藥學(xué)遺傳學(xué)1第一頁，共53頁?；疽罄斫猓核幬镞z傳學(xué)的基本概念，藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：異煙肼慢滅活；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥了解：生態(tài)遺傳學(xué)，環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：乙醇中毒；吸煙與肺部疾病重點和難點：藥物遺傳學(xué)的基本概念、藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)2第二頁，共53頁?；靖拍钏幬镞z傳學(xué)(pharmacogenetics)：個體對藥物的特異性(idiosyncracy)：3第三頁，共53頁。是生化遺傳學(xué)的一個分支，它是研究遺傳因素對藥物代謝動力學(xué)的影響，尤其是在發(fā)生異常藥物反應(yīng)中的作用。Pharmacogenetics硝酸甘油氣霧劑、舌下含片的體內(nèi)吸收曲線4第四頁，共53頁。Idiosyncracy在群體中，不同個體對某一藥物產(chǎn)生的反應(yīng)可能是不同的（包括嚴(yán)重的副作用）的現(xiàn)象。產(chǎn)生的原因多取決于個體的遺傳背景。如有些人對伯氨喹啉敏感。5第五頁，共53頁。第一節(jié)藥物代謝的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝過程（解毒）：藥物攝入機(jī)體后面經(jīng)過吸收、分布、與細(xì)胞相互作用發(fā)生藥效，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后而排出。二、藥物代謝的遺傳研究：6第六頁，共53頁。一、藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血漿蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒）排泄結(jié)構(gòu)基因小結(jié)7第七頁，共53頁?？谇晃改c直腸血液循環(huán)肝臟首關(guān)消除消化道藥物的吸收8第八頁，共53頁。藥物的吸收:一些藥物的吸收需借助膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，膜蛋白異常會影響吸收。藥物的分布：許多藥物在血液中與血漿蛋白結(jié)合，輸送至身體各處。血漿蛋白的異常會影響藥物在體內(nèi)的分布。藥物的代謝過程(小結(jié)1)：9第九頁，共53頁。藥物的代謝過程(小結(jié)2)：藥物與靶細(xì)胞相互作用：主要是通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)。受體異常會使藥物不能產(chǎn)生正常的藥效反應(yīng)。

藥物的生物轉(zhuǎn)化：大部分藥物在肝臟經(jīng)酶的分解代謝而失去活性或者被激活，酶活性降低，藥物或中間代謝產(chǎn)物貯積，損害正常生物功能；酶活性異常升高，降解速度過快，也可造成毒性物質(zhì)的堆積。10第十頁，共53頁。二、藥物代謝的遺傳研究通過分析群體用藥后的反應(yīng)便可以了解控制藥物代謝的基因是單基因還是多基因。個體數(shù)某時間的血藥濃度ABC判斷的依據(jù):是質(zhì)量性狀還是數(shù)量性狀?11第十一頁，共53頁。對控制藥物代謝的基因的分析：二、藥物代謝的遺傳研究個體數(shù)某時間的血藥濃度ABCRrrrRRRrRRrr單基因遺傳多基因遺傳12第十二頁，共53頁。對控制藥物代謝的基因的分析：個體數(shù)某時間的血藥濃度13第十三頁，共53頁。為什么說基因是導(dǎo)致藥物反應(yīng)差異的重要因素？在藥物代謝過程中，每一步反應(yīng)都受到特定的酶、受體或蛋白質(zhì)的作用和影響。而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)又是由基因控制的，一旦基因發(fā)生變異，就會影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表達(dá)量，從而影響藥物的代謝，最終產(chǎn)生藥物的反應(yīng)異常。性狀蛋白基因？14第十四頁，共53頁。第二節(jié)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)1、異煙肼慢滅活2、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥3、琥珀酰膽堿敏感性

15第十五頁，共53頁。1、異煙肼慢滅活（1）異煙肼滅活過程（2）異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ)（3）人群中有兩種類型16第十六頁，共53頁。（1）異煙肼滅活過程異煙肼+CH3CO~SCoA乙?；悷熾?HSCoA乙酰肼+異煙酸在肝臟中乙酰化酶

在體內(nèi)將導(dǎo)致VB6缺乏而引起得神經(jīng)損傷

對肝臟有毒害，可以產(chǎn)生肝壞死17第十七頁，共53頁。（2）異煙肼滅活的遺傳基礎(chǔ)不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同：埃及人：83%白種人：50%黃種人：10%~30%N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT,簡稱乙?；福┗虼兀篘AT1；NAT2；NATP基因定位：8pter-q1118第十八頁，共53頁。（3）人群中有兩種類型：快滅活者(RR;Rr)：半衰期：45～110min基因型：NATA/NATA或NATA/NATM

慢滅活者(rr)：半衰期：2～4.5hrs基因型：NATM/NATM異煙肼給藥時應(yīng)注意的問題？19第十九頁，共53頁。2、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥臨床表現(xiàn)（1）G6PD參與的體內(nèi)代謝（2）G6PD的遺傳基礎(chǔ)（3）G6PD變異型分類（4）G6PD缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué)20第二十頁，共53頁。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：溶血性貧血的遺傳病，平時一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。

21第二十一頁，共53頁。（1）G6PD參與的體內(nèi)代謝葡萄糖6-磷酸葡萄糖NADPH

GSH

G6PDH2O2H2O無氧糖酵解（旁路代謝）G6PD缺乏產(chǎn)生溶血的機(jī)理22第二十二頁，共53頁。G6PD↓NADPH生成不足GSH↓過多的H2O2過多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四條鏈散開（Hb內(nèi)部-SH也被氧化）Hb變性形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾（或肝）竇產(chǎn)生溶血的機(jī)理23第二十三頁，共53頁。Heinzbody24第二十四頁，共53頁。（2）G6PD的遺傳基礎(chǔ)：基因定位于：Xq28

。遺傳方式為：XR變異型400多種，我國300多種區(qū)域分布25第二十五頁，共53頁。G6PD缺乏癥的分布：呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及亞熱帶。據(jù)估計全球患者達(dá)2億人以上。我國主要分布在黃河流域以南各省，廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率較高。26第二十六頁，共53頁。（3）G6PD變異型分類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性＜10%）特點：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%）特點：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血酶活性輕度降低或正?；蛏咛攸c：表型正常27第二十七頁，共53頁。G6PD缺乏產(chǎn)生溶血的機(jī)理MM：酶活性正常（多數(shù)人）黃種人（約50％）僅有ALDH1慢滅活者(rr)：-AT基因定位于14q32.第三十五頁，共53頁。不同的基因型對乙醇的敏感性：第四十六頁，共53頁。大多數(shù)白種人為：（11）活性為：1藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)：環(huán)境中的某些誘變劑、致癌劑、或者致畸劑在群體中引起不同的個體反應(yīng)，某些個體對這些有害因子表現(xiàn)出易感傾向。抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸2、吸煙慢性阻塞性肺疾患（COPD)第二節(jié)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT,簡稱乙酰化酶）酶活性輕度降低或正?；蛏逩6PD缺乏癥患者禁用的藥物：抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯喹。磺胺類：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶等。砜類藥：氨苯砜、普洛明。止痛藥：阿司匹林、非拉西丁。殺蟲藥：萘酚、銻波酚、來銳達(dá)唑抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸其他：蠶豆、丙磺舒、bal、大量Vk

等28第二十八頁，共53頁。（4）G6PD缺乏癥的細(xì)胞遺傳學(xué)男性患者為半合子，患者G6PD顯著缺乏XaY女性雜合子為嵌合體，酶活性變異范圍大XAXa約1/3易誘發(fā)溶血分析女性患者（輕度）后代患病風(fēng)險？29第二十九頁，共53頁。女性雜合子（XAXa）30第三十頁，共53頁。3、琥珀酰膽堿敏感性早期作為外科醉品使用，他不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹2-3分鐘，極少數(shù)人（1/2000）在用藥后呼吸停止可持續(xù)一小時以上。若立即輸血，呼吸可以很快恢復(fù)。

琥珀酰膽堿無毒的物質(zhì)遺傳基礎(chǔ)：假膽堿酯酶31第三十一頁，共53頁。遺傳基礎(chǔ)琥珀酰膽堿敏感性屬于AR。其基因為E1、E2共有5種變異型：32第三十二頁，共53頁。第三節(jié)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：1、酒精中毒2、吸煙慢性阻塞性肺疾患3、吸煙與肺癌33第三十三頁，共53頁。生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）研究群體中不同基因型對各種因子有特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)歸入生態(tài)遺傳學(xué)的范疇。34第三十四頁，共53頁。環(huán)境因子毒物與藥物之間，沒有嚴(yán)格的界限，藥物過量可以引起中毒，少量毒物也可以作為藥物使用。環(huán)境中的某些誘變劑、致癌劑、或者致畸劑在群體中引起不同的個體反應(yīng)，某些個體對這些有害因子表現(xiàn)出易感傾向。35第三十五頁，共53頁。1、酒精中毒（1）對酒精的耐受性有種族和個體差異（2）酒精在體內(nèi)的代謝（3）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)36第三十六頁，共53頁。（1）有種族和個體差異黃種人敏感者：80%白種人敏感者：5%酒精敏感者：攝入0.3~0.5ml/kg體重乙醇時，即可以表現(xiàn)為面紅耳赤、皮溫升高、脈率加快等。37第三十七頁，共53頁。（2）酒精在體內(nèi)的代謝代謝過程：中毒機(jī)理：38第三十八頁，共53頁。酒精在體內(nèi)的代謝C2H5OH+NADCH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD+H2OCH3COOH+NADH+H+ALDHADH：乙醇脫氫酶ALDH：乙醛脫氫酶ADH39第三十九頁，共53頁。

CH3CH2OHCH3CHOADHCH3COOHALDH酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素酒精中毒機(jī)理：乙醛：刺激腎上腺、去甲腎上腺素分泌，引起面紅耳赤、心律加快、皮溫升高等癥狀。40第四十頁，共53頁。（3）酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)ADH:ALDH:不同的基因型對乙醇的敏感性：41第四十一頁，共53頁。ADH

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多數(shù)白種人為：（11）活性為：1大多數(shù)黃種人為：（22）活性為：100成人主要是鏈的二聚體ADH2有多態(tài)性：：由11組成：由22

組成基因定位：4q2242第四十二頁，共53頁。ALDHALDH1（9q）活性低ALDH2（12q）活性高ALDH黃種人（約50％）僅有ALDH1白種人全部為：ALDH1

與ALDH2

均有43第四十三頁，共53頁。不同的基因型對乙醇的敏感性：、ALDH1

：對乙醇最敏感、ALDH1

：次之、ALDH2:最不敏感44第四十四頁，共53頁。2、吸煙慢性阻塞性肺疾患（COPD)慢性支氣管炎合并肺氣腫或者支氣管哮喘(COPD)。（1）臨床癥狀：（2）遺傳基礎(chǔ)：（3）個體差異45第四十五頁，共53頁。（1）臨床癥狀：肺泡破壞、融合、呼吸面減少導(dǎo)致缺氧，甚至肺心病為其主要特征。吸煙與COPD：46第四十六頁，共53頁。吸煙與COPD：COPD的發(fā)生于吸煙有關(guān)。這是由于吸煙刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白的緣故。但不是所有吸煙者都會成為COPD患者。說明COPD的產(chǎn)生有一定的遺傳基礎(chǔ)。47第四十七頁，共53頁。（2）遺傳基礎(chǔ)：-抗胰蛋白酶(-antitrypsin，-AT)多種蛋白酶

（－）蛋白