鹽酸小檗堿片一致性評價項目報價及方案一致性評價方案如下：我單位負(fù)責(zé)一致性評價過程中，全面貫徹國家局質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念，首先進行原研藥國家局備案，購買國家局認(rèn)可的原研藥，對原研藥進行質(zhì)量剖析，建立原研藥產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）,作為自制樣品的研發(fā)目標(biāo)，并根據(jù)本品種確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs）,充分理解的基礎(chǔ)上，對于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險變量進行充分研究和篩選，對自制樣品與原研藥進行全面質(zhì)量對比，如自制原處方樣品體外釋放與原研藥不一致，按照原研處方工藝進行改進，處方工藝確定后進行小試三批及中試三批的工藝交接按照國外藥典標(biāo)準(zhǔn)或進口標(biāo)準(zhǔn)與原研藥進行質(zhì)量一致性的質(zhì)量研究工作，做到體外釋放及雜質(zhì)與原研藥一致，新建立的標(biāo)準(zhǔn)按照國家要求進行方法學(xué)研究，自制樣品與原研藥進行穩(wěn)定性研究比較，穩(wěn)定性3個月后開展體內(nèi)BE實驗，如在開展BE過程中出現(xiàn)不一致現(xiàn)象，我公司按照體內(nèi)釋放曲線進行處方調(diào)整，直至達(dá)到體內(nèi)釋放與原研藥一致，整理申報資料上報獲得一致性評價許可。致性評價研究路線圖如下：項目調(diào)研資料如下：一、原研藥：鹽酸小檗堿片僅在中國及日本上市，十九世紀(jì)60年代由日本大峰堂薬品工業(yè)株式會社合成該藥物，并于1972年在日本上市，商品名“豐日^ 錠100”。應(yīng)以該藥品作為參比藥物。塩化y＞散剤普通100mg/g5+7工口 ＞散日本才52㈱公的19錠剤普通50mg5+塩化y＞錠50mg「JD」工彳Ytvv㈱公的19lOOmg5*^?2 :Z錠100大峰堂薬品工業(yè)株公的19、BCS分類：暫未查到相關(guān)文獻支持，參照鹽酸小檗堿溶解性“本品在熱水中溶解，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中極微溶解，在乙醚中不溶”，本品應(yīng)為BCSII類或W類，應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)開展實驗證明鹽酸小檗堿的BCS分類。三、對照品鹽酸小檗堿對照品：110713有貨鹽酸小篥堿110713-20121230mg供含量測定用比,避光雜質(zhì)對照品：加拿大TLC公司雜質(zhì)對照品供應(yīng):BerberineSulfateTrihydrateCASNo.316-41-&(anhydrous)BerberineSulfateTrihydrateCASNo.316-41-&(anhydrous)2C20H18NO4.O4S.3H20M.W.2336.3796.06318.02B-221[More...]Cl75177QCatalogueNo:ChemicalName:Canadine-dSHydrochlorideCASnumber:Mol.Formula:G0H1sDsCINO4Synonyms:5,8,13,13a-Tetrahydro-9,10-dimethoxy-6H-benzo[g]-1(3-benzodioxolo[5r6-a]quinolizine-d3Hydrochloride;9-Deoxy-16,17-dihydroberberine-d3Hydrochloride;9,10-Dimethoxy-2r3-(methylenedioxy)berbine-d3Hydrochloride;(±]-Canadine-d3HydrochIoride;(±)-Tetrahydroberberi Hydrochloride;TetrahydroberberineT-d3Hydrochloride;NSC36351-d3Hydrochloride;NSC94918-d3Hydrochloride;Tetrahydroberberine-d3Hydrochloride;Tetrahydroumbellatine-d3Hydrochloride;Xanthopuccine-d3Hydrochloride;創(chuàng)-匚anadine-d3Hydrochloride;dl-Tetrahydroberberine-d3Hydrochloride;MeOOMeCatalogueNo:Cl75175ChemicalName:CanadineCASnumber:522-97-4Mol.Formula:C2nHz1NCmSynonyms: 13r1Sa-Tetrahydro-QJ0-dimethoxy-6H-benzo[g]-1(3-benzodioxolo[5r6-a]quinolizine;9-Deoxy-16J7-dihydroberberine;9,1D-Dimethoxy-23(methylenedioxy)berbine;(±)-Canadine;(±)-Tetrahydrobe止erin亡；Tetrahydroberberiner;NSC36351;NSC94918;Tetrahydroberberine;Tetrahydroumbellatine;Xanthopuccine;dl-Canadine;dl-Tetrahydroberb亡rine;Bl89750QCatalogueNo:ChemicalName:9-0-Benzenesulfonyl(±)-TetrahydropalmatrubineCASnumber:1095271-88-7Mol.Formula:C2eHstNOeSSynonyms:5,&1士13日-T亡tr日hydro-乙和O-trimethoxy-6H-dibenzo[arg]quinolizin-9-olr,9-BenzEnesulfonateB318150QCatalogueNo:ChemicalName:BerberineHydrochlorideCASnumber:633-65-8Mol,Formula:C2nHi?CINO4Synonymm:5,6-Dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]-1^-benzodioxoloES^-a]quinoliziniumChloride;BerberineChloride;7r8(13r13a-Tetradehydro-9,10-dimethoxy-2,3-(methyIenedioxy)berbiniumChloride;BerberineHydrochloride;NSC646666;四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及處方工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見附件

鹽酸小檗堿標(biāo)準(zhǔn)ChP2015性狀本品為黃色結(jié)晶性粉末溶解度本品在熱水中溶解，在水或乙醇中微溶，在二氯甲烷中即為溶解，在乙醚中不溶鑒別一般鑒別、化學(xué)鑒別、紅外鑒別、氯化物鑒別檢查有關(guān)物質(zhì)HPLC法：C18色譜柱，以0.01mol/L的磷酸二氫銨溶液（磷酸調(diào)節(jié)ph至2.8）-乙腈（75:25）為流動相；限度：單雜不得過1.0%，總雜不得過2.0%氰化物應(yīng)符合規(guī)定有機腈薄層色譜法：以苯-冰醋酸（25:0.1）為展開劑，0.5mm厚的薄層板，展開晾干后，噴以0.5%鉬酸銨硫酸溶限度：供試品溶液與對照品溶液所顯主斑點的相應(yīng)位置上，不得顯雜質(zhì)斑點（合成品）水分不得過12.0%熾灼殘渣不得過0.2%（提取品）或0.1%（合成品）重金屬不得過百萬分之二十（合成品）含量測定滴定法：含量不得少于98.0%。鹽酸小檗堿片標(biāo)準(zhǔn)ChP2015性狀本品為黃色片、糖衣片或薄膜包衣片，除去包衣后顯黃色鑒別一般鑒別、化學(xué)鑒別、氯化物鑒別檢查溶出度取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以水1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘12（取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋制成每lml中約含鹽酸小檗堿5#光光度法（通則0401），在263nm的波長處測定吸光度，按C2QH1SC1N04?2H2O的吸收系數(shù)為724計算每應(yīng)符合規(guī)定"含量測定HPLC法：C18色譜柱；以磷酸鹽酸緩沖鹽[0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液和0.0.5mol/L庚烷磺酸鈉（1:1）,含3.0]-乙腈（60:40）為流動相；檢測波長為263nm。含量為93.0%-107.0%處方工藝：2.製剤(D組成(1)有効成分(活性成分)含量有効成分?含有量JJ＞塩化物水和物(無水物kLX)lOOmg添加物乳糖水和物、卜少壬口 匕F口沃”才口兒口一；^、力兒具口一XCa、T.y-'Ty＞酸Mg、t：：/口乂口一;工^■兒七兒口一兔、i/y-fry＞脂肪酸工滅亍兒、無水?彳酸、酸化產(chǎn)夕〉、黃色5號:二少厶1/一豐y錠io(h丸1錠中怎次co成分總含有對照藥物輔料：一水乳糖、玉米淀粉、羥丙級纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甘油脂肪酸酯、無水二氧化硅、二氧化鈦、黃色色淀。片芯：一水乳糖、玉米淀粉、羥丙級纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、無水二氧化硅。包衣層：羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甘油脂肪酸酯、二氧化鈦、黃色色淀。參照日本對照藥物輔料可知，本品生產(chǎn)工藝為原輔料預(yù)混，濕法制粒，壓片，包衣。五、日本橙皮書資料主藥理化性質(zhì)：塩化S勺》有効戰(zhàn)分名塩化y兒yJy構(gòu)造貳廠、、rr#丿 『汛?！?閃解離宦數(shù)解離基總持曲*溶解度(37^0pH1.2:O.lmg/mL卩H40-2,Omg/mLpH6.8:2.0mg/mL水 ：1.9mg/niL性水液性(pH)光他端 考L溶出曲線：溶出曲線測宦例塩化勺“J；A■錠5Omg諧出率(鳴)100901諧出率(鳴)100901.有効成■分名：塩化0叫ijy2.剤心：錠剤3,含塑：血mg4.試験懣：pH1.2PII4.0,pII6.8.水5.回転數(shù)；SOrpmfi.界面活性削：便用世節(jié)溶溶出曲繰測定例塩化2"A錠10Om呂方法：1.有効成分名方法：1.有効成分名:塩化卞兒y1> 2,剤越:錠剤3.盲量:lOQmgA.試験通：yni.2,pH4.U,pHM、木5.冋転數(shù)：50rpm6.界面活性刑：便用世于塩'（匕>5（）mg錠溶出誠験本品1陸初,趨閥:冰900mL總用心溝出試験法第2浚每分50叵麻■^詞斑衍.溶出tf?瀾始90分後滾出被加uL以繪i：◎,孑底045m追下（少“卩牛，療Y冷過煬.初如乙液］（hnL制総，如6被ImL總正備二鄭，表示圜二従LUmL中:*化?TXCaH*剋CQ約gg總罰沁尬召朋【沁』釀弋確二］伽上讒:腋閱:弦.斡闔匕VSW準(zhǔn)品皿門曲精獺二勒，水總加CC渝］正確工200ni上茜.衛(wèi)就4nl璉正確I二鄭，極加正確SOnLiL. 誌幣■?殞址轉(zhuǎn)液^說.紫外可親吸光麴I定囲理總行1、，波長262imi【二拘于召吸光度At及MA施測定t瓷.本品①90分間①溶出率力匚曲％以上砒老X適合七衣.塩化W<］JXCxHi^lNOJ①表示呈忙時召溶出率（%）Ws:塩比心7A標(biāo)準(zhǔn)品無水物廠副mg）C:I錠中◎塩彳匕"列X〔CMkONOa*3H2O）◎表示.量〔mg）竺邑：塩化?片刊‘無水嘶話水扣物S換算係數(shù)371.81塩化?標(biāo)準(zhǔn)品塩化72X日局）.塩化VW>100mg錠溶出試験本品】個總!：譏幽悔二水900mL^用X,溶出試験法第2詢二t◎每分50叵転T試艙衍.落出試験開始15分後，落出液20niLQI應(yīng)迭勺,乳徑045nm以下、乃虧々彳兒夕Y勺過朽.初瀕卩5液】OmL總舲，沁巧液3mL總正疏二壑.磁力咲疋正碼；二50皿七匚詞疇険妬.別V塩化?W宿韜（就仙匕日局）匕辭飄方曲冰飩洌癥LPhK）約OOJJg總精密（1SK水I掃L”瞬手00mL上搐.二億誡10mL總正礪二晝丿，水總加丸工10劉二lOOmL^L標(biāo)僚緞:耘.試料髓皈則準(zhǔn)溶液W吉紫外可視吸光度測定法【二矗行H262nm忙打衍吸光度At畑厲徒測定歹事本品①】5分間◎溶出率滬70%^卜-砒#〔主適合七衣.塩比WT*y（CxHirCINO^①表示晝二対t召溶出率