CCD藥品認證管理中心確認與驗證岳勇藥品認證管理中心確認與驗證的定義確認—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。藥品認證管理中心驗證與確認的關(guān)系驗證和確認本質(zhì)上是相同的概念確認通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認是驗證的一部分2010-043藥品認證管理中心驗證與再驗證驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。再驗證—一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗證 并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒 有發(fā)生變化而進行的驗證活動。2010-044藥品認證管理中心工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證—證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運行 時，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量 標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系 列活動。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條 件的優(yōu)化過程。2010-045藥品認證管理中心最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件—在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限 和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件 相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率 為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工 藝的不合格。挑戰(zhàn)性試驗—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某 一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件 下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。2010-046藥品認證管理中心第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。2010-047應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標推薦工具驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風(fēng)險失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識成熟設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機及確認的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗證通過工藝關(guān)鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風(fēng)險區(qū)域。這些高風(fēng)險區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析清潔驗證通過清洗流程的風(fēng)險分析識別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗證時要重點關(guān)注高風(fēng)險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖藥品認證管理中心2010-048藥品認證管理中心第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2010-049藥品認證管理中心驗證狀態(tài)保持的主要手段有：

預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備）

校驗（設(shè)備)

變更控制(質(zhì)量保證）

生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）

產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）

再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）2010-0410藥品認證管理中心第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。2010-0411藥品認證管理中心驗證組織及職責(zé)對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對 驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立 專管部門并且由專人進行管理。2010-0412藥品認證管理中心2010-0413藥品認證管理中心對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個 大型的技術(shù)改造項目，則有大量的驗證工作 需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個 臨時的驗證組織機構(gòu)。2010-0414藥品認證管理中心2010-0415藥品認證管理中心驗證的職能機構(gòu)的職責(zé)通常驗證部門的職責(zé)包括但不限于：①驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂；②變更控制的審核；③驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施；④參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品 生產(chǎn)工藝的驗證；⑤企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的 監(jiān)督。2010-0416藥品認證管理中心驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的 驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行 管理。2010-0417藥品認證管理中心驗證文件包括驗證總計劃(VMP)驗證方案驗證記錄驗證報告標準操作規(guī)程(SOPs)2010-0418藥品認證管理中心驗證總計劃(validationMasterPlan，VMP)又稱驗證規(guī)劃，是項目工程整個驗證計劃的 概述，是指導(dǎo)企業(yè)進行驗證的綱領(lǐng)性文件。是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、 導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計劃 的總體情況。闡述企業(yè)應(yīng)進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵 循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達到的目標，即驗 證合格標準和實施計劃。2010-0419藥品認證管理中心驗證總計劃（VMP）的目的保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗證程序、方案及報告的基礎(chǔ)為驗證的有效實施提供保證作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具2010-0420藥品認證管理中心驗證總計劃至少包括以下信息：驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南；詳細說明驗證活動中相關(guān)部門的職責(zé)；概述企業(yè)所有的驗證活動；項目進度計劃。2010-0421藥品認證管理中心驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：批準頁和目錄介紹和目的設(shè)施和工藝描述人員、計劃和時間表驗證委員會成員職責(zé)工藝控制因素需驗證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng),合格標準文件，如驗證方案和報告標準操作規(guī)程(SOPs)培訓(xùn)及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標準2010-0422藥品認證管理中心驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期；下次驗證的間隔時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗失??；關(guān)鍵可接受的標準；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關(guān)的SOPs列表計劃和日程驗證的場地2010-0423藥品認證管理中心驗證方案應(yīng)該能夠清楚地描述出驗證程序。至少應(yīng)該包括：

—重要的背景信息，驗證目的

—負責(zé)人員，SOP的描述

—設(shè)備（包括驗證前后的校驗）

—相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標準，驗證類型和頻率

—應(yīng)該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù)驗證方案應(yīng)在審核并得到批準后實施。2010-0424藥品認證管理中心驗證報告應(yīng)反映驗證方案的要素內(nèi)容至少包括：簡介—概述驗證總結(jié)的內(nèi)容和目的。系統(tǒng)描述—對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀 表等情況。相關(guān)的驗證文件—將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要 時進行追溯調(diào)查。人員及職責(zé)—說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。驗證的實施情況—預(yù)計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。驗證合格的標準—可能的情況下標準應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標準、藥典標準或 規(guī)范的通用標準(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標準的出處，以便復(fù)核。驗證實施的結(jié)果—各種驗證試驗的主要結(jié)果。偏差及措施—闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結(jié)論—明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。2010-0425藥品認證管理中心第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標： （一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準； （三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準； （四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； （五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2010-0426制作、制造藥品認證管理中心27

安裝確認IQ工作測試FAT運行確認OQSAT性能確認PQ報廢維修、維護 系統(tǒng)啟用系統(tǒng)要求 技術(shù)設(shè)計開發(fā) 設(shè)計驗證DQ用戶需求GXP法規(guī)驗證計劃質(zhì)量風(fēng)險分析 工藝、方法學(xué)驗證 變更控制驗證生命周期

驗證發(fā)起藥品認證管理中心確認確認分四個階段：一設(shè)計確認（DQ）一安裝確認（IQ）一運行確認（OQ）一性能確認（PQ）2010-0428藥品認證管理中心確認確認應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認的過程應(yīng)有邏輯 性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè) 計階段。根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安 裝確認(IQ)和運行確認(OQ)，因為設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng) 的正確運行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后 應(yīng)按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準。主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ確認期間，應(yīng)準備操作、維護和校驗的所有SOP。應(yīng)對操作人員進行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。2010-0429藥品認證管理中心設(shè)計確認應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計標準。2010-0430藥品認證管理中心安裝確認應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合 要求。在安裝確認過程中，應(yīng)核對采購標準、圖紙 、手冊、備件清單、供應(yīng)商詳情。控制和測量裝置應(yīng)經(jīng)校驗。2010-0431藥品認證管理中心運行確認應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所 有的部件能按運行標準操作。應(yīng)設(shè)計測試以證明在整個正常運行范圍內(nèi)及其運行

條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。應(yīng)測試運行控制、報警、開關(guān)、顯示以及其他運行 要素。應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法而進行的測量。2010-0432藥品認證管理中心性能確認應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備 以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地 符合性能標準。應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時間段的測試結(jié)果以證明一 致性。2010-0433第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

藥品認證管理中心藥品認證管理中心工藝驗證方法前驗證指投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風(fēng)險大，比較少用回顧性驗證對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

基礎(chǔ)上常用于非無菌生產(chǎn)工藝2010-0435第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果

藥品認證管理中心藥品認證管理中心再驗證的分類強制性再驗證改變性再驗證定期再驗證2010-0437藥品認證管理中心影響驗證狀態(tài)的變更包括：起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝 或產(chǎn)品的粒徑分布）；起始物料生產(chǎn)商的變更：將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）；內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）；設(shè)備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機器或裝置有較大 的改動以及故障）；生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處 理方法）；出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)；改變配套支持系統(tǒng)2010-0438藥品認證管理中心工藝驗證的檢查要點在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。驗證過程是否有偏差：

—偏差是否直接影響驗證結(jié)果

—偏差是否進行過調(diào)查,處理

—是否根據(jù)偏差情況進行變更非最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：

—是否進行了無菌模擬分裝試驗

—A級潔凈區(qū)是否進行了動態(tài)監(jiān)測

—驗證過程是否無菌操作區(qū)內(nèi)操作人員進行了監(jiān)測

—除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監(jiān)控

—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測2010-0439藥品認證管理中心工藝驗證的檢查要點最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：

—局部百級環(huán)境是否進行了動態(tài)監(jiān)測

—是否對滅菌前的產(chǎn)品進行微生物污染水平監(jiān)控

—容器密封性（大容量注射劑產(chǎn)品）是否進行了微生物挑戰(zhàn)試驗

—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測下列情況是否進行的再驗證：

—關(guān)鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）

—關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變

—設(shè)備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新）

—日常操作偏差超出范圍

—生產(chǎn)場地的變更

—生產(chǎn)工藝的變更

—輔料變更

—內(nèi)包裝材料的變更

—關(guān)鍵設(shè)備的變更2010-0440第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 明確了對清潔驗證的要求。

藥品認證管理中心藥品認證管理中心2010-0442

強調(diào)了為確認清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應(yīng)該是可以達到的，能夠被證實的。 強調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。藥品認證管理中心2010-0443

強調(diào)應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。藥品認證管理中心44要求：1.建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各 部件的清洗過程。2.建立書面的清洗方法驗證通則要求。3.清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責(zé)人、批準驗證工作 的負責(zé)人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。4.對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一 特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包 括分析方法的靈敏度）。5.按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。6.做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明 該清洗方法是否有效。藥品認證管理中心2010-0445

清潔規(guī)程的要點消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；干燥：明確清洗后干燥的方式和參數(shù)；檢查：符合預(yù)定的標準；藥品認證管理中心2010-0446

如果一臺設(shè)備用于3個不同產(chǎn)品，已做過清潔驗證，此時又有1個新產(chǎn)品，是否要做清潔驗證？ 視情況而定，取決于第4個產(chǎn)品的特性，如應(yīng)考慮是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，則可以不做。藥品認證管理中心清洗SOP的制定制定SOP是清潔驗證的先決條件 參照設(shè)備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè) 備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的 方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復(fù) 的方式是很重要的）為了證明方法是經(jīng)過驗證的，成功的，至少要對清 潔程序進行三次連續(xù)的應(yīng)用。2010-0447藥品認證管理中心分析方法應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專 屬性和靈敏性。分析技術(shù)的進展，使得生產(chǎn)和清潔過程的殘 留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染 或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清 潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平 比分析方式的靈敏度或檢測限低。2010-0448藥品認證管理中心常用儀器方法：色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的檢測，每 個分析方法的檢測限度都應(yīng)該是靈敏的。GC（氣相）， 高效薄層色譜（HPTLC）是非常靈敏和有效的。TLC（薄 層）就不夠靈敏的。pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追 蹤。電導(dǎo)率：對所有離子敏感。（當(dāng)TOC，pH和電導(dǎo)率聯(lián)合 使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的。）UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定量檢測。2010-0449藥品認證管理中心2010-0450檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。藥品認證管理中心2010-0451

取樣通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設(shè)備表面直接取樣；2、另一種方法用沖洗溶液法。兩種方法結(jié)合使用效果好。藥品認證管理中心2010-0452

清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。 對于產(chǎn)品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。 但是，清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留，不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴格的分析方法檢測殘留很低）。 清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。 不得使用Ⅰ類、Ⅱ類有機溶劑作為清潔劑。藥品認證管理中心清潔劑的殘留怎樣做？2010-0453藥品認證管理中心2010-0454假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導(dǎo)率來控制,如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來做就可以了（標準濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導(dǎo)率是多少，假設(shè)是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；藥品認證管理中心2010-0455建立殘留限度的標準

1、殘留物濃度限度10×10－6

2、最低日治療劑量的1/1000 3、微生物污染控制標準藥品認證管理中心2010-0456對某些抗過敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高效物質(zhì)(例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細胞毒素)的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。事實上這就意味著對于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。藥品認證管理中心2010-0457限度和接受標準（1）目測檢測：潔凈、干燥、無嗅在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度；在每次清洗完成后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄；應(yīng)該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準；注意:在進行無嗅檢查時考慮到產(chǎn)品的安全問題。藥品認證管理中心2010-0458（2）化學(xué)殘留可接受限度①濃度限度：十萬分之一（10ppm）

在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。 實驗室通常配備的儀器如HPLC，紫外—可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏度一般都能達到10×10－6以上，因此該限度標準不難被檢驗。 設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)。藥品認證管理中心2010-0459②千分之一殘留限度的計算MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先，一般認為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。

NbMDDbSbMTDa

1000L1/1000藥品認證管理中心2010-0460L1人體最大可允許的殘留量

方法1：L1=NOEL活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平 值 方法2：日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF）

L1=TD*SF

外用產(chǎn)品：SF=1/10—1/100

口服產(chǎn)品：SF=1/100—1/1000

新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：SF=1/1000—1/10000藥品認證管理中心2010-0461L2最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量

L2=L1*（LDR）

=BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用 劑量）的最小值藥品認證管理中心2010-0462L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量

SS取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設(shè)備鏈的 內(nèi)表面積

SR取樣效率驗證結(jié)果應(yīng)>60%,在計算時可 接受限度取樣效率采用50% L3=L2*（SS/SES）*SR藥品認證管理中心2010-0463棉簽取樣可接受限度L3

（L1*（LDR））*SS*SR = SES藥品認證管理中心2010-0464

(3)微生物殘留可接受標準清洗的微生物驗證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗證同步進行。 棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣； 淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。藥品認證管理中心清潔驗證的檢查要點如果多個產(chǎn)品使用某些共同設(shè)備，且用同“程序進行清潔”，是否每個產(chǎn)品均做？ 如不是，是否選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗證，其選擇的依據(jù)是什么。清潔驗證的合格標準是否根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計 算出的殘留量作為合格標準。清潔驗證的合格標準是否包括“目檢合格”。清潔驗證的效果是否包含清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。新生產(chǎn)線的清潔驗證如果在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查：

—選擇的清潔參照物及理由；

—取樣點位置；

—清潔達到的標準；

—取樣的方法；清潔驗證規(guī)程是否按規(guī)定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間 、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔 是否有明確規(guī)定和記錄。清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證。周期性的再評價。2010-0465藥品認證管理中心2010-0466取樣

取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核

?取樣人員資質(zhì)

?取樣器具

?沖洗溶劑、

?取樣方法

?取樣量

?樣品容器

?取樣過程防護

?樣品標示

?根據(jù)設(shè)備特性考慮取樣點的選擇

取樣日志藥品認證管理中心2010-0467取樣過程

目檢

?在TOC檢測前進行目檢

TOC取樣

?執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。

?同時取空白水樣

微生物取樣

?避免可能的風(fēng)險控制藥品認證管理中心2010-0468可接受限度

目檢限度

?與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物

?設(shè)備必須干燥

?如設(shè)備有冷凝水，需對冷凝水進行微生物檢測

總有機碳限度

?≤10ppm藥品認證管理中心2010-0469可接受標準

沖洗水取樣標準

?同標簽一樣進行計算

?L3=L2*(SS/SES)*SR/V SS沖洗溶劑所沖洗的面積

V沖洗溶劑體積

10ug/ml藥品認證管理中心2010-0470HPLC未知峰調(diào)查采用HPLC分析時，如有未知峰時，需進行調(diào)查必要時應(yīng)進行鑒別調(diào)查時需考慮的因素????????產(chǎn)品劑型醫(yī)療用途安全性取樣位置的特殊性取樣方法的特殊性分析方法的特殊性使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其他產(chǎn)品情況出現(xiàn)的次數(shù)及位置藥品認證管理中心2010-0471設(shè)備的放置時間和連續(xù)使用時間

設(shè)備使用后到開始清潔的最長放置時間

設(shè)備清洗后到開始使用的最長放置時間

考察項目：

?微生物指標

?產(chǎn)品外觀

?降解產(chǎn)物第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。強調(diào)工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。

藥品認證管理中心藥品認證管理中心

驗證檢查中常見的問題及缺陷（1）無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負 責(zé)。驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性。驗證文件無系統(tǒng)編號，可追溯性差。驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗證數(shù) 據(jù)沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調(diào)查，無再驗證的規(guī)定， 無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。驗證文件內(nèi)容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。驗證方案制訂的不合理，可操作性差。驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求，進行適宜的驗證項目 考察。2010-0473藥品認證管理中心驗證檢查中常見的問題及缺陷（2）驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程中 使用記錄、表格的內(nèi)容與方案中的內(nèi)容不一致驗證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求進行適宜的驗證項目考 察。驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案要 求不相符合個別驗證數(shù)據(jù)填寫不準確或數(shù)據(jù)缺乏真實性。對驗證數(shù)據(jù)未進行總匯統(tǒng)計分析。驗證記錄內(nèi)容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過程 記錄、相應(yīng)的驗證數(shù)據(jù)等。驗證過程發(fā)生偏差時，無偏差處理的相關(guān)補充說明和記錄。驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內(nèi)容進行，且未進行變更說明。2010-0474藥品認證管理中心驗證檢查中常見的問題及缺陷（3）空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證方案制定內(nèi)容不完善，缺少參數(shù) 監(jiān)測示意圖?？諝鈨艋到y(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警 戒限和行動限，無詳細的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過