胰島素實用治療法祥慈醫(yī)院糖尿病專科胰島素的生物活性

胰島素是一種促進合成代謝的激素促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍

正常人群胰島素和血糖特征10胰島素血糖早餐午餐晚餐79111357302010081224689a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間藥用胰島素種類

動物胰島素

豬胰島素 牛胰島素

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

預(yù)混人胰島素胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長效胰島素類似物根據(jù)胰島素作用時間分類超短效胰島素類似物：

門冬胰島素（諾和銳?）、賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）短效胰島素（可溶性人胰島素）諾和靈?R、

優(yōu)泌林R、

甘舒霖R中效胰島素低精蛋白鋅胰島素，NPH：

諾和靈?N長效胰島素魚精蛋白鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:

諾和平（地特胰島素）、來得時（甘精胰島素）

胰島素作用時間對比表藥名來源作用類型作用開始（h）高峰作用（h）藥效持續(xù)（h）普通胰島素動物短效0.5--12--45--7諾和靈R基因合成短效1--21--38優(yōu)泌靈R基因合成短效1--21--38結(jié)晶鋅胰島素動物短效0.5--12--45--7慢胰島素動物中效1--46--1224中性魚精蛋白胰島素動物中效1--26--1224諾和靈N基因合成中效1--24--1224優(yōu)泌靈N基因合成中效1--24--1224特慢鋅胰素動物長效4--818--2436+魚精蛋白鋅胰島素動物長效4--812--2436+30R諾和靈基因合成預(yù)混1--22--82430R優(yōu)泌靈基因合成預(yù)混1--22--824諾和銳與人胰島素作用時間對比02 4681012141618202224 血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素NPH胰島素時間（小時）人及胰島素類似物的特點純度高。人及胰島素類似物無動物胰島素那樣的免疫反應(yīng)和耐藥性。胰島素類似物吸收迅速，完全，發(fā)揮作用快。胰島素的儲存1.貯存在2～8度，有效期內(nèi)安全使用。2.避免冰凍和日曬。3.瓶裝在室溫（大約25度）可儲存六周左右。4.筆式胰島素在被裝入胰島素筆中使用后，可使用或攜帶四周左右，不應(yīng)再將其儲存在冷藏室中。胰島素使用適應(yīng)證

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥繼發(fā)性失效效者經(jīng)生活干預(yù)和口服藥后血糖仍未達標者急性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒）嚴重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5)

妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等新診斷糖尿病開始即啟動

胰島素治療的指證空腹血糖水平大于13.9mmol/L隨即血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮癥或酮癥酸中毒有口渴、多尿、體重下降的癥狀這些患者可能是1型糖尿病，或是伴胰島素嚴重缺乏的T2DM

應(yīng)及早使用胰島素，使血糖盡快降到目標血糖待癥狀消除后，可加用口服降糖藥物，情況較好時可停用胰島素武曉泓，劉超.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（15）：1174.高血糖的控制目標的再認識HbAlc<7%作為T2DM患者的血糖總體控制目標HbAlc≥7%即應(yīng)開始治療或調(diào)整治療策略在沒有明顯低血糖的情況下，使HbAlc盡可能接近正常范圍(<6%)，至少應(yīng)<7%國際糖尿病聯(lián)盟歐洲聯(lián)合體(EU-IDF)設(shè)定的HbAlc目標是<6.5%空腹和餐前血糖應(yīng)控制在4-7mmol/L餐后90一120min使其控制在10mmol/L以下武曉泓，劉超.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（15）：1174.胰島素使用方法早中晚睡前口服藥口服藥口服藥N(G)RRR（R）RRRN(G)RRR＋NR＋NR＋NRRR＋PR＋PR＋P

胰島素的補充療法（胰島素的聯(lián)合療法）胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，（口服藥可不變）聯(lián)合胰島素一般睡前NPH或PZI,起始劑量0.1-0.2U/kg.d.

根據(jù)空腹血糖調(diào)節(jié)胰島素劑量。

FPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑胰島素與OAD聯(lián)合治療的可選方案

方案

適應(yīng)證方案1OAD＋睡前NPHOAD原發(fā)性或繼發(fā)性失效方案2胰島素＋糖苷酶抑制劑伴餐后高血糖方案3胰島素＋二甲和/或TZD伴空腹高血糖或胰島素劑量較大或肥胖型糖尿病

早期聯(lián)合治療原則之一如果3個月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

飲食鍛煉的同時應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素如果診斷時HbA1Ｃ≥9%

飲食鍛煉的同時應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素0123456如果診斷時HbA1Ｃ<9%飲食鍛煉的同時應(yīng)用單一藥物治療診斷后的月數(shù)6個月內(nèi)達到

HbA1Ｃ<6.5%的標準*

*

空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果沒有條件檢測HbA1c）

?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機制互補的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.糖尿病的胰島素替代治療

胰島素替代治療理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）胰島B細胞胰島素分泌的進行性減退血糖控制需更嚴格出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥胰島素替代治療使用程序1型糖尿病確定起始量（0.5-0.8U/Kg.d）強化分次（三短+NPH或PZI或超長效）（早RI25-30%中RI15-20%晚RI20-25%睡前NPH20%）根據(jù)血糖調(diào)整劑量血糖控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為一日兩次（預(yù)混胰島素或RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意替代治療方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH接近生理狀態(tài)注意點：量大時12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時FBG控制不好替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療

替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴1型糖尿病或2型糖尿病的胰島素替代治療胰島素注射時間早餐前午餐前晚餐前睡前（10pm)方案1RI或IA+NPHRI或IARI或IANPH方案2RI或IA+NPHRI或IA+NPH方案3RI或IA+PZIRI或IARI或IA注：RI，普通（常規(guī)、短效）胰島素；NPH，中效胰島素；PZI，精蛋白鋅胰島素；

IA，胰島素類似物（超短效、速效胰島素）胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑胰島素劑量調(diào)整的幾種情況臨床癥狀分析結(jié)果處理意見黎明時血糖開始升高至早餐前血糖偏高由腎上腺皮質(zhì)激素引起血糖升高晚餐前加用中（或）長效胰島素早餐前胰島素用量大，早至午餐偏高，午餐后正常若增加早餐前胰島素用量，易出現(xiàn)午餐后低血糖減少早餐主食量，將之加入晚餐餐后2小時血糖正常，餐前高短效胰島素對下一次餐前血糖控制不佳早餐前加用中或長效胰島素提高基礎(chǔ)水平，適當減少短效劑量使用預(yù)混胰島素早晚餐后良好，午餐后高預(yù)混胰島素的中效比例大，再加量易低血糖午餐前30分加用磺脲類或胰島素增敏劑；午餐前注射短效制劑使用預(yù)混胰島素（50：50），血糖均不滿意且午餐后最高若早、晚餐前增加預(yù)混胰島素量，亦無法控制午餐后血糖改用三餐前短效，早、晚餐前加用中（長）效胰島素胰島素的短期強化治療胰島素的短期強化治療與替代療法相似，只是要求胰島素的應(yīng)用更接近生理模式。糖尿病強化治療的優(yōu)點（1）強化血糖控制，能夠防止或延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及神經(jīng)病變（慢性并發(fā)癥三聯(lián)征）的發(fā)生和發(fā)展。（2）在血糖良好控制的基礎(chǔ)上，強化治療可以產(chǎn)生較為積極的影響，可以使與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的危險性明顯降低。（3）由于促進高血糖癥狀的緩解，改善血脂水平，強化治療可以減少葡萄糖和血脂的毒性作用和改善胰島素抵抗作用。（4）可使一些糖尿病患者受損的胰島B細胞功能得到不同程度改善和恢復(fù)。

短期胰島素強化治療的益處高血糖毒性:可以引起β細胞分泌衰減加重胰島素抵抗。高血糖毒性或脂毒性短期得到控制:

β細胞分泌胰島素抵抗2型DM短期的胰島素強化治療，可以得到較長的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定.DCCT強化治療的結(jié)果美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網(wǎng)脈病變危險↓76%,進展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%英國UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.0006胰島素強化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時,短期強化在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人,當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療2型糖尿病,發(fā)生各種應(yīng)激,感染,手術(shù)等,血糖控制不佳時胰島素強化治療的禁忌證1.有嚴重低血糖危險增加的病人例如:最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位開始國外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超過1.0u/Kg體重.胰島素強化治療，胰島素一日量分配

早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰島素泵（CSII）

胰島素強化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI短期胰島素強化或替代治療

重新恢復(fù)口服藥治療指征

空腹及餐后血糖達滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，

餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L

應(yīng)激已消除2型糖尿病患者應(yīng)用諾和銳TM諾和銳適用于以下2型糖尿病患者：需每三餐前使用短效胰島素原來使用餐前短效胰島素強化治療需對餐后血糖進行控制既往使用胰島素頻繁發(fā)生低血糖進餐不規(guī)律對胰島素注射依從性差如何開始使用諾和銳TM患者是否已在餐前使用胰島素治療否開始在餐前使用諾和銳，睡前或早餐前使用NPH（NPH占全天總劑量的40～50％）是按1：1比例將普通人胰島素改換成諾和銳；減少加餐監(jiān)測血糖，每隔數(shù)天或數(shù)周調(diào)整諾和銳和NPH劑量對沒有使用胰島素的2型糖尿病患者使用諾和銳?

2型糖尿病成人患者，未使用胰島素患者使用多種口服藥或者大劑量治療是否血糖控制不佳是否餐后血糖經(jīng)常大于8mmol/l患者是否非常愿意接受個體化治療并盡可能獲得最佳控制患者是否認為每餐前30分鐘注射常規(guī)胰島素不方便或不愿接受吃零食是否會對控制飲食造成不利影響患者的生活方式是否變化很大或不可預(yù)測患者對OHA治療是否滿意患者對是否屬于非肥胖，且抗－GAD抗體陽性（考慮為遲發(fā)型的免疫型糖尿?。?？繼續(xù)OHA治療，繼續(xù)監(jiān)測并調(diào)整治療方案。當OHA控制不佳時考慮使用OHA＋胰島素方案或單獨使用胰島素考慮使用常規(guī)人胰島素使用諾和銳否否否否是否是是是是否是否否是是大多數(shù)患者可按1：1劑量從普通人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳

1型糖尿病患者用基礎(chǔ)量－餐時量模式開始諾和銳治療改成諾和銳治療后調(diào)整餐前諾和銳劑量和基礎(chǔ)NPH劑量可更好的改善血糖控制改成諾和銳治療后可減少加餐，使生活方式更有彈性諾和銳治療患者的發(fā)生疾病和低血糖時的處理與使用其他胰島素的患者處理相同在監(jiān)測和調(diào)整治療時自我血糖測定非常重要達到和實現(xiàn)治療目標需要每一個患者的配合轉(zhuǎn)向或開始使用諾和銳TM

諾和銳TM應(yīng)用小結(jié)有效地控制餐后血糖長期穩(wěn)定的獲得良好的血糖控制低血糖發(fā)生顯著減少餐時即刻注射，大大提高便利性和靈活性良好的有效性和顯著的安全性，使得我們有機會使更多的患者達到滿意控制，減少遠期并發(fā)癥胰島素泵（CSII）基礎(chǔ)胰島素（Basal）基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中的葡萄糖使其進入肝臟、骨骼肌等的胰島素初始每日劑量計算

每日胰島素總量根據(jù)體重計算