由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827鄧麗君whatistheasthma?支氣管哮喘是一種什么樣的疾病?概述支氣管哮喘，簡稱哮喘，是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥,氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)高反應(yīng)性,廣泛多變的可逆性氣流受限以及隨病程延長而導(dǎo)致的一系列氣道結(jié)構(gòu)改變,即氣道重構(gòu).流行病學(xué)全球3億患者我國患病率為0.5～5%呈逐年上升趨勢.發(fā)達國家高于發(fā)展中國家,城市高于農(nóng)村.哮喘死亡率1.6-36.7/10萬,我國以成為哮喘病死率最高國家之一.病因和發(fā)病機制一、病因（一）遺傳因素復(fù)雜,具有多基因遺傳傾向的疾病,具有家族集聚現(xiàn)象,親緣越近,患病率越高.全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)易感基因位點:5q12,22,23,17q12-17,9q24易感人群受環(huán)境因素影響較大.深入研究基因-環(huán)境相互作用有助于揭示哮喘發(fā)病機制。（二）環(huán)境因素

1、變應(yīng)原性因素:室內(nèi)變應(yīng)原：塵螨、蟑螂、家養(yǎng)寵物等;室外變應(yīng)原:花粉、草粉;職業(yè)性變應(yīng)原:油漆、飼料、活性染料;

食物：魚蝦、蛋類、牛奶等;藥物:阿司匹林、抗生素.2、非變應(yīng)原性因素:大氣污染、吸煙、運動、肥胖等。病因免疫學(xué)機制

抗原通過抗原遞呈細胞激活T細胞，活化的輔助性T細胞產(chǎn)生白細胞介素，進一步激活B淋巴細胞→合成特異性IgE，并結(jié)合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞等表面的IgE受體。當變應(yīng)原再次進入體內(nèi)，可與結(jié)合在細胞表面的IgE交聯(lián)，使該細胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎癥細胞浸潤。氣道炎癥活化的輔助性Th2細胞分泌的IL直接激活肥大、嗜酸性、巨噬細胞等，分泌炎癥介質(zhì)和炎癥因子，導(dǎo)致氣道慢性炎癥。發(fā)病機制氣道高反應(yīng)性變應(yīng)原刺激多種炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)和細胞因子氣道上皮損害、上皮下神經(jīng)末梢裸露氣道高反應(yīng)性。

氣道重構(gòu)表現(xiàn)為氣道上皮細胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等。出現(xiàn)不可逆氣流受限及持續(xù)存在AHR。對激素敏感性降低，同時除炎癥細胞參與，炎癥介質(zhì)也參與。（二）神經(jīng)機制被認為是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進有關(guān).可能與非腎上腺非膽堿能(NANC)有關(guān)。神經(jīng)源性炎癥發(fā)病機制遺傳因素環(huán)境因素炎癥細胞、細胞因子及炎癥介質(zhì)相互作用神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡、上皮細胞及氣道平滑肌結(jié)構(gòu)功能異常氣道炎癥氣道重構(gòu)氣道高反應(yīng)性支氣管哮喘哮喘發(fā)病機制示意圖

速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediateasthmaticreaction，IAR)

15～30分鐘達到高峰，2小時后逐漸恢復(fù)正常。

遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(lateasthmaticreaction,LAT)

數(shù)10小時后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達數(shù)天。病理氣道上皮下有肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤，氣道粘膜下組織水腫，微血管通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，纖毛上皮細胞脫落、杯狀細胞增生。及氣道分泌物增加等改變。長期反復(fù)發(fā)作，支氣管平滑肌肥大/增生、氣道上皮細胞黏液化生、上皮下膠原沉淀和纖維化、血管增生及基底膜增厚等氣道重構(gòu)表現(xiàn)。二、體征發(fā)作時胸部呈過度充氣狀態(tài)。雙肺可聞及廣泛哮鳴音，呼氣音延長。輕度或嚴重哮喘時可無哮鳴音，后者叫沉默胸。非發(fā)作期無異常表現(xiàn).臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查一、痰液檢查見較多嗜酸性粒細胞二、呼吸功能檢查

1、通氣功能檢測哮喘發(fā)作進時呈阻塞性通氣功能障礙，呼氣流速指標顯著下降。呼吸功能檢查2、支氣管激發(fā)試驗（BPT）

用以測定氣道反應(yīng)性。吸入激發(fā)劑（乙酰甲膽堿、組胺）后，其通氣功能下降、氣道阻力增加，如FEV1下降>20%，可診斷BPT陽性。適用于非發(fā)作期，F(xiàn)EV1在正常預(yù)計值70%以上患者檢查。呼吸功能檢查3、支氣管舒張試驗（BDT）

用以測定氣道可逆性改變。吸入支氣管舒張藥（沙丁胺醇、特布他林等）FEV1較用藥前增加>12%，且絕對值增加>200ml，可診斷BDT陽性。呼吸功能檢查4、PEF及其變異率測定

PEF可反映氣道通氣功能的變化，哮喘發(fā)作時，PEF下降。若晝夜（或凌晨與下午）PEF變異率≥20%，則符合氣道氣流受限可逆性改變的特點。實驗室和其他檢查（五）特異性變應(yīng)原的檢測

1、體外檢測：特異性IgE↑。指導(dǎo)抗IgE抗體治療。

2、在體試驗：①皮膚變應(yīng)原測試：用于指導(dǎo)避免變應(yīng)原接觸和脫敏治療；②吸入變應(yīng)原測試：少用。實驗室和其他檢查（三）動脈血氣分析

1、哮喘急性發(fā)作時，PaO2↓

、PaCO2↓、PH↑→呼吸性堿中毒。

2、重癥哮喘時，PaO2↓

、PaC02↑，呼吸性酸中毒（可合并代謝性酸中毒）。診斷一、診斷標準

1、反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。2、發(fā)作時雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。

3、上述癥狀可經(jīng)平喘藥物治療后緩解或自行緩解。

4、除外其他疾病引起的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。診斷標準5、臨床表現(xiàn)不典型者，至少有下列三項中的一項：①支氣管激發(fā)或運動試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③晝夜PEF變異率≥20%。符合1~4條或4、5條者，可以診斷支氣管哮喘。診斷標準二、支氣管哮喘的分期及病情嚴重程度分級分期

1、急性發(fā)作期指喘息、氣急、咳嗽或胸悶等癥狀突然發(fā)生或癥狀加重，伴有呼氣流量降低，常因接觸變應(yīng)原或治療不當所致。根據(jù)病情的嚴重度分為輕度、中度、重度、危重。哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級

臨床特點輕度中度重度危重氣短

體位

講話方式

精神狀態(tài)

出汗

呼吸頻率

輔助呼吸肌活動及三凹征

哮鳴音

脈率

奇脈

使用β2激動劑后PEF預(yù)計值PaO2（吸空氣）

PaCO2

SaO2（吸空氣）

PH步行、上樓時

可平臥

連續(xù)成句

可有焦慮尚安靜

常無

輕度增加

常無

散在，呼吸末期

<100次／min

無，<10mmHg

>80％

正常

<45mmHg

>95％

稍事活動

喜坐位

單詞

時有焦慮或煩燥

有

增加

可有

響亮、彌漫

100～120次可有

60％～80％

≥60mmHg

≤45mmHg

91％一95％

休息時

端坐呼吸

單字

常有焦慮、煩躁

大汗淋漓

常>30次／min

常有

響亮、彌漫

>120次／min

常有，

<60％或<100％

<60mmHg

>45mmHg

≤90％

不能講話

嗜睡或意識模糊

胸腹矛盾運動

減弱、乃到無

脈率變慢不規(guī)則

無，提示呼吸肌疲勞

降低

2、非急性發(fā)作期（慢性持續(xù)期）沒有急性發(fā)作，但在相當長時間內(nèi)有不同頻度和不同程度喘息、咳嗽、胸悶等）。根據(jù)臨床癥狀和肺功能可分為4級：間歇、輕度持續(xù)、中度持續(xù)、重度持續(xù)。目前少用。現(xiàn)哮喘控制水平：控制、部分控制、未控制。支氣管哮喘的分期及病情嚴重程度分級非急性發(fā)作期哮喘控制水平分級

臨床特征控制（滿足以下所有條件）部分控制（在任何1周內(nèi)出現(xiàn)以下1-2項特征）未控制（在任何1周內(nèi)）白天癥狀無（≤2次/周）>每周2次出現(xiàn)≥3項部分控制特征活動受限無有夜間癥狀/憋醒無有需要急救治療/緩解藥物治療的次數(shù)無（≤2次/周）>2次/周肺功能（PEF或FEV1）正?；颉氛ｎA(yù)計值/本人最佳值的80%<正常預(yù)計值(或個人最佳值80%)急性發(fā)作無≥每年1次在任何1周內(nèi)出現(xiàn)1次鑒別診斷一、左心衰引起的呼吸困難1、過去稱心源性哮喘2、多有冠心病、風心病、高血壓史3、突發(fā)氣急、端坐呼吸，陣發(fā)型咳嗽、常咳粉紅色痰4、雙肺聞及廣泛濕羅音和哮鳴音，左心界擴大，心率增快，心尖部可聞及奔馬律。5、胸部X片可見心臟增大、肺淤血征。鑒別診斷二、COPD1、發(fā)病年齡以中老年多見2、長期吸煙或接觸有害氣體病史和慢性咳嗽史，體檢雙肺呼吸音明顯下降，可有肺氣腫體征，兩肺或可聞及濕羅音。3、于哮喘區(qū)分困難，可合并存在。鑒別診斷三、上氣道阻塞中央型支氣管肺癌、氣管支氣管結(jié)核、復(fù)發(fā)性多軟骨炎等氣管疾病或異物器官吸入，導(dǎo)致支氣管狹窄或伴發(fā)感染時，可聞及哮鳴音。但多為吸氣性呼吸困難，結(jié)合痰、胸片、支氣管鏡可排除。鑒別診斷四、變態(tài)反應(yīng)性支氣管曲霉菌病。1、反復(fù)發(fā)作哮喘2、咳出棕褐色粘稠痰塊或咳處樹枝狀支氣管型。3、痰嗜酸性增高，痰培養(yǎng)可見曲霉。4、X片呈游走性或固定性浸潤病灶，CT近端支氣管呈囊狀或柱狀擴張。5、曲霉抗原皮膚試驗呈雙相反應(yīng)，曲霉抗原特異性沉淀抗體（IGG）陽性，血總IgE顯著增高。并發(fā)癥

氣胸、縱膈氣腫、肺不張長期反復(fù)發(fā)作或感染，可致慢阻肺、支氣管擴張和肺源性心臟病。治療一、確定并減少危險因素接觸脫離變應(yīng)原防治哮喘最有效的方法二、藥物治療控制性藥物：ICS、白三烯調(diào)節(jié)劑、LABA、緩釋茶堿、色甘酸鈉、抗IgE抗體、聯(lián)合藥物（ICS/LABA）緩解性藥物:SABA、SAMA、短效茶堿、全身用糖皮質(zhì)激素1、糖皮質(zhì)激素

是當前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物。主要是治療哮喘的氣道炎癥。（1）作用機制：①抑制嗜酸性粒細胞等炎癥細胞在氣道聚集；②抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放；③增強平滑肌細胞β2腎上腺素受體的反應(yīng)性。（2）用藥方法：吸入、口服、靜脈①吸入治療是目前推薦長期抗炎治療哮喘的最常用方法。需規(guī)律吸入一周以上方能生效。藥物治療常用藥物：倍氟米松、布地奈德、氟替卡松、環(huán)索奈德、

吸入ICS全身不良反應(yīng)少，少數(shù)引起口咽念珠菌感染、聲音嘶啞，吸藥后清水漱口。長期大量吸入ICS（>1000ug/d）注意全身不良反應(yīng)，可采取低、中劑量于其他藥合用。布地奈德可霧化吸入，適用輕、中度哮喘。吸入口服潑尼松或潑尼松龍：用于吸入糖皮質(zhì)激素無效或需要短期加強的患者。30～60mg/d，癥狀控制后減量小于10mg/d，停用或改為吸入。靜脈

用于重度或嚴重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早靜脈給予激素。氫化可的松：100～400mg/d

甲基強的松龍：80～160mg/d，2～4小時起效地塞米松：10～30mg/d

無激素依賴3-5天停用，有癥狀緩解后逐漸減量或改為口服或吸入2、β2腎上腺素受體激動劑

①機理：激動氣道β2腎上腺素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及介質(zhì)釋放，從而舒張支氣管、緩解哮喘癥狀。藥物治療②制劑：短效β2受體激動劑有（SABA）：沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅。作用時間：4～6小時。長效β2受體激動劑有(LABA)：福莫特羅、沙美特羅、丙卡特羅。作用時間：10～12小時。不能單獨用于哮喘治療。聯(lián)合ICA/LABA:舒力迭、信必可。藥物治療③用藥方法：吸入、口服、靜脈。首選吸入法，因藥物吸入氣道直接作用于呼吸道，局部濃度高且作用迅速，劑量較小，全身性不良反應(yīng)少。3、白三烯（LT）調(diào)節(jié)劑舒張支氣管平滑肌，除ICS唯一可單獨用哮喘控制性藥物。適用阿斯匹林哮喘、運動性哮喘和有過敏性鼻炎哮喘患者。扎魯司特：20mg，每日二次孟魯司特：10mg，每日一次

是目前治療哮喘的有效藥物。①機理：

a、抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌內(nèi)cAMP濃度；

b、拮抗腺苷受體；

c、刺激腎上腺分泌腎上腺素，增強呼吸肌的收縮；

d、增強氣道纖毛清除功能和抗炎作用。4、茶堿類藥物②用法：口服：氨茶堿和控（緩）釋茶堿。用于輕～中度哮喘，6～10mg/kg.d。靜脈注射：藥劑：4～6mg/kg，緩慢注射靜脈滴注維持量：0.6～0.8mg/(kg.h)

每日注射量一般不超過1g

主要用于重、危癥哮喘。藥物治療③不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、心動過速、心律失常、多尿，嚴重時抽搐甚至死亡。藥物治療

①機理：吸入抗膽堿藥（異丙托溴胺）為膽堿能受體拮抗劑，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性而起舒張支氣管作用，并可減少痰液分泌。尤其適用于夜間哮喘及多痰的患者。②用法：SAMA維持4-6小時異丙托溴銨霧化LAMA:維持24小時噻托溴銨吸入5、抗膽堿藥6、抗IgE抗體是一種人源化的充足鼠抗人IgE單克隆抗體。適用于經(jīng)吸入ICS和LABA聯(lián)合治療未控制且血清IgE水平增高的重度哮喘。方法：每2周皮下注射1次，持續(xù)至少3-6月。

目的：盡量緩解氣道阻力，糾正低氧血癥，恢復(fù)肺功能，防止惡化、再發(fā)及并發(fā)癥

1、輕度吸入SABA,在第1h每20分鐘1-2噴，后改為3-4h1-2噴②效果不佳時，可加茶堿控釋片③或加用短效抗膽堿藥氣霧劑吸入。三、急性發(fā)作期的治療2、中度①吸入SABA(霧化吸入)；第1h可持續(xù)霧化②聯(lián)合霧化短效抗膽堿藥、激素混懸液。③可靜脈注射茶堿類；④效果欠佳，口服激素、吸氧。急性發(fā)作期的治療3、重度至危重度①持續(xù)霧化吸入SABA,聯(lián)合吸入短效抗膽堿藥、激素混懸液以及靜脈茶堿類。②盡早靜脈應(yīng)用激素，緩解或控制后改為口服。急性發(fā)作期的治療③糾正酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂；④必要時機械通氣，改善缺氧；預(yù)防呼吸道感染。急性發(fā)作期的治療四、慢性持續(xù)期治療1、間歇至輕度持續(xù)①吸入β2受體激動劑或口服β2受體激動劑，或口服小劑量氨茶堿；②每日吸入小劑量糖皮質(zhì)激素（≤500ug/L）。慢性持續(xù)期治療

2、中度持續(xù)①每日定量吸入糖皮質(zhì)激素（500~1000ug/d）；②按需吸入β