硝酸酯類基礎(chǔ)與臨床心內(nèi)科1硝酸酯類基礎(chǔ)與臨床心內(nèi)科1心臟的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心輸出量的4%供應(yīng)心肌靜息時心肌耗氧量占總耗氧量的12%2心臟的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心輸出量靜息時心肌2冠狀動脈儲備心肌血流量增加4倍以滿足心肌氧耗的需要3冠狀動脈儲備心肌血流以滿足心肌3心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand4心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2藥物治療的目標動脈擴張降低動脈阻力降低后負荷降低交感張力降低心率和心肌收縮力減少心臟做功左心室右心室擴張冠狀動脈改善冠狀動脈血供靜脈擴張減少靜脈回流降低前負荷5藥物治療的目標動脈擴張降低動脈阻力降低后負荷降低交感張力降低歷史

硝酸酯類為抗心肌缺血常用藥。用于治療心絞痛已近一個半世紀的歷史。6歷史硝酸酯類為抗心肌缺血常用藥。用于治療心絞痛已

硝酸酯類藥物的發(fā)展

1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大約100年前，舌下含化硝酸甘油被確定為緩解心絞痛的標準用藥，并認為本藥也能有效地用來預防心絞痛發(fā)作。

同時也注意到了本藥可能引起嚴重頭痛。

7

硝酸酯類藥物的發(fā)展7

硝酸酯療法的歷史

1846年

合成硝酸甘油，用作炸藥

1867年

亞硝酸異戊酯用于緩解心絞痛發(fā)作

1879年

硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作

1950年

增加了用于預防心絞痛發(fā)作

1970年

用于新的適應(yīng)癥：心力衰竭、心肌梗死

8硝酸酯療法的歷史81980

年

發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：1.

抑制血小板聚集。2.改善血粘度3.

使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常4.

抑制血管平滑肌增生

1987

年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是NO的前體藥物硝酸酯所產(chǎn)生NO能替代EDRF

91980

年

發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：1.

抑制血小泡沫細胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脈疾病機理10泡沫細胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中層– T淋巴細胞– 巨噬細胞

泡沫細胞（組織因子）– “激活的”內(nèi)膜平滑肌細胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌細胞纖維帽內(nèi)膜脂核管腔粥樣斑塊的解剖11LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積12增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積12內(nèi)皮細胞:產(chǎn)生NOPlateletscGMPVascularsmoothmusclecellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTPcGMPRelaxation內(nèi)皮細胞13內(nèi)皮細胞:產(chǎn)生NOPlateletscGMPVasculaSmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能產(chǎn)生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管內(nèi)皮破壞×作用機制14SmoothmusclecellEndothelial藥理作用

硝酸酯類對各種平滑肌均有舒張作用，但對血管平滑肌作用最強。不同的硝酸酯類的作用強度不同，對不同的血管作用敏感性也不同。例：硝酸甘油對靜脈最敏感→減少回心血容量與心臟的前負荷對較大動脈如心外膜冠狀動脈次之→改善心外膜缺血較高濃度能舒張外周血管與心肌阻力血管15藥理作用硝酸酯類對各種平滑肌均有舒張作用，但對血管平硝酸酯類對心率與心肌收縮力無直接作用。其間接作用受許多因素影響。例：硝酸甘油其能減少回心血量，對正常心臟能減少心排出量，對左室充盈壓高的患者，特別是衰竭的心臟則能通過增強心肌收縮力與減輕心臟的前負荷與后負荷而增加心排出量。其在降低血壓時，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因壓力感受器反應(yīng)性減弱，且心衰時心率已經(jīng)加快，不易表現(xiàn)出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘對缺血心肌膜電位有穩(wěn)定作用，能提高室顫閾，阻止折返，改善房室傳導，有利于防治心律失常。藥理作用16硝酸酯類對心率與心肌收縮力無直接作用。其間接作用受許多因素影作用機制一.降低心肌耗氧量1.舒張靜脈，降低前負荷：硝酸酯類選擇性舒張靜脈，增加靜脈容量，減少回心血量，縮小心臟容積，降低室壁張力，因而降低心肌耗氧量。2.舒張動脈，降低后負荷：硝酸酯類能舒張動脈，降低心臟射血阻抗即心室的后負荷，使左室壓降低，室壁壓力降低，與舒張靜脈，降低前負荷共同導致心肌耗氧量降低。硝酸酯類既降低前負荷，又降低后負荷，能減輕心臟負擔，是其治療充血性心力衰竭的作用基礎(chǔ)。17作用機制一.降低心肌耗氧量17二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內(nèi)膜下供血硝酸酯類能舒張較大的冠狀動脈與直徑大于100微米的小冠脈。較大的冠脈在心外膜，如因冠脈痙攣或堵塞誘發(fā)心肌缺血，舒張較大的冠脈可解除痙攣，緩解心肌缺血。由于心臟血管分布與冠脈血流的特點，心肌氧分壓從心外膜到心內(nèi)膜呈梯度下降，故心肌缺血常發(fā)生于心內(nèi)膜下。靜注硝甘后，未增加冠脈血流量，但心內(nèi)膜下氧分壓明顯增高，而心外膜下氧分壓未見明顯升高。說明硝甘能選擇性改善心內(nèi)膜下供血。一般認為這是硝酸甘油使冠脈供血重新分布的結(jié)果。這時缺血區(qū)的小冠狀動脈，或已硬化或已代償性高度舒張，硝酸酯類已不能使之再舒張。但是仍能舒張心外膜的未硬化較大冠脈，使血流重新分布。另一方面，較大的冠脈舒張可開放側(cè)支或增加側(cè)支血流，有利于血流經(jīng)側(cè)支分流到缺血區(qū)。故雖然總冠脈血流量未增加，但缺血區(qū)的心內(nèi)膜下供血增加。作用機制18二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內(nèi)膜下供血作用機制18三.舒張血管硝酸酯類舒張血管不通過血管內(nèi)皮細胞，故不論冠脈內(nèi)皮細胞功能有無損傷，硝酸酯類均能舒張冠脈，因其為前藥，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其轉(zhuǎn)化與舒張血管的細胞學過程如下：有的硝酸酯類如硝酸異山梨酯要經(jīng)肝臟酶轉(zhuǎn)化為R-ONO2，才能進入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油與單硝酸異山梨酯，其-ONO2可直接進入平滑肌，ONO2轉(zhuǎn)化為NO·的過程還無定論。一般認為ONO2在肌膜中與半胱氨酸的SH作用產(chǎn)生NO2ˉ，繼而生成亞硝基硫醇類，釋放出NO·，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP環(huán)化產(chǎn)生cGMP，后者通過某種機制降低血管平滑肌中的Ca2+，導致血管舒張。硝酸酯類產(chǎn)生的NO·與內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性NO·相同，不但能舒張血管，也有抗血小板聚集與抗血管平滑肌增生的作用。作用機制19三.舒張血管作用機制19硝酸酯對血管的作用

不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（1）小劑量：擴張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下降（LVEDP）（2）中等劑量：擴張傳輸動脈（例如：心外膜下的冠狀動脈）

（3）大劑量：擴張阻力小動脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴張也可影響血壓，但阻力小動脈的擴張影響血壓更明顯。20硝酸酯對血管的作用不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可硝酸酯的血液動力學效應(yīng)平滑平滑肌細胞舒張

擴張血管降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈

容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure21硝酸酯的血液動力學效應(yīng)平滑平滑肌細胞舒張降低前負荷降低后負臨床應(yīng)用●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性心肌缺血、AMI●

CHF：擴張動、靜脈血管，降低前、后負荷●控制血壓：急診、手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓●食管LES、Oddi擴約肌運動障礙性疾病●門脈高壓癥：降低門脈高壓，預防出血?！穹涡牟?、肺動脈高壓●抗動脈粥樣硬化22臨床應(yīng)用●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性臨床應(yīng)用指征主要有以下三種：

1.心肌缺血綜合征

2.充血性心力衰竭

3.控制血壓23臨床應(yīng)用指征主要有以下三種：23（一）心肌缺血

在心肌缺血治療中的作用機制

氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動脈旁路移植；溶栓治療；擴張冠狀動脈的藥物（硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動脈內(nèi)球囊擴張及支架術(shù)；冠狀動脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療；主動脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時降低氧耗并增加氧供。

24（一）心肌缺血在心肌缺血治療中的作用機制24

硝酸酯治療心肌缺血的機制：1.降低氧耗量：（1）擴張靜脈，前負荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴張動脈，降低后負荷，氧耗量下降。2.增加氧供的機制：（1）擴張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。（一）心肌缺血25硝酸酯治療心肌缺血的機制：1.降低氧耗量：（1）硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益

緩解心絞痛，增加運動耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir1970,41:869；AJC1979,43:265；Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088；ClinCardiol1999,20:303）以上指標均為臨床替代指標。臨床替代指標是短期指標。觀察藥物的長期指標即：預后終點指標，可用以觀察藥物對長期預后的影響。短期指標結(jié)果有時和長期預后并不一致。（一）心肌缺血26硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益（一）心肌缺血26

相關(guān)的臨床試驗

自80-90年代循證醫(yī)學概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對長期預后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長期治療結(jié)果又如何？（一）心肌缺血27相關(guān)的臨床試驗（一）心肌缺血27

評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：

（1）1991年的ISIS-4隨機開放試驗入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對預后有影響，為中性結(jié)果。

（一）心肌缺血28評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：（一）心

（2）1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預后有影響。（一）心肌缺血29（2）1992年的GISSI-3隨機開放試驗（一）心

以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結(jié)果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。（一）心肌缺血30以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎

最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，NiemeyerM.G.（120yearsofNitrateTherapy,2000）和Teo

K.K（AHJ1999,138:400，Editorial）對上述試驗結(jié)果發(fā)表評論，其觀點總結(jié)有以下三點：（一）心肌缺血31最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemey

（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結(jié)果（受主觀因素影響）（2）有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預防心絞痛發(fā)作，所以后期使用了硝酸酯類藥物，因此，并非真正的安慰劑對照。（3）觀察長期預后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。（一）心肌缺血32（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙

硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實際臨床應(yīng)用完全不同。由于目前臨床試驗不能解決雙盲，隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預后的影響。（一）心肌缺血33硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變（二）心力衰竭

硝酸酯用于心力衰竭的治療機理

（1）減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；（2）大劑量時可降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。34（二）心力衰竭硝酸酯用于心力衰竭的治療機理34硝酸酯用于心衰的臨床效益硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運動耐量，改善血流動力學，減小左室容積及二尖瓣返流。（Cir1991,84:2040；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir1994,89:1609；AJC1998,81:57）（二）心力衰竭

35硝酸酯用于心衰的臨床效益（Cir1991,84:2040；2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

（二）心力衰竭

362000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯（1）擴張冠狀動脈；

（2）降低心臟前、后負荷；

（3）使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；（4）可用于高血壓危象治療；（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；

（二）心力衰竭

37（1）擴張冠狀動脈；（二）心力衰竭37（6）改善心室重構(gòu)；（7）抑制血小板聚集（8）抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮（9）保護血管內(nèi)皮防止過氧化；（10）抑制LDL過氧化 （二）心力衰竭

38（6）改善心室重構(gòu)；（二）心力衰竭38靜脈硝酸異山梨酯(ISDN)最新臨床應(yīng)用39靜脈硝酸異山梨酯(ISDN)最新臨床應(yīng)用39ISDNiv用于急性肺水腫目的:

研究大劑量ISDNiv+小劑量速尿

vs

小劑量ISDNiv+大劑量速尿?qū)毙宰笮乃グ榉嗡[病人的治療作用40ISDNiv用于急性肺水腫目的:40ISDNiv用于急性肺水腫110例急性肺水腫病人(速尿40mgbolus,嗎啡,吸氧)A(n=56)大劑量ISDN+小劑量速尿ISDN3mgbolus/5minB(n=54)小劑量ISDN+大劑量速尿Furosemide80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min連續(xù)檢測心率、血壓、血氧飽和度試驗設(shè)計41ISDNiv用于急性肺水腫110例急性肺水腫病人A(n=試驗設(shè)計:治療直至氧飽和度>96%或平均動脈壓下降30%或收縮壓90mmHg主要終點:死亡,急性心梗,需要機械通氣次要終點:心率變化,呼吸頻率的改變,治療第一個小時氧飽和度的改變ISDNiv用于急性肺水腫42試驗設(shè)計:ISDNiv用于急性肺水腫42急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率InfluenceofdifferentdosesofIsoket?i.v.ontheoutcomeofpatientssufferingfromacutepulmonaryoedemaCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393Acutepulmonaryoedema:

Reductionofmorbidityandmortality大劑量Isoketiv小劑量Isoketiv43急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率Influenceofdi急性肺水腫:改善氧飽和度Changeinoxygensaturationduringtreatmentwithhigh-doseIsoket?i.v.andlow-doseIsoket?i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-39344急性肺水腫:改善氧飽和度Changeinoxyg急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率Improvementsinpulserateandrespiratoryrateinpatientstreatedwithdifferentdoses

ofIsoket?i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-39345急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率Improvementsin◆快速起效：舌下含片，氣霧劑（緩解急性發(fā)作）

GTN，ISDN

特點：無肝首過代謝，半衰期短，作用快，作用時間短靜脈（SAP，急性心梗，心衰肺水腫，PCI等）

GTN，ISDN

特點：無肝臟首過代謝，作用快，穩(wěn)定，易于調(diào)節(jié)劑量硝酸酯制劑及劑型46◆快速起效：硝酸酯制劑及劑型46◆中效及長效制劑（預防心絞痛）口服

GTN：緩釋，生物利用度極低，目前很少使用

二硝酸異山梨酯：口服生物利用度低，僅20-30%，半衰期僅30’，峰形作用(頭痛)普通片，緩釋片

5-單硝酸異山梨酯：ISDN的代謝物，半衰期長達4-5h,生物利用度100%，無首過代謝，普通片20mgBid，緩釋片qd經(jīng)皮——貼片GTN,無首過代謝硝酸酯制劑及劑型47硝酸酯制劑及劑型47臨床常用硝酸酯類藥物

硝酸甘油GTN

二硝酸異山梨酯ISDN

單硝酸異山梨酯ISMN48臨床常用硝酸酯類藥物硝酸甘油GTN1,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1,2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代謝491,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（ISDN）的代謝50OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯（ISMN）的代謝51OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯GTNISDNISMN常見劑型52GTNISDNISMN常見劑型52GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral起效時間53GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.GTNISDNISMN2-5min.30-40min4-5hours清除半衰期54GTNISDNISMN2-5min.30-40minGTNISDNISMN脂溶性&首關(guān)效應(yīng)55GTNISDNISMN脂溶性&首關(guān)效應(yīng)55GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)生物利用度56GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

山

梨

酯5－

單

硝消

除半

衰

期1－3

分

鐘30－40

分

鐘4－5

小

時口

服

首

過

代

謝有有無口

服

生

物

利

用

度＜1％20－30％100％口

服

血

藥

濃

度不

穩(wěn)

定不

穩(wěn)

定穩(wěn)

定靜

脈

生

物

利

用

度100％100％100％活

性

代

謝

產(chǎn)

物無有無脂

溶

性大中小個

體

差

異大中小57硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

5－

單

硝消

除半

衰以下情況主張靜脈使用硝酸酯急性冠狀動脈缺血綜合癥AMI不穩(wěn)定性心絞痛

PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，殘留狹窄還存在，此處還存在阻力和痙攣左心衰伴肺水腫，降低前負荷，改善心內(nèi)膜下血流，減少心肌氧需求伴血壓明顯升高者58以下情況主張靜脈使用硝酸酯急性冠狀動脈缺血綜合癥58以下情況不主張靜脈應(yīng)用硝酸酯

AMI心動過速伴低血壓左室充盈壓正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依賴充盈壓維持心排血量，如用后左室充盈壓下降則不利其他：貧血，頭部創(chuàng)傷，青光眼，妊娠或哺乳期婦女，營養(yǎng)不良，嚴重肝腎功能不良。59以下情況不主張靜脈應(yīng)用硝酸酯AMI59異舒吉給藥途徑和劑量可稀釋也可不稀釋給藥靜脈或冠脈可以和所有常用的靜脈輸液配伍使用劑量:1-10mg/h

(個別病例可達50mg/h)60異舒吉給藥途徑和劑量可稀釋也可不稀釋給藥60Isoket?iv推薦劑量劑量應(yīng)按臨床和血動力學參數(shù)值進行調(diào)整初始劑量及調(diào)定初始可以1-2mg/h開始根據(jù)需要，每20-30分鐘遞增2mg/h，直至達最佳治療效果為止維持劑量通常約為2-7mg/h，需要時可高至8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要較高劑量達10mg/h，個別可高達50mg/h急性左心室衰竭病人的平均計量是7.5mg/h根據(jù)臨床、血動力學狀態(tài)和心電圖等資料，治療可持續(xù)三天或更久。61Isoket?iv推薦劑量劑量應(yīng)按臨床和血動力學參數(shù)值進行硝酸酯的不良反應(yīng)

Headache頭痛

Dizziness頭暈

Hypotension低血壓

Increasedheartrate心率加快

Nausea惡心62硝酸酯的不良反應(yīng)Headache1..搏動性頭痛：與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可 減輕，顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴張有關(guān)，小劑量開始；坐/臥位用藥；偶有昏厥，平臥、下肢抬高 血容量不足不宜用3.增高眼壓：與血管擴張有關(guān)。4.心率加快：血管擴張后反射性心率↑減少劑量或加用β阻滯劑可減輕血容量不足，低血壓不宜用不良反應(yīng)的解決方法631..搏動性頭痛：與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可

表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需增加劑量。多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。機制：1、血容量擴張學說

2、—SH基耗竭學說

3、神經(jīng)激素激活學說

4、超氧陰離子增加學說（NOS失偶聯(lián)）

5、血管反應(yīng)性增高學說

6、…機耐藥性64表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需增加劑量。多見于靜注、口幾種機理被用來解釋硝酸酯的耐藥現(xiàn)象假性耐藥真性血管耐藥65幾種機理被用來解釋硝酸酯的耐藥現(xiàn)象假性耐藥真性血管耐藥65

假性耐藥機理

●腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活

●醛固酮水平升高

●血管加壓素水平升高

●茶酚胺水平升高或釋放速度加快

●容量擴充征象66假性耐藥機理66

細胞內(nèi)耐藥機理●有機硝酸酯生物轉(zhuǎn)化受損●細胞內(nèi)巰基耗竭●血管局部超陰離子產(chǎn)生增加●血管局部內(nèi)皮素產(chǎn)生增多●目標酶鳥苷酸環(huán)化酶脫敏●磷酸二酯酶活性增加（導致cGMP裂解增強）67細胞內(nèi)耐藥機理67

判斷硝酸酯耐藥性的方法

●盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加?！癫∪嗽偃埱笥眯Ч玫幕蛩幜Ω鼜姷南跛狨ブ委煛！襁\動耐量降低能顯示出其失效。68判斷硝酸酯耐藥性的方法68

減

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酸

酯

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酯劑量的治療對病人不會造成任何嚴重的醫(yī)學后果。硝酸酯類耐藥性對策69減

少

硝

酸

酯

類

藥

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耐耐藥對策總結(jié)1、補充-SH供體（卡托普利、乙酰半胱氨酸）2、并用ACEI或AT拮抗劑3、并用肼屈嗪[抑制NAD(P)H]氧化酶4、并用利尿劑5、小劑量使用,逐漸增量或使用長效制劑6、偏心（不對稱）法或間歇法給藥:每日應(yīng)保持6－8小時血中“無”硝酸酯類藥物70耐藥對策總結(jié)70心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律71心肌缺血事件的發(fā)生規(guī)律71無藥核心70%緩釋層釋放控制膜30%速釋層內(nèi)部結(jié)構(gòu):顆粒的內(nèi)部為無藥核心，無藥核心的外部是70%的緩釋層，緩釋層外面是一層釋放控制膜，最外面的一層是30%的速釋層。所有的100多個小顆粒的緩釋部分藥量的總和就是總劑量的70%，35mg的ISMN，而速釋部分藥量的總和為總劑量地30%，15mg的ISMN。異樂定顆粒橫截面72無藥核心70%緩釋層釋放控制膜30%速釋層內(nèi)部結(jié)構(gòu):顆粒不同制劑50mgISMN血藥濃度曲線Bonn,AmJCardiol65,12E-14E/1988

8007006005004003002001000血藥濃度(ng/mL)06121824小時

100%速釋

30%速釋/70%緩釋

100%緩釋

73不同制劑50mgISMN血藥濃度曲線Bonn,AmJ異樂定長效50比5-單硝普通制劑更符合心絞痛發(fā)作規(guī)律的需求血藥濃度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血藥濃度心肌缺血事件的發(fā)生率500400300200100050403020100缺血事件的發(fā)生次數(shù)Timeoftheday

ISMN20b.i.d

血藥濃度74異樂定長效50比5-單硝普通制劑血藥濃度

ofI75757676異樂定長效50為安全有效的制劑30%/70%獨特的藥物釋放系統(tǒng)15-20min迅速起效16-18h的保護,避免耐藥性發(fā)生符合心血管事件發(fā)生的晝夜節(jié)律一日一次服用方便，提高患者的生活質(zhì)量50mg5-單硝為大多數(shù)病人的安全有效劑量77異樂定長效50為安全有效的制劑30%/70%獨特的藥物釋放謝謝大家！78謝謝大家！78硝酸酯類基礎(chǔ)與臨床心內(nèi)科79硝酸酯類基礎(chǔ)與臨床心內(nèi)科1心臟的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心輸出量的4%供應(yīng)心肌靜息時心肌耗氧量占總耗氧量的12%80心臟的血供和氧供心肌血流量心肌耗氧量心輸出量靜息時心肌2冠狀動脈儲備心肌血流量增加4倍以滿足心肌氧耗的需要81冠狀動脈儲備心肌血流以滿足心肌3心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand82心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2藥物治療的目標動脈擴張降低動脈阻力降低后負荷降低交感張力降低心率和心肌收縮力減少心臟做功左心室右心室擴張冠狀動脈改善冠狀動脈血供靜脈擴張減少靜脈回流降低前負荷83藥物治療的目標動脈擴張降低動脈阻力降低后負荷降低交感張力降低歷史

硝酸酯類為抗心肌缺血常用藥。用于治療心絞痛已近一個半世紀的歷史。84歷史硝酸酯類為抗心肌缺血常用藥。用于治療心絞痛已

硝酸酯類藥物的發(fā)展

1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前已使用140余年。大約100年前，舌下含化硝酸甘油被確定為緩解心絞痛的標準用藥，并認為本藥也能有效地用來預防心絞痛發(fā)作。

同時也注意到了本藥可能引起嚴重頭痛。

85

硝酸酯類藥物的發(fā)展7

硝酸酯療法的歷史

1846年

合成硝酸甘油，用作炸藥

1867年

亞硝酸異戊酯用于緩解心絞痛發(fā)作

1879年

硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作

1950年

增加了用于預防心絞痛發(fā)作

1970年

用于新的適應(yīng)癥：心力衰竭、心肌梗死

86硝酸酯療法的歷史81980

年

發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：1.

抑制血小板聚集。2.改善血粘度3.

使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常4.

抑制血管平滑肌增生

1987

年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細胞水平的作用機理：硝酸酯是NO的前體藥物硝酸酯所產(chǎn)生NO能替代EDRF

871980

年

發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：1.

抑制血小泡沫細胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損害firstdecadeThirddecadeForthdecadeAdaptedfromStaryHCetal.Circulation1995;92:1355-1374.冠脈疾病機理88泡沫細胞脂質(zhì)條紋中層受損粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂內(nèi)皮損LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.中層– T淋巴細胞– 巨噬細胞

泡沫細胞（組織因子）– “激活的”內(nèi)膜平滑肌細胞(HLA-DR+)– 正常平滑肌細胞纖維帽內(nèi)膜脂核管腔粥樣斑塊的解剖89LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積90增厚的內(nèi)膜管腔脂質(zhì)沉積12內(nèi)皮細胞:產(chǎn)生NOPlateletscGMPVascularsmoothmusclecellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTPcGMPRelaxation內(nèi)皮細胞91內(nèi)皮細胞:產(chǎn)生NOPlateletscGMPVasculaSmoothmusclecellEndothelialcell硝酸酯+-SHNO

不能產(chǎn)生NOGuanylylcyclasecGMP[Ca2+]RelaxationStimulation

血管內(nèi)皮破壞×作用機制92SmoothmusclecellEndothelial藥理作用

硝酸酯類對各種平滑肌均有舒張作用，但對血管平滑肌作用最強。不同的硝酸酯類的作用強度不同，對不同的血管作用敏感性也不同。例：硝酸甘油對靜脈最敏感→減少回心血容量與心臟的前負荷對較大動脈如心外膜冠狀動脈次之→改善心外膜缺血較高濃度能舒張外周血管與心肌阻力血管93藥理作用硝酸酯類對各種平滑肌均有舒張作用，但對血管平硝酸酯類對心率與心肌收縮力無直接作用。其間接作用受許多因素影響。例：硝酸甘油其能減少回心血量，對正常心臟能減少心排出量，對左室充盈壓高的患者，特別是衰竭的心臟則能通過增強心肌收縮力與減輕心臟的前負荷與后負荷而增加心排出量。其在降低血壓時，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因壓力感受器反應(yīng)性減弱，且心衰時心率已經(jīng)加快，不易表現(xiàn)出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘對缺血心肌膜電位有穩(wěn)定作用，能提高室顫閾，阻止折返，改善房室傳導，有利于防治心律失常。藥理作用94硝酸酯類對心率與心肌收縮力無直接作用。其間接作用受許多因素影作用機制一.降低心肌耗氧量1.舒張靜脈，降低前負荷：硝酸酯類選擇性舒張靜脈，增加靜脈容量，減少回心血量，縮小心臟容積，降低室壁張力，因而降低心肌耗氧量。2.舒張動脈，降低后負荷：硝酸酯類能舒張動脈，降低心臟射血阻抗即心室的后負荷，使左室壓降低，室壁壓力降低，與舒張靜脈，降低前負荷共同導致心肌耗氧量降低。硝酸酯類既降低前負荷，又降低后負荷，能減輕心臟負擔，是其治療充血性心力衰竭的作用基礎(chǔ)。95作用機制一.降低心肌耗氧量17二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內(nèi)膜下供血硝酸酯類能舒張較大的冠狀動脈與直徑大于100微米的小冠脈。較大的冠脈在心外膜，如因冠脈痙攣或堵塞誘發(fā)心肌缺血，舒張較大的冠脈可解除痙攣，緩解心肌缺血。由于心臟血管分布與冠脈血流的特點，心肌氧分壓從心外膜到心內(nèi)膜呈梯度下降，故心肌缺血常發(fā)生于心內(nèi)膜下。靜注硝甘后，未增加冠脈血流量，但心內(nèi)膜下氧分壓明顯增高，而心外膜下氧分壓未見明顯升高。說明硝甘能選擇性改善心內(nèi)膜下供血。一般認為這是硝酸甘油使冠脈供血重新分布的結(jié)果。這時缺血區(qū)的小冠狀動脈，或已硬化或已代償性高度舒張，硝酸酯類已不能使之再舒張。但是仍能舒張心外膜的未硬化較大冠脈，使血流重新分布。另一方面，較大的冠脈舒張可開放側(cè)支或增加側(cè)支血流，有利于血流經(jīng)側(cè)支分流到缺血區(qū)。故雖然總冠脈血流量未增加，但缺血區(qū)的心內(nèi)膜下供血增加。作用機制96二.舒張冠脈，解除痙攣，改善心內(nèi)膜下供血作用機制18三.舒張血管硝酸酯類舒張血管不通過血管內(nèi)皮細胞，故不論冠脈內(nèi)皮細胞功能有無損傷，硝酸酯類均能舒張冠脈，因其為前藥，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO·）自由基才起作用。其轉(zhuǎn)化與舒張血管的細胞學過程如下：有的硝酸酯類如硝酸異山梨酯要經(jīng)肝臟酶轉(zhuǎn)化為R-ONO2，才能進入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油與單硝酸異山梨酯，其-ONO2可直接進入平滑肌，ONO2轉(zhuǎn)化為NO·的過程還無定論。一般認為ONO2在肌膜中與半胱氨酸的SH作用產(chǎn)生NO2ˉ，繼而生成亞硝基硫醇類，釋放出NO·，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP環(huán)化產(chǎn)生cGMP，后者通過某種機制降低血管平滑肌中的Ca2+，導致血管舒張。硝酸酯類產(chǎn)生的NO·與內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性NO·相同，不但能舒張血管，也有抗血小板聚集與抗血管平滑肌增生的作用。作用機制97三.舒張血管作用機制19硝酸酯對血管的作用

不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（1）小劑量：擴張容量血管（靜脈），使靜脈回流減少，左室舒張末壓下降（LVEDP）（2）中等劑量：擴張傳輸動脈（例如：心外膜下的冠狀動脈）

（3）大劑量：擴張阻力小動脈，可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴張也可影響血壓，但阻力小動脈的擴張影響血壓更明顯。98硝酸酯對血管的作用不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可硝酸酯的血液動力學效應(yīng)平滑平滑肌細胞舒張

擴張血管降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈

容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure99硝酸酯的血液動力學效應(yīng)平滑平滑肌細胞舒張降低前負荷降低后負臨床應(yīng)用●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性心肌缺血、AMI●

CHF：擴張動、靜脈血管，降低前、后負荷●控制血壓：急診、手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓●食管LES、Oddi擴約肌運動障礙性疾病●門脈高壓癥：降低門脈高壓，預防出血?！穹涡牟?、肺動脈高壓●抗動脈粥樣硬化100臨床應(yīng)用●心肌缺血：穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈痙攣、無痛性臨床應(yīng)用指征主要有以下三種：

1.心肌缺血綜合征

2.充血性心力衰竭

3.控制血壓101臨床應(yīng)用指征主要有以下三種：23（一）心肌缺血

在心肌缺血治療中的作用機制

氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑；增加氧供的方法有冠狀動脈旁路移植；溶栓治療；擴張冠狀動脈的藥物（硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑）；冠狀動脈內(nèi)球囊擴張及支架術(shù)；冠狀動脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療；主動脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時降低氧耗并增加氧供。

102（一）心肌缺血在心肌缺血治療中的作用機制24

硝酸酯治療心肌缺血的機制：1.降低氧耗量：（1）擴張靜脈，前負荷下降，室壁張力減小，氧耗量下降；（2）擴張動脈，降低后負荷，氧耗量下降。2.增加氧供的機制：（1）擴張冠狀動脈：改善冠狀動脈痙攣；擴張偏心性病變血管；開放冠狀動脈側(cè)支循環(huán)；顯著降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量。（2）減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP，（ADP：動脈舒張壓；LVEDP：左室舒張末期壓力）。靜脈回流減少，使LVEDP降低，因此心肌灌注壓增加，心肌血流量增加。（一）心肌缺血103硝酸酯治療心肌缺血的機制：1.降低氧耗量：（1）硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益

緩解心絞痛，增加運動耐量，改善心肌缺血（心電或核素的檢查指標）；減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。（Cir1970,41:869；AJC1979,43:265；Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088；ClinCardiol1999,20:303）以上指標均為臨床替代指標。臨床替代指標是短期指標。觀察藥物的長期指標即：預后終點指標，可用以觀察藥物對長期預后的影響。短期指標結(jié)果有時和長期預后并不一致。（一）心肌缺血104硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益（一）心肌缺血26

相關(guān)的臨床試驗

自80-90年代循證醫(yī)學概念引入臨床后，要求不單要看藥物的短期的療效，更重要是要觀察其對長期預后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確，那么長期治療結(jié)果又如何？（一）心肌缺血105相關(guān)的臨床試驗（一）心肌缺血27

評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：

（1）1991年的ISIS-4隨機開放試驗入選58050急性心肌梗死后患者分為三組，分別使用藥物：開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點為死亡率及事件發(fā)生率；觀察時間為1年。結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對預后有影響，為中性結(jié)果。

（一）心肌缺血106評價硝酸酯類藥物治療對長期預后影響的試驗有：（一）心

（2）1992年的GISSI-3隨機開放試驗入選18995名急性心肌梗死后患者分三組，分別使用藥物：賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預后終點：生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對預后有影響。（一）心肌缺血107（2）1992年的GISSI-3隨機開放試驗（一）心

以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎并不是一個很滿意的藥物，短期治療有效，長期結(jié)果并未見好處，有一段時間曾在臨床上引起混亂。（一）心肌缺血108以上兩個試驗結(jié)果發(fā)表后，臨床上曾認為硝酸酯似乎

最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，NiemeyerM.G.（120yearsofNitrateTherapy,2000）和Teo

K.K（AHJ1999,138:400，Editorial）對上述試驗結(jié)果發(fā)表評論，其觀點總結(jié)有以下三點：（一）心肌缺血109最近對這些問題有不少評論，也澄清了一些問題，Niemey

（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究，影響了對比結(jié)果（受主觀因素影響）（2）有缺血癥狀的患者不可能作長期安慰劑對照研究。服用安慰劑患者，由于目前無其他藥物可替代硝酸酯預防心絞痛發(fā)作，所以后期使用了硝酸酯類藥物，因此，并非真正的安慰劑對照。（3）觀察長期預后的臨床試驗中，硝酸酯藥物耐藥性的問題不能很好解決。（一）心肌缺血110（1）GISSI-3及ISIS-4研究為非雙

硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變用藥時間、劑量來解決耐藥性的問題。但臨床試驗中藥物用法、劑量固定，不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長期固定劑量服用硝酸酯藥物，多數(shù)患者均耐藥，此與實際臨床應(yīng)用完全不同。由于目前臨床試驗不能解決雙盲，隨機和長期安慰劑對照及長期用藥耐藥性的問題，因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評判硝酸酯對長期預后的影響。（一）心肌缺血111硝酸酯類藥物長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，臨床上通過改變（二）心力衰竭

硝酸酯用于心力衰竭的治療機理

（1）減少靜脈回流，降低心臟前負荷，減輕肺淤血；（2）大劑量時可降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。112（二）心力衰竭硝酸酯用于心力衰竭的治療機理34硝酸酯用于心衰的臨床效益硝酸酯可改善心衰癥狀，增加心肌收縮功能，提高運動耐量，改善血流動力學，減小左室容積及二尖瓣返流。（Cir1991,84:2040；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir1994,89:1609；AJC1998,81:57）（二）心力衰竭

113硝酸酯用于心衰的臨床效益（Cir1991,84:2040；2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯類的研究結(jié)果，將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下：

（二）心力衰竭

1142000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來硝酸酯（1）擴張冠狀動脈；

（2）降低心臟前、后負荷；

（3）使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布；（4）可用于高血壓危象治療；（5）用于成人呼吸窘迫綜合征；

（二）心力衰竭

115（1）擴張冠狀動脈；（二）心力衰竭37（6）改善心室重構(gòu)；（7）抑制血小板聚集（8）抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮（9）保護血管內(nèi)皮防止過氧化；（10）抑制LDL過氧化 （二）心力衰竭

116（6）改善心室重構(gòu)；（二）心力衰竭38靜脈硝酸異山梨酯(ISDN)最新臨床應(yīng)用117靜脈硝酸異山梨酯(ISDN)最新臨床應(yīng)用39ISDNiv用于急性肺水腫目的:

研究大劑量ISDNiv+小劑量速尿

vs

小劑量ISDNiv+大劑量速尿?qū)毙宰笮乃グ榉嗡[病人的治療作用118ISDNiv用于急性肺水腫目的:40ISDNiv用于急性肺水腫110例急性肺水腫病人(速尿40mgbolus,嗎啡,吸氧)A(n=56)大劑量ISDN+小劑量速尿ISDN3mgbolus/5minB(n=54)小劑量ISDN+大劑量速尿Furosemide80mg/15min+ISDN1mg/h,increased1mg/hevery10min連續(xù)檢測心率、血壓、血氧飽和度試驗設(shè)計119ISDNiv用于急性肺水腫110例急性肺水腫病人A(n=試驗設(shè)計:治療直至氧飽和度>96%或平均動脈壓下降30%或收縮壓90mmHg主要終點:死亡,急性心梗,需要機械通氣次要終點:心率變化,呼吸頻率的改變,治療第一個小時氧飽和度的改變ISDNiv用于急性肺水腫120試驗設(shè)計:ISDNiv用于急性肺水腫42急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率InfluenceofdifferentdosesofIsoket?i.v.ontheoutcomeofpatientssufferingfromacutepulmonaryoedemaCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393Acutepulmonaryoedema:

Reductionofmorbidityandmortality大劑量Isoketiv小劑量Isoketiv121急性肺水腫：減少發(fā)病率和死亡率Influenceofdi急性肺水腫:改善氧飽和度Changeinoxygensaturationduringtreatmentwithhigh-doseIsoket?i.v.andlow-doseIsoket?i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393122急性肺水腫:改善氧飽和度Changeinoxyg急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率Improvementsinpulserateandrespiratoryrateinpatientstreatedwithdifferentdoses

ofIsoket?i.v.CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393123急性肺水腫:改善脈率和呼吸頻率Improvementsin◆快速起效：舌下含片，氣霧劑（緩解急性發(fā)作）

GTN，ISDN

特點：無肝首過代謝，半衰期短，作用快，作用時間短靜脈（SAP，急性心梗，心衰肺水腫，PCI等）

GTN，ISDN

特點：無肝臟首過代謝，作用快，穩(wěn)定，易于調(diào)節(jié)劑量硝酸酯制劑及劑型124◆快速起效：硝酸酯制劑及劑型46◆中效及長效制劑（預防心絞痛）口服

GTN：緩釋，生物利用度極低，目前很少使用

二硝酸異山梨酯：口服生物利用度低，僅20-30%，半衰期僅30’，峰形作用(頭痛)普通片，緩釋片

5-單硝酸異山梨酯：ISDN的代謝物，半衰期長達4-5h,生物利用度100%，無首過代謝，普通片20mgBid，緩釋片qd經(jīng)皮——貼片GTN,無首過代謝硝酸酯制劑及劑型125硝酸酯制劑及劑型47臨床常用硝酸酯類藥物

硝酸甘油GTN

二硝酸異山梨酯ISDN

單硝酸異山梨酯ISMN126臨床常用硝酸酯類藥物硝酸甘油GTN1,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1,2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH硝酸甘油(GTN)的代謝1271,3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（ISDN）的代謝128OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯（ISMN）的代謝129OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN單硝酸異山梨酯GTNISDNISMN常見劑型130GTNISDNISMN常見劑型52GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral起效時間131GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.GTNISDNISMN2-5min.30-40min4-5hours清除半衰期132GTNISDNISMN2-5min.30-40minGTNISDNISMN脂溶性&首關(guān)效應(yīng)133GTNISDNISMN脂溶性&首關(guān)效應(yīng)55GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)生物利用度134GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

山

梨

酯5－

單

硝消

除半

衰

期1－3

分

鐘30－40

分

鐘4－5

小

時口

服

首

過

代

謝有有無口

服

生

物

利

用

度＜1％20－30％100％口

服

血

藥

濃

度不

穩(wěn)

定不

穩(wěn)

定穩(wěn)

定靜

脈

生

物

利

用

度100％100％100％活

性

代

謝

產(chǎn)

物無有無脂

溶

性大中小個

體

差

異大中小135硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

5－

單

硝消

除半

衰以下情況主張靜脈使用硝酸酯急性冠狀動脈缺血綜合癥AMI不穩(wěn)定性心絞痛

PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，殘留狹窄還存在，此處還存在阻力和痙攣左心衰伴肺水腫，降低前負荷，改善心內(nèi)膜下血流，減少心肌氧需求伴血壓明顯升高者136以下情況主張靜脈使用硝酸酯急性冠狀動脈缺血綜合癥58以下情況不主張靜脈應(yīng)用硝酸酯

AMI心動過速伴低血壓左室充盈壓正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依賴充盈壓維持心排血量，如用后左室充盈壓下降則不利其他：貧血，頭部創(chuàng)傷，青光眼，妊娠或哺乳期婦女，營養(yǎng)不良，嚴重肝腎功能不良。137以下情況不主張靜脈應(yīng)用硝酸酯AMI59異舒吉給藥途徑和劑量可稀釋也可不稀釋給藥靜脈或冠脈可以和所有常用的靜脈輸液配伍使用劑量:1-10mg/h

(個別病例可達50mg/h)138異舒吉給藥途徑和劑量可稀釋也可不稀釋給藥60Isoket?iv推薦劑量劑量應(yīng)按臨床和血動力學參數(shù)值進行調(diào)整初始劑量及調(diào)定初始可以1-2mg/h開始根據(jù)需要，每20-30分鐘遞增2mg/h，直至達最佳治療效果為止維持劑量通常約為2-7mg/h，需要時可高至8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要較高劑量達10mg/h，個別可高達50mg/h急性左心室衰竭病人的平均計量是7.5mg/h根據(jù)臨床、血動力學狀態(tài)和心電圖等資料，治療可持續(xù)三天或更久。139Isoket?iv推薦劑量劑量應(yīng)按臨床和血動力學參數(shù)值進行硝酸酯的不良反應(yīng)

Headache頭痛

Dizziness頭暈

Hypotension低血壓

Increasedheartrate心率加快

Nausea惡心140硝酸酯的不良反應(yīng)Headache1..搏動性頭痛：與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可 減輕，顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴張有關(guān)，小劑量開始；坐/臥位用藥；偶有昏厥，平臥、下肢抬高 血容量不足不宜用3.增高眼壓：與血管擴張有關(guān)。4.心率加快：血管擴張后反射性心率↑減少劑量或加用β阻滯