生物藥劑學與藥物動力學第一章緒論生物藥劑學（biopharmaceutics）

研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素與藥效三者之間相互關系的一門科學。藥物動力學（Pharmacokinetics）應用動力學原理與數(shù)學處理方法，定量地描述通過各種給藥途徑進入人體內的藥物的吸收、分布、代謝與排泄過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學Pharmacokinetics藥物動力學（Pharmacokinetics，PK）藥物自進入機體到離開機體歷經(jīng)吸收、分布、代謝及排泄過程，這是機體對藥物的處置，這些處置可以概括為藥物的轉運（吸收、分布、排泄）和藥物的轉化（代謝）。Pharmacokineticsisthestudyofthefateofapharmaceuticalproduct(drug)whenadministeredtoalivingorganism.Itisdividedintoseveralareasincludingtheextentandrateof

absorption,

distribution,

metabolism

and

excretion.DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination藥物動力學與其他學科的關系1.與藥物化學的關系藥物的體內過程取決于藥物的化學結構。通過對藥物體內過程與化學結構的關系研究，建立藥物代謝動力學、藥效學與藥物化學結構的相關關系。有助于設計體內過程合適的、療效長的新藥。例如：氨芐西林與阿莫西林代謝產物結構及其活性研究，有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物。例如：特菲那定與菲索那定氨芐西林在胃酸pH下穩(wěn)定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，阿莫西林后生物利用度可達90%。氨芐西林阿莫西林特菲那定特菲那定(terfenadine):QT-延長不良反應：CYP3A4介導代謝，與紅霉素、氟康唑等CYP3A4抑制劑合用，心臟毒性(致死性).菲索那定(fexofenadine）不經(jīng)CYP3A4酶代謝，心臟毒性作用明顯降低菲索那定藥劑學中應用指導制劑學研究？合適的制劑？評價標準：生物利用度，生物等效性，緩、控釋制劑研究臨床及藥物治療學中應用藥物療效、毒性-血藥濃度控制血藥濃度控制藥物的療效或降低毒性。基于數(shù)學模型，預測藥物血藥濃度變化規(guī)律，制定臨床給藥方案(dosageregiment)對某些藥理現(xiàn)象做出準確的解析。

在基礎藥理學應用（1）藥物代謝動力學是基礎藥理學的重要組成部分；（2）理論和概念的改變PK-PDmodel在毒理學中的應用毒理學研究與藥物代謝動力學結合-毒代動力學（toxicokinetics,TK）毒物高劑量長期暴露（exposure)

器官損傷情況下藥物研發(fā)中的“三高”高投入高風險高回報藥物的研發(fā)周期長且成功率低新藥研發(fā)失敗的原因Thalidomide

Thalidomide

wasreleasedintothemarketin1957inWestGermanyunderthelabelofContergan.Primarilyprescribedasasedativeorhypnotic,thalidomidealsoclaimedtocure“anxiety,insomnia,gastritis,andtension.”ThalidomidebecameanoverthecounterdruginGermanyaround1960,andcouldbepurchasedwithoutaprescription.Shortlyafterthedrug’sselling,inGermany,between5,000and7,000infantswerebornwiththequalitiesofphocomelia.Thalidomide

TGN1412Initsfirsthuman

clinicaltrials

inMarch2006,itcausedcatastrophicsystemicorganfailureinthesubjects,despitebeingadministeredatasupposedsub-clinicaldoseof0.1

mgperkg;some500timeslowerthanthedosefoundsafeinanimals.

Sixvolunteerswerehospitalizedon13March2006,atleastfourofthesesufferingfrom

multipleorgandysfunction,andonetrialvolunteerissaidtoshowsignsofdevelopingcancer.萬洛事件萬洛是由FDA批準的第二個新一類NSAID(選擇性COX-2)新藥。于1999年獲準用于骨關節(jié)炎引起的疼痛和炎癥以及成人銳痛和痛經(jīng)的治療。不久，又獲準用于成人和兒童風濕性關節(jié)炎的治療。人們寄希望這一類藥物與別的非甾體抗炎藥（例如布洛芬和納洛芬）相比，能有更低的腸胃潰瘍和出血。萬洛正是唯一能證明具有這些較低不良反應的NSAID。2000年6月，安全性研究報告。研究發(fā)現(xiàn)與服用納洛芬的患者相比，服用萬洛的患者患心肌梗死和中風等心血管疾病的事件增加。2002年4月，針對VIGOR報告中的發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA執(zhí)行了標簽修改，包括增加了患心肌梗死和中風等心血管疾病危險的警示語。

美國FDA2004年9月30日確證非甾體抗炎藥（NSAID）萬洛（Vioxx，rofecoxib）已由其生產廠家MERCK公司從市場自動召回，同時發(fā)布公共健康勸告（PublicHealthAdvisory）知照患者，建議患者向醫(yī)師咨詢選擇其他可行的治療方法。

2007年11月9號默克同意支付48.5億美元擺平大部分萬絡官司

五、學好本課程必備知識1）全面的藥學方面知識2）生物學和醫(yī)學知識3）分析化學、尤其是儀器分析知識4）一定的數(shù)學知識5）計算機知識。