGF-1可誘導神經(jīng)元的分化(Levyetal.，2018)。IGF-1基因敲除小鼠表現(xiàn)出大腦總體積和海馬齒狀回SVZ和SGZ體積減小，進一步支持IGF-1在神經(jīng)發(fā)育中具有的重要作用的觀點(Levyetal.,2018)。同時，研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療患者的腦脊液中IGF-1含量較高(Schillingetal.，2011)o臨床研究表明，海馬體中IGF-1水平的降低可能會增加抑郁發(fā)生風險(Mitschelenetal.，2011)。但由于IGF-1能夠輕易地通過血腦屏障，與BDNF形成對比，其對大腦的影響能夠通過直接注射到血液中來實現(xiàn)。因此，在嚙齒動物中通過直接注射IGF-1或抑制其結合蛋白來增加外周IGF-1,表現(xiàn)出較好的抗焦慮和抗抑郁作用效果(Parketal.,2011)?；谝陨纤觯窠?jīng)營養(yǎng)因子在抗抑郁癥中的作用機制如下：在海馬體中直接注射BDNF后，BDNF在海馬DG中的表達增加，從而起到抗抑郁的效果；VEGF的抗抑郁機制則是通過刺激內皮細胞來促進SVZ和SGZ的神經(jīng)發(fā)生，進而促進海馬神經(jīng)新生、分化和體積增加；而IGF-1是通過與胰島素樣生長因子及其受體(insulin-likegrowthfactor1recptor,IGF-1R)結合來誘導神經(jīng)元的分化，與其他神經(jīng)營養(yǎng)因子不同的是,IGF-1可透過血腦屏障，因此,IGF-1可直接注射到血液中，從而起到抗抑郁的效果(圖2)。圖2神經(jīng)營養(yǎng)因子在抗抑郁癥中的作用機制Figure2.TheMechanismofNeurotrophicFactorsintheFightAgainstDepression1.3HPA在抑郁癥中的作用機制HPA在發(fā)展對生理和心理應激源的適應性反應中起著至關重要的作用。HPA是神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應激的反應。證據(jù)表明，抑郁癥和焦慮癥患者通?；加蠬PA功能性障礙(Juruenaetal.,2018),并證明了HPA的過度活動和抑郁癥發(fā)展之間的相關性(Ancelinetal.,2017)o事實上，HPA的激活主要是由壓力觸發(fā)的。HPA的活動主要受下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子和抗利尿激素分泌的控制，激活垂體促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropin,ACTH)的分泌，最終刺激糖皮質激素(皮質醇)的分泌。焦慮或抑郁患者中出現(xiàn)的HPA功能障礙可表現(xiàn)為皮質醇分泌增加、促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)分泌增多和糖皮質激素(glucocorticoid,GC)敏感性降低(Zhuetal.,2014)。抑郁癥患者的外周組織(如血清)中GC升高，糖皮質激素受體(glucocorticoidreceptors,GR)功能減弱，從而降低海馬神經(jīng)元的新生(Pariante,2016)。其調控機制為CRH分泌增多后ACTH的釋放增加，促使糖皮質激素(皮質醇)合成增加，導致GR功能減弱。而有趣的是，抗抑郁治療中GC與HPA負反饋損傷的緩解有關(Chenetal.,2017),并且海馬是HPA的主要負反饋中心。在慢性應激靈長類動物模型中，研究證明海馬體對過量糖皮質激素具有高度敏感性(Mifsudetal.,2016),急性暴露于高濃度GC的海馬會對HPA產(chǎn)生負反饋調節(jié)，但長期暴露于海馬中的GC會破壞海馬對HPA的負反饋調節(jié)，最終導致抑郁行為和HPA過度活動(Zhuetal.,2014)。HPA的反饋調節(jié)障礙導致海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡增加，并改變海馬區(qū)域的結構和功能(Zhaoetal.,2018)。1.4免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機制抑郁癥可視為神經(jīng)免疫失調疾病，其發(fā)病的主要生理機制之一與炎癥系統(tǒng)的激活有關。炎癥是機體對刺激的一種防御性反應。機體可通過釋放前炎癥細胞因子致使外周免疫激活，導致機體神經(jīng)內分泌免疫功能紊亂，進而形成“抑郁的炎癥反應模型”。而炎癥小體也可能是誘導壓力整合危險信號的關鍵免疫點(Thomasetal.,2012),因此，抗炎療法可能對抑郁癥的預防和管理具有一定的促進作用。與抑郁癥有關的關鍵性前炎癥細胞因子主要有腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactoralpha，TNF-a)、白細胞介素Ta(interleukin-1alpha，IL-1a)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)以及C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRPXThomasetaL,2012)。將這些前炎癥細胞因子注射到血液并進入大腦后，即可激活微膠質細胞，并增強細胞因子的活性(Wohlebetal.，2012)，導致神經(jīng)遞質代謝、神經(jīng)內分泌功能和行為癥狀的改變，而這些癥狀在抑郁癥患者中極其常見。已有研究證實，前炎癥細胞因子不僅會誘發(fā)疾病癥狀，而且會在沒有精神障礙病史的患者中誘發(fā)真正的嚴重抑郁癥，因此前炎癥細胞因子是重要的生物學因子，可能會增加嚴重抑郁癥發(fā)作的風險(Mihailovaetal.,2016)。數(shù)據(jù)表明，抑制前炎癥細胞因子或其信號通路可改善抑郁情緒并增加對傳統(tǒng)抗抑郁藥物的治療反應(王西田等，2018)。前炎癥細胞因子水平與抑郁癥發(fā)生風險和癥狀程度呈現(xiàn)正相關。研究表明，與健康對照組相比，抑郁癥患者體內TNF-a、IL-6、IL-邛和CRP的濃度較高(Maetal.，2016)。而抗抑郁藥物可使TNF-a>IL-1p、IL-6以及CRP濃度正?；?。精神性疾病(包括抑郁癥、焦慮癥等)發(fā)生都與CRP升高有關(Kohler-Forsbergetal.，2017)。通過線性回歸分析得出，CRP水平越高，其抑郁癥狀的整體嚴重程度越大(Kohler-Forsbergetal.，2017)。同樣，IL-6的水平也與抑郁癥癥狀程度呈現(xiàn)正相關(Nishutyetal.,2019)。研究證實，IL-6是機體免疫系統(tǒng)對慢性炎癥反應產(chǎn)生的前炎癥細胞因子(Ironsonetal.,2018)。另外，在前炎癥細胞因子中,TNF-a能夠通過刺激巨噬細胞介導多種細胞因子，如IL-6、IL-8和IL-邛的釋放(Bassoetal.,2016)。當TNF-a被長期用于增強免疫系統(tǒng)功能時，臨床醫(yī)生觀察到患者后期出現(xiàn)了嚴重的精神疾病，包括嚴重的抑郁癥，并且注射TNF-a后，導致HPA反應增強，其免疫治療誘導的抑郁風險因素增加(Postaletal.,2015)。前炎癥細胞因子誘發(fā)抑郁癥的生理機制主要體現(xiàn)在前炎癥細胞因子能迅速有效地激活HPA。前炎癥細胞因子可通過誘導相關細胞因子信號分子(包括NF-kB、kB激酶抑制劑和c-JunN末端激酶等)的表達，進而促使前炎癥細胞因子進一步轉錄、激活和分泌(Maetal.,2016)。前炎癥細胞因子的過度分泌將提高促腎上腺皮質激素釋放激素和糖皮質激素的水平，進而導致免疫細胞及其靶點對糖皮質激素的敏感性降低或出現(xiàn)糖皮質激素抵抗，最終引起糖皮質激素受體的低表達或功能性缺陷。此外，在固有的免疫細胞水平上，糖皮質激素對前炎癥細胞因子的抑制作用逐漸削弱，從而導致前炎癥細胞因子的產(chǎn)生不斷增加，形成惡性循環(huán)，最終反應為HPA過度活躍，HPA反饋調節(jié)障礙，致使海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡(Maetal.,2016)。HPA在抑郁癥中的作用機制如下：下丘腦中CRH分泌增多將刺激垂體大量釋放ACTH并作用于腎上腺，促使糖皮質激素(皮質醇)合成增加，GR功能性減弱，HPA反饋調節(jié)異常，神經(jīng)發(fā)生減少，最終導致海馬體體積減小，造成抑郁癥。免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機制如下:前炎癥細胞因子(TNF-a、IL-10、IL-6和CRP)通過誘導相關細胞因子信號分子(活化NF-kB、kB激酶抑制劑和c-JunN末端激酶)，過度激活前炎癥細胞因子轉錄，導致CRH和GC含量增加，造成GR的低表達和GC的低敏感性，最終導致抑郁發(fā)生。因此，糖皮質激素對前炎癥細胞因子的抑制作用逐漸減弱，致使前炎癥細胞因子的產(chǎn)生不斷增加，形成惡性循環(huán)。最終反應為HPA過度活躍和反饋調節(jié)障礙，以及海馬神經(jīng)元的損傷和凋亡(圖3)。圖3HPA及免疫系統(tǒng)在抑郁癥中的作用機制Figure3.TheMechanismoftheHPAandtheImmuneSysteminDepression注：l表示增加，f表示減少。2運動鍛煉抗抑郁的神經(jīng)生物學機制運動鍛煉已被證明有助于減少罹患抑郁癥風險和改善抑郁癥癥狀。近年，一項為期16周的研究表明，運動鍛煉可減輕患者抑郁癥狀并提高學習記憶能力(Melanconetal.,2014)。同時，試驗發(fā)現(xiàn)，與未進行運動鍛煉的抑郁癥患者相比，運動的抑郁癥患者死亡率降低了40%。運動鍛煉可大大降低抑郁癥狀的嚴重程度，并且耐受性良好,同時增加了患者體能(Schuchetal.,2016)。研究證明，運動鍛煉是治療心理健康疾病的有效干預措施(Rimesetal.,2015；Rosenbaumetal.,2015)。運動鍛煉改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織形態(tài)的結構整合影像學和神經(jīng)生物學等研究表明，抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬體、杏仁核、前額葉皮質等特定部位的形態(tài)結構異常。利用影像技術進行檢查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者大腦及其海馬結構變化表現(xiàn)為側腦室擴大、腦溝變寬、海馬體積減小、前腦體積縮小等。這些神經(jīng)網(wǎng)絡內部和結構之間的功能障礙可能導致人類抑郁綜合征的情緒行為和其他認知方面的紊亂。近年，已有研究關于運動鍛煉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織形態(tài)結構的影響進行了相應的探索。研究發(fā)現(xiàn)，有氧健身水平較高的機體表現(xiàn)出更大的海馬體積，其運動能力與海馬體體積呈正相關趨勢(Thomasetal.，2016)。同時，研究表明，經(jīng)過12個月中等強度的有氧運動(快步走)能夠使海馬體體積增加約2%，其體積的增加在海馬體前部(情緒和動機)最為明顯，并且有氧運動訓練能夠有效地逆轉由年齡增長所導致的海馬體體積的減少(Inoueetal.，2015)。經(jīng)過6周的有氧訓練(每周5X30min)能夠顯著增加海馬體體積，然而停訓6周后，其海馬體的體積恢復到基線(Thomasetal.，。因此，如果通過增加海馬體體積來促進抑郁癥的康復，需要長期堅持有氧運動訓練。運動鍛煉作為輔助療法能夠降低海馬細胞凋亡率和氧化應激損傷(包玲等，2018)。因此，中等強度的有氧運動作為增加海馬體體積的治療策略是有很大期望的，同時可用以提高抑郁癥癥狀中的記憶學習能力。綜上所述，運動鍛煉對海馬體的作用是：運動鍛煉能夠降低海馬細胞的凋亡率，增加海馬體體積，提高學習記憶能力，從而緩解抑郁癥?；屹|體積的減少是抑郁癥患者的一個顯著生理標志。隨機對照實驗表明，與對照組相比，6個月中等強度有氧運動能夠顯著增加PFC的灰質體積(Maturaetal.，。通過有氧運動干預的患者其額葉皮質、額葉極、角皮質、前皮質和后扣帶回皮質的灰質體積增加，上額葉皮質的體積幾乎保持不變，并且體能的變化與平均灰質體積的增加有關(Kobeetal.,2016)。由此得出，運動鍛煉通過增加灰質體積達到改善抑郁癥的效果。經(jīng)過一段時間的運動鍛煉后，患者體能增強。由于體能變化與灰質體積呈現(xiàn)正相關的趨勢，因此，患者平均灰質體積也得到增加，抑郁癥得到緩解。PFC和ACC作為運動性治療抑郁癥的靶點，運動鍛煉能夠通過調節(jié)PFC和ACC的體積發(fā)揮抗抑郁作用(Gu-jraletal.,2017)。研究表明，PFC的體積和運動鍛煉之間呈正相關(Weinsteinetal.，2012)。Colcombe等(2006)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的快速步行運動后，抑郁癥人群PFC和ACC的體積有所增加(Maturaetal.，2017)O另一項為期6個月的隨機試驗(n=62)報告顯示，運動干預前后運動鍛煉的變化與PFC和ACC體積的增加呈正相關(Ruschew-eyhetal.,2011)。由于PFC和ACC體積的減少是抑郁和執(zhí)行的核心組成部分，通常在晚期抑郁中同時發(fā)生，表明運動鍛煉可能改變與晚期抑郁相關的神經(jīng)異常。ACC和PFC作為抑郁癥治療的關鍵點，運動鍛煉能夠有效調節(jié)ACC和PFC的體積，起到緩解抑郁癥的作用。運動鍛煉增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量實驗表明，運動鍛煉通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子T和血管內皮生長因子含量的變化，進而調節(jié)海馬體結構和功能(Maassetal.，2016)。目前公認的是，BDNF、IGF-1和VEGF是運動鍛煉后上調的關鍵蛋白，能促進細胞增殖和生長以及神經(jīng)元發(fā)育和功能增強等(Maassetal.，2016)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過降低神經(jīng)元突觸的可塑性導致海馬新生細胞存活降低。有氧運動通過增加BDNF含量似乎能改善海馬功能障礙和記憶功能(Himietal.,2016)。在嚙齒類動物中，研究證明，運動鍛煉能夠增加海馬和皮層區(qū)域的BDNF表達，并促進海馬神經(jīng)的新生(Uysaletal.，2014)。在大多神經(jīng)營養(yǎng)因子中，運動對BDNF的作用最為明顯(Luoetal.，2019a)o運動鍛煉通過提高proBDNF的含量來改變mBDNF/proBDNF比值，從而促進BDNFmRNA的表達，激活BDNF信號通路，提高BDNF的含量(Luoetal.，2019a，2019b)。在生理層面上，運動誘導的BDNF增加可導致海馬體神經(jīng)元的新生、存活、分化以及突觸形成等(Kalliesetal.,2019)。有氧運動誘導了MDD患者外周BDNF水平的增加(Meyeretal.,2016)。通過對不同強度的有氧運動進行分級測量后發(fā)現(xiàn)，運動強度與BDNF的增加呈正相關(Meyeretal.,2016)。這些結果支持長期運動誘導的BDNF增加的觀點。同樣，有氧運動可促使老年人海馬體積的增加，并且海馬體積的增加促使了血清BDNF的增加(Al-Qahtanietal.,2019)。由此可知，有氧訓練干預增加了靜息狀態(tài)下外周血中BDNF濃度。重要的是，外周BDNF濃度可能在一定程度上反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康狀況，而精神疾病患者和代謝疾病患者其外周血中BDNF的濃度通常較低。因此，運動鍛煉在調節(jié)BDNF的濃度中發(fā)揮了極大的作用。鑒于BDNF是在整個中樞神經(jīng)中發(fā)揮抗抑郁作用。因此，運動對BDNF的調節(jié)作用可擴大到整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用?；谝陨纤觯\動鍛煉對BDNF的作用機制為：運動鍛煉通過提高proBDNF的含量來降低mBDNF/proBDNF的比值，從而促進BDNFmRNA的表達，激活BDNF信號通路；BDNF信號通路的激活促使BDNF的含量增加，進而提高海馬神經(jīng)突觸的可塑性。VEGF是一種低氧誘導蛋白，促進血管的形成和生長，其與認知能力的提高有關。VEGF在多種細胞和組織中表達，包括平滑肌、骨骼肌、內皮細胞、巨噬細胞和神經(jīng)膠質細胞。研究表明，VEGF參與抑郁癥的病理生理學(Deyamaetal.,2019；Ryanetal.,2018)。IGF-1是一種多功能細胞增殖調控因子，在細胞的增殖分化和個體的生長發(fā)育中起著關鍵作用，已被指定為MDD等神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(Szczesnyetal.,2013)o中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的IGF-1和VEGF，在突觸傳遞、神經(jīng)發(fā)生和記憶中發(fā)揮重要的作用，運動鍛煉后兩者在外周體液中含量均增加(Maassetal.，2016)，透過血腦屏障，提高海馬齒狀回中SVZ和SGZ的體積，從而調節(jié)突觸可塑性、突觸密度和成熟神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞來改善海馬依賴性、記憶和神經(jīng)發(fā)生(Fernandezetal.，2012)。目前研究已證明，阻斷IGF-1或VEGF進入大腦能夠防止運動鍛煉誘導的海馬神經(jīng)發(fā)生(Leiteretal.,2019)。IGF-1的生物利用度由IGF-1結合蛋白控制，這是屬于結構相關蛋白家族，其結合胰島素樣生長因子的親和力與IGF受體相似甚至更高(Fernandezetal.，2012)，并且運動鍛煉能夠通過增加大腦對循環(huán)IGF-1的攝取來預防和保護大腦免受損傷。同時，研究證實，IGF-1增強可誘導海馬BDNF含量增加，這也是運動鍛煉影響學習和記憶的關鍵因素(Leiteretal.，2019)O基于以上所述，運動鍛煉通過調節(jié)VEGF和IGF-1在大腦中的含量，提高海馬齒狀回中SVZ和SGZ的體積，促進海馬神經(jīng)元的新生、存活和分化，增加海馬體神經(jīng)發(fā)生。運動鍛煉改善HPA的功能HPA主要參與心理和身體壓力的適應性反應，許多抑郁癥患者通?；加蠬PA功能性障礙。HPA的活動主要受糖皮質激素(皮質醇)分泌的影響(Cherianetal.，2019)O因此，皮質醇被認為是導致HPA功能性障礙的中介，且與認知缺陷相關。而運動鍛煉對HPA的調節(jié)主要表現(xiàn)為影響皮質醇的含量和改善HPA的功能狀態(tài)。目前大部分研究認為運動鍛煉可以使較高水平的皮質醇恢復到正常水平(Gradarietal.，2016；Heijnenetal.，2015)。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，4周游泳訓練可以使抑郁癥大鼠(糖皮質激素誘導)血清中皮質酮水平降低和減輕抑郁癥行為(Liuetal.，2012)。另外，大鼠進行6周的自由轉輪間歇運動會降低HPA對低強度壓力源的反應(CampeauetaL,2010)。在人體實驗方面，8周運動鍛煉可以改善女性青少年(罹患中度到輕度抑郁癥)的抑郁癥癥狀并降低24h后尿液中皮質醇水平(Nabkasornetal.，2006)。Pietrelli等(2018)研究表明，隨著年齡增加大鼠出現(xiàn)皮質酮含量增加、焦慮、抑郁和HPA過度激活等癥狀，而終身鍛煉能夠降低皮質醇含量、改善HPA功能和減輕壓力反應。因此，當抑郁癥患者以HPA的過度活躍為特征時，運動鍛煉能夠減弱HPA對壓力的反應(Cherianetal.，2019)。研究發(fā)現(xiàn)，外源性大量注射皮質酮所誘發(fā)的大鼠海馬GR敏感性降低、負反饋作用減弱和HPA功能異常，長期運動鍛煉能夠減弱這一作用，從而改善HPA的功能異常(Kimetal.,2008)。同時，運動鍛煉逆轉了慢性應激所導致的大鼠皮質酮升高和GR降低，誘使HPA對應激產(chǎn)生適應性，從而起到抗抑郁的作用。研究發(fā)現(xiàn)，游泳運動通過調節(jié)HPA的功能，進而緩解由于糖皮質激素所誘發(fā)的大鼠抑郁行為，從而起到一個相互拮抗的作用(Liuetal.，2012)?；谏鲜?，HPA過度激活后導致海馬細胞凋亡和抑郁的發(fā)生，運動鍛煉能夠拮抗因應激刺激導致的動物皮質酮水平異常，并且通過調節(jié)HPA的功能保護海馬組織不受損傷，維持海馬對HPA的正常調控功能以預防抑郁行為。因此，由HPA功能異常誘導的抑郁癥在未來不妨從運動鍛煉對糖皮質激素的作用機制中進行深入探討。基于以上所述，在抑郁癥狀態(tài)下皮質醇基線水平增加且HPA功能異常，通過一段時間的運動鍛煉皮質醇水平出現(xiàn)下降，進而導致CRHmRNA的表達量和血清中ACTH水平下降，從而改善HPA的功能異常。運動鍛煉抑制前炎癥細胞因子的分泌與抑郁癥有關的關鍵性前炎癥細胞因子主要有TNF-a、IL-1a、IL-6以及CRP(Thomasetal.,2012)。前期研究已證實，前炎癥細胞因子不僅會誘發(fā)疾病癥狀，而且會在沒有