第六章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

第一頁，共八十一頁?！?.解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱的體溫降至正常對正常人的體溫沒有(méiyǒu)影響第二頁，共八十一頁。解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn),中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細胞內(nèi)的內(nèi)源性白細胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細胞致熱原.第三頁，共八十一頁。第四頁，共八十一頁。

嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制:作用于阿片受體抑制PG的生物合成(héchéng)適應癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛第五頁，共八十一頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型水楊酸類:阿司匹林(āsīpǐlín)苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近第六頁，共八十一頁。一.水楊酸類:阿司匹林(āsīpǐlín)2-(乙酰氧基)苯甲酸第七頁，共八十一頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇(yǐchún)中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.第八頁，共八十一頁。2.弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解,但同時分解.阿司匹林固體(gùtǐ)遇濕氣即緩慢水解.第九頁，共八十一頁。3.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基的還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液變化更快.堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子(lízǐ)可促進反應.分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).黃色(huángsè)或藍至黑色第十頁，共八十一頁。4.鑒別反應:Aspirin的水溶液加熱,放冷后,與三氯化鐵溶液(róngyè)反應→紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應→白色沉淀和醋酸臭氣.第十一頁，共八十一頁。合成(héchéng)第十二頁，共八十一頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第十三頁，共八十一頁。臨床(línchuánɡ)用途Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療.預防血栓(xuèshuān)的形成.預防結(jié)腸癌.第十四頁，共八十一頁。不良反應對胃粘膜的刺激,可引起(yǐnqǐ)胃和十二指腸出血等癥.由于游離羧基的存在第十五頁，共八十一頁。二.苯胺(běnàn)類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基(qiǎngjī)苯基)乙酰胺第十六頁，共八十一頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1.性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦.在熱水(rèshuǐ)或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.第十七頁，共八十一頁。2.穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關.pH=6時最穩(wěn)定.在酸堿性條件(tiáojiàn)下,穩(wěn)定性差,易水解第十八頁，共八十一頁。3.鑒別(jiànbié)反應:Paracetamol的水溶液與三氯化鐵溶液反應→藍紫色Paracetamol的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后,與堿性的β-萘酚反應→紅色對氨基酚的重氮偶合反應第十九頁，共八十一頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第二十頁，共八十一頁。臨床(línchuánɡ)用途Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用.臨床用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當,但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對外周的PG合成無影響.第二十一頁，共八十一頁。貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛.適宜兒童(értóng)解熱.第二十二頁，共八十一頁。前藥拼合原理前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)進過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮(fāhuī)其藥理作用的化合物，其常常指講活性藥物（原藥）與麼中無毒性化合物以共價鍵相連接而生成的新化學實體。把兩個具有生物活性的化合物利用共價鍵連接起來,待進入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個化合物,以協(xié)同(xiétóng)加強藥效,降低毒副作用。重要(zhòngyào)概念第二十三頁，共八十一頁。氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林(āsīpǐlín)羧基對位引入對氟苯基第二十四頁，共八十一頁。二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸的羧基對位(duìwèi)引入2,4-二氟苯基第二十五頁，共八十一頁?！?.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥為機體(jītǐ)對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)也具有抗炎抗風濕作用(苯胺類除外),但副作用較大.第二十六頁，共八十一頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥水楊酸類：長期和大量使用有胃腸道反應(fǎnyìng)或造成凝血臨床(línchuánɡ)用于抗炎的藥甾類40年代(niándài):糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復雜，副作用嚴重非甾類抗炎藥60年代:結(jié)構(gòu)簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/20第二十七頁，共八十一頁。吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他(qítā)類非甾體抗炎藥按結(jié)構(gòu)(jiégòu)分類第二十八頁，共八十一頁。一、吡唑酮類

安替比林(āntìbǐlín)氨替比林安乃近異丙安替比林(āntìbǐlín)

在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效(yǒuxiào)的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。第二十九頁，共八十一頁。一、吡唑酮類Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰(táotài)。為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應用，但可引起粒細胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復方的組分。第三十頁，共八十一頁。非甾體抗炎藥的作用機制抑制PG的合成酶,從而抑制PG的生物合成.臨床用途主要(zhǔyào)用于治療膠原組織疾病,如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等第三十一頁，共八十一頁。非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸(yǐsuān)類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類:布洛芬第三十二頁，共八十一頁。一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學名：4-丁基-1-（4-羥基(qiǎngjī)苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

第三十三頁，共八十一頁。羥布宗的代謝(dàixiè)第三十四頁，共八十一頁。羥布宗的合成(héchéng)第三十五頁，共八十一頁。二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐(ǒutù)、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等構(gòu)效關系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個苯環(huán)(běnhuán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。第三十六頁，共八十一頁。藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類第三十七頁，共八十一頁。單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第三十八頁，共八十一頁。甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學名:N-[（2，3-二甲基苯基(běnjī)）氨基]-苯甲酸

2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid第三十九頁，共八十一頁。二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝(dàixiè)第四十頁，共八十一頁。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸(yǐsuān)類1.吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應中的一個化學致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選(shāixuǎn)了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第四十一頁，共八十一頁。對indomethacin的構(gòu)效關系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，則活性降低。其抗炎活性強度，與其(yǔqí)酸性強度成正相關，酸性強的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?，故常用芳?；〈-苯甲?；鶎ξ蝗〈幕钚匀〈樞驗镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3

。1.吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin第四十二頁，共八十一頁。利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子(yuánzǐ)以疊氮基取代的化合物，動物實驗顯示比indomethacin的抗炎作用強，且毒性較低。1.吲哚(yǐnduǒ)乙酸衍生物舒林酸的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結(jié)構(gòu)改造時，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。第四十三頁，共八十一頁。舒林酸的代謝(dàixiè)第四十四頁，共八十一頁。三、芳基烷酸類吲哚(yǐnduǒ)美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid第四十五頁，共八十一頁。吲哚(yǐnduǒ)美辛代謝第四十六頁，共八十一頁。吲哚美辛的結(jié)構(gòu)(jiégòu)與活性關系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團，則抗炎活性消失。

2-位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使N-芳烷基(wánjī)處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的結(jié)合。

5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。

1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘挠绊戫樞驗椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。第四十七頁，共八十一頁。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸(yǐsuān)類2.其他(qítā)芳基乙酸藥物

將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱(jiěrè)作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎等。第四十八頁，共八十一頁。依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有(méiyǒu)影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風濕性關節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類第四十九頁，共八十一頁。

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基(běnjī)

)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱(jiěrè)作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第五十頁，共八十一頁。雙氯滅痛體內(nèi)的代謝第五十一頁，共八十一頁。芳基乙酸的前藥

非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響(yǐngxiǎng)血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風濕性關節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應較低。

Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。

具有γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸(yǐsuān)而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸(yǐsuān)的刺激性較大。

Fenbufen也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應小第五十二頁，共八十一頁。芬布芬的代謝(dàixiè)化學第五十三頁，共八十一頁。芳基丙酸類20世紀60年代在研究某些(mǒuxiē)植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小，1966年應用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風濕性及類風濕性、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。第五十四頁，共八十一頁。芳基丙酸類藥物第五十五頁，共八十一頁。第五十六頁，共八十一頁。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關系(guānxì)①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，如F、Cl等，可以加強抗炎活性。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強。第五十七頁，共八十一頁。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關系(guānxì)芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面(fāngmiàn)均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。第五十八頁，共八十一頁。1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基(běnjī))丙酸第五十九頁，共八十一頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1.性狀(xìngzhuàng):白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:

溶于NaOH,Na2CO3.第六十頁，共八十一頁。合成(héchéng)CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaNaOHHCl1.AgNO3,OH-2.H+第六十一頁，共八十一頁。布洛芬的代謝(dàixiè)第六十二頁，共八十一頁。臨床(línchuánɡ)用途Ibuprofen具有解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥.適用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.第六十三頁，共八十一頁。萘普生naproxen化學名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生的代謝(dàixiè)第六十四頁，共八十一頁。萘普生的合成(héchéng)三、芳基烷酸類第六十五頁，共八十一頁。1,2-苯并噻嗪類

昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關系研究表明，R1為甲基時，活性最強，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性(suānxìnɡ)，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定

第六十六頁，共八十一頁。1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類(yīlèi)結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

第六十七頁，共八十一頁。1,2-苯并噻嗪類代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍(kuìyáng)的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。噻吩(sāifēn)昔康伊索昔康安吡昔康第六十八頁，共八十一頁。1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基(qiǎngjī)-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。第六十九頁，共八十一頁。AB吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子(fēnzǐ)中存在著互變異構(gòu)，使形式B較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。吡羅昔康的合成(héchéng)第七十頁，共八十一頁。吡羅昔康的代謝(dàixiè)第七十一頁，共八十一頁。選擇性COX-2抑制劑1.COX-2選擇性抑制劑的分子(fēnzǐ)基礎

COX-1和COX-2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的概括：COX-1與COX-2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX-1有一個異亮氨酸殘基（Ile），COX-2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小